肥大細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

張 娜， 徐天瑞， 安 輸

(昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南省高校靶點(diǎn)藥物篩選與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 昆明 650500)

肥大細(xì)胞是Paul Ehrlich于1878年首次發(fā)現(xiàn)[1]。肥大細(xì)胞來源于骨髓造血干細(xì)胞，骨髓肥大細(xì)胞祖細(xì)胞遷移至周圍結(jié)締組織和粘膜上分化成熟并駐留。干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)又稱肥大細(xì)胞因子，及其受體CD117/c-Kit在肥大細(xì)胞成熟過程中發(fā)揮重要作用。體外研究表明，單獨(dú)使用干細(xì)胞因子可促進(jìn)鼠骨髓來源肥大細(xì)胞(bone marrow mast cell，BMMC)的發(fā)育。干細(xì)胞因子和白介素3(interleukin-3，IL-3)聯(lián)用可促進(jìn)肥大細(xì)胞膜上IgE高親和受體FcεRI的表達(dá)和胞內(nèi)嗜堿性顆粒的形成[2]。體內(nèi)研究表明，當(dāng)在小鼠體內(nèi)突變c-Kit或SCF基因，致使c-Kit和SCF不能正常表達(dá)，則該種小鼠的肥大細(xì)胞缺失。成熟的肥大細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞表面受體，除了c-Kit和FcεRI受體外，還表達(dá)細(xì)胞因子和趨化因子受體，Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體，它們可通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的增殖、遷移和活化而影響肥大細(xì)胞在不同疾病發(fā)生中的作用[3]。肥大細(xì)胞分布較為廣泛，但主要分布于機(jī)體與外界環(huán)境相接觸的地方例如皮膚、呼吸道粘膜和胃腸道粘膜，所以其在天然免疫和適應(yīng)性免疫過程中均發(fā)揮重要作用[4]。作為誘發(fā)過敏反應(yīng)的最直接效應(yīng)細(xì)胞，肥大細(xì)胞在過敏反應(yīng)特別是速發(fā)型過敏反應(yīng)中的作用被研究最為透徹。肥大細(xì)胞是連接過敏反應(yīng)致敏階段與效應(yīng)階段的樞紐細(xì)胞[5]。過敏機(jī)體內(nèi)存在大量的過敏原特異性抗體IgE。IgE可與肥大細(xì)胞膜上其高親和受體 FcεRI 形成穩(wěn)定的 IgE-FcεRI 復(fù)合體。外界過敏原蛋白質(zhì)可通過鉸鏈相鄰的 IgE-FcεRI 復(fù)合體活化下游信號(hào)通路，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)而活化肥大細(xì)胞，引起肥大細(xì)胞脫顆粒[6]，并釋放眾多生物活性物質(zhì)包括組胺、各種蛋白酶、白三烯和前列腺素等，從而引起過敏反應(yīng)的發(fā)生[7]。

肥大細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有大量的嗜堿性顆粒，這也是肥大細(xì)胞最主要的結(jié)構(gòu)特征。嗜堿性顆粒內(nèi)又富含種類繁多的生物活性物質(zhì)，主要包括組胺、白三烯、肝素、類胰蛋白酶(tryptase)、類糜蛋白酶(chymase)和β-氨基己糖苷酶(β-hexosaminidase)，以及各種炎癥因子，例如各類白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等、各種生長(zhǎng)因子例如VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)等和趨化因子(chemokine)例如趨化因子C-C基序配體(chemokine C-C motif ligand，CCL)和趨化因子C-X-C基序配體(chemokine C-X-C motif ligand，CXCL)等[8]。其中，大部分生物活性物質(zhì)可直接或間接誘發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，因肥大細(xì)胞膜上表達(dá)眾多受體和胞內(nèi)嗜堿性顆粒內(nèi)生物活性物質(zhì)種類繁多，這也決定了肥大細(xì)胞的功能具有多樣性。除了過敏原，肥大細(xì)胞還能被各種病原體、藥物、重金屬和P物質(zhì)(substance P)所活化。所以，肥大細(xì)胞既可參與天然免疫反應(yīng)，又在適應(yīng)性免疫應(yīng)答、抗原遞呈和T細(xì)胞應(yīng)答調(diào)控等過程中發(fā)揮重要作用[2]。此外，因肥大細(xì)胞嗜堿性顆粒內(nèi)的活性物質(zhì)大多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，所以肥大細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)。

1 肥大細(xì)胞在腫瘤組織的分布及與腫瘤細(xì)胞相互作用對(duì)其分布的影響

長(zhǎng)期低水平的炎癥反應(yīng)是腫瘤的主要特征之一[9]，這也暗示著胞內(nèi)含有大量種類繁多炎癥因子的肥大細(xì)胞可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前，對(duì)不同種類腫瘤組織的病理切片研究表明，無論是在腫瘤組織內(nèi)還是在瘤旁組織，肥大細(xì)胞的數(shù)量均明顯增加，且肥大細(xì)胞也是最早被募集至腫瘤組織并對(duì)腫瘤發(fā)生產(chǎn)生免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞之一。隨著腫瘤病理過程的不斷發(fā)展，腫瘤組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量亦呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[10]。目前，已知多種趨化因子和干細(xì)胞因子能促進(jìn)肥大細(xì)胞在腫瘤組織的遷移和定位，例如干細(xì)胞因子。許多腫瘤細(xì)胞亦包括肥大細(xì)胞自身均可表達(dá)生成干細(xì)胞因子，干細(xì)胞因子可通過作用于c-Kit 受體而促進(jìn)肥大細(xì)胞向腫瘤組織遷移[11]。遷移至腫瘤組織的肥大細(xì)胞活化后可釋放VEGF、促血管新生蛋白因子1(angiopoietin 1, Ang 1)及各種趨化因子，例如 CXCL1、CXCL8和CCL2等。多數(shù)腫瘤細(xì)胞亦可表達(dá)并釋放上述因子，它們可分別通過作用于肥大細(xì)胞上的 VEGFR1/2(VEGF 受體)、Tie2(Ang 1的受體)及各種趨化因子受體，正反饋地進(jìn)一步促進(jìn)肥大細(xì)胞在腫瘤組織的遷移和定位[12]。此外，肥大細(xì)胞分泌的組胺、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)也具有類似作用。組胺可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞中TLR的表達(dá)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如組胺可上調(diào)肥大細(xì)胞中TLR3的表達(dá)以及IL-13和肥大細(xì)胞蛋白酶 1(mast cell protease 1, MCP-1)的分泌，增強(qiáng)Th2細(xì)胞因子例如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的分泌[13]，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

目前，已知數(shù)種實(shí)體瘤，例如甲狀腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌和默克細(xì)胞癌，它們較差的預(yù)后及瘤組織血管密度與瘤組織中的肥大細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。肥大細(xì)胞也是造成多種血液腫瘤，例如不同種類的霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤較差預(yù)后的主要因素之一[9]。肥大細(xì)胞生成并儲(chǔ)存大量的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)例如MMP-2和MMP-9及兩類活性較強(qiáng)的絲氨酸蛋白酶-類胰蛋白酶和類糜蛋白酶，它們可有效水解胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的各種組分，例如各型膠原蛋白質(zhì)和纖粘蛋白，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織及其微環(huán)境的重構(gòu)，從而有助于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[14]。此外，類胰蛋白酶和類糜蛋白酶可通過水解胞外基質(zhì)，有助于釋放各種與胞外基質(zhì)相結(jié)合的生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和新生血管的形成[15](Fig.1)。

Fig.1 The role of mast cells in the occurrence and development of tumors FcεRⅠ, c-Kit and Toll-like receptor play a key role in the maturation and activation of mast cells. Activated mast cells produce proteases including chymase and tryptase to activate latent matrix metalloproteinases (MMPs) which degrade the extracellular matrix (ECM) and promote the migration and invasion of cancer cells. Mast cells also release several inflammatory factors such as IL-8, and pro-angiogenic factors like vascular endothelial growth factor (VEGF)-A and VEGF-B that induce angiogenesis in the milieu of tumors. Additionally, mast cells can produce lymphangiogenic factors such as VEGF-C and VEGF-F which contribute to lymphomagenesis

2 肥大細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

正如前文所述，因肥大細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，大量肥大細(xì)胞被募集至腫瘤組織并被激活，從而在腫瘤組織中釋放大量組胺、VEGF、FGF、MMP、類胰蛋白酶和類糜蛋白酶等生物活性物質(zhì)。其中，組胺可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而VEGF、FGF、MMP、類胰蛋白酶和類糜蛋白酶又是促腫瘤血管生成的重要因子。

2.1 肥大細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

目前，已知肥大細(xì)胞所釋放的促腫瘤生長(zhǎng)活性物質(zhì)主要有組胺、NGF、FGF-2、IL-8和血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)(Fig.1)。組胺是肥大細(xì)胞釋放并誘發(fā)過敏反應(yīng)的重要物質(zhì)，其通過作用于組胺受體在諸多生理病理過程中發(fā)揮重要作用。組胺受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體，其共有4個(gè)亞型，分別為H1R、H2R、H3R和H4R。通過放射免疫檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，組胺在結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)組織中呈高水平狀態(tài)。同時(shí)，組胺在乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者血液中的水平亦顯著高于健康組[16]。

研究結(jié)果表明，組胺對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響較為復(fù)雜，主要影響因素包括組胺濃度、腫瘤類型及腫瘤細(xì)胞所表達(dá)組胺受體的亞型。例如，組胺濃度低于10 nmol/L時(shí)可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖。當(dāng)組胺濃度達(dá)到10 μmol/L時(shí)，則可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖[16]。H1R和H2R的主要功能為發(fā)揮組胺的促血管生成作用，同時(shí)組胺亦可通過H1R促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，通過H2R抑制免疫反應(yīng)。而H3R和H4R，特別是H4R，是腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞上的主要組胺受體，它們可通過調(diào)控代謝途徑而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[17]。所以，組胺受體成了抗腫瘤藥物新的重要靶點(diǎn)。許多組胺受體拮抗劑或激動(dòng)劑顯示出較好的抗腫瘤效果，例如H4R的激動(dòng)劑氯苯丙酸(clobenpropit)可顯著抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)，抑制前列腺癌和膽管癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)[17]。H1R的拮抗劑阿司咪唑(astemizole)可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的自噬和凋亡[18]。阿司咪唑與另一種H1R拮抗劑氯雷他定(loratadine)聯(lián)用則可增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)靶向藥物吉非替尼(gefitinib)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的敏感性，并逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的耐藥性[19]。

2.2 肥大細(xì)胞對(duì)腫瘤血管生成的促進(jìn)作用

血管生成是一個(gè)由內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的促血管生成因子和抗血管生成因子相互平衡的動(dòng)態(tài)過程,涉及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)、粘附分子和蛋白水解酶的參與。一旦促血管生成因子和抗血管生成因子之間的相互平衡被打破，血管就會(huì)向著病理性的方向生長(zhǎng)。在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤血管生成是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的主要因素，借此可為腫瘤的快速生長(zhǎng)提供所需氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。肥大細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管新生主要依賴于其所釋放的眾多促血管生成因子。肥大細(xì)胞表達(dá)釋放的能促進(jìn)腫瘤血管生成的活性物質(zhì)有VEGF-A和VEGF-B、FGF、組胺、肝素、MMP、類胰蛋白酶和類糜蛋白酶等。VEGF家族另外兩類成員VEGF-C和VEGF-F是活性較強(qiáng)的促淋巴管生成因子(Fig.1)。

有研究在通過基因編輯造成肥大細(xì)胞功能缺陷的小鼠皮下接種黑色素瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)所接種瘤細(xì)胞增殖較慢，瘤組織中血管密度較少。此外，該種小鼠也不易發(fā)生黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移。如果對(duì)該肥大細(xì)胞功能缺陷小鼠移植正常小鼠骨髓，則其接種瘤可恢復(fù)正常增殖速度，接種瘤血管密度趨于正常，并可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[20]。該研究充分表明，肥大細(xì)胞可促進(jìn)黑色素瘤的生長(zhǎng)及其新生血管的形成。雞胚絨毛尿囊膜(chick embryo chorioallantoic membrane, CAM)血管生成研究顯示，如果用VEGF和FGF抗體預(yù)處理活化的肥大細(xì)胞上清，將顯著抑制肥大細(xì)胞所誘導(dǎo)的雞胚絨毛尿囊膜的血管生成[21]。組胺和肝素促進(jìn)腫瘤血管生成的作用主要表現(xiàn)為：它們不僅能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和分化，而且還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附[22]。

類胰蛋白酶和類糜蛋白酶是肥大細(xì)胞活化時(shí)所釋放的主要絲氨酸蛋白酶，它們亦在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用。它們均能有效水解腫瘤細(xì)胞胞外基質(zhì)組分，為腫瘤血管生長(zhǎng)提供足夠空間，同時(shí)釋放儲(chǔ)存于基質(zhì)中血管生長(zhǎng)因子，例如VEGF和FGF-2，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成[23]。MMP與類胰蛋白酶和類糜蛋白酶的功能類似，可以有效水解腫瘤細(xì)胞胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和新生血管的形成提供適宜的腫瘤微環(huán)境。

2.2.1 類胰蛋白酶對(duì)腫瘤血管生成的促進(jìn)作用 多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，類胰蛋白酶陽性肥大細(xì)胞的數(shù)量在多種實(shí)體瘤組織中顯著增加，這些實(shí)體瘤包括黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌等[24]。當(dāng)把肥大細(xì)胞和皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可促進(jìn)后者血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成，而當(dāng)肥大細(xì)胞處于脫顆粒狀態(tài)時(shí)，這種促進(jìn)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成的作用更加明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如果直接用類胰蛋白酶刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞形成血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的速度明顯增加，并呈劑量依賴方式。而類胰蛋白酶抑制劑則可顯著抑制血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成，抑制率可達(dá)73%至88%。

類胰蛋白酶可通過水解和活化其底物而促進(jìn)血管生成，如類胰蛋白酶可水解血纖維蛋白溶酶原，及膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶前體，進(jìn)而活化這3種酶而發(fā)揮間接水解胞外基質(zhì)和促進(jìn)血管生成的作用(Fig.2)。值得注意的是，類胰蛋白酶可通過直接水解并活化蛋白酶激活受體-2(protease activated receptor-2, PAR-2)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖?；罨腜AR-2又可促進(jìn)IL-6和GM-CSF的表達(dá)和釋放，而IL-6和GM-SCF又是已知較強(qiáng)的促血管生成因子[25]。當(dāng)前多個(gè)研究結(jié)果表明，血清類胰蛋白酶水平是判斷多種腫瘤惡性程度和腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)。例如，結(jié)直腸癌和乳腺癌患者血清類胰蛋白酶濃度明顯高于正常水平，而術(shù)后血清類胰蛋白酶濃度則顯著下降[26]。由此可見，類胰蛋白酶確實(shí)可促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。所以，許多類胰蛋白酶抑制劑表現(xiàn)出較好抗腫瘤和抗腫瘤血管生成活性[24]。

Fig.2 Tryptase and chymase can act directly and indirectly to induce tumor angiogenesis Tryptase acts on a variety of substrates, such as degradation of extracellular matrix, plasminogen activation, fibrinogen degradation, activation of latent collagenase, MMP and PAR2. Chymase converts Angiotensin Ⅰ to Angiotensin Ⅱ, triggers VEGF-induced angiogenesis. Chymase also can cleave pro-MMP-9 to produce active MMP-9. These substrates are known to be key factors in angiogenesis

2.2.2 類糜蛋白酶在腫瘤血管生成中的促進(jìn)作用 類糜蛋白酶也是一種肥大細(xì)胞特異性絲氨酸蛋白酶，它可以特異性地水解芳香族氨基酸后面的肽鍵。目前，已知血管緊張素I(angiotensin I)是類糜蛋白酶最為重要的底物之一，其可將血管緊張素I水解并轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II，而后者具有非常強(qiáng)的促血管生成活性(Fig.2)。有研究利用海綿移植血管生成模型，并在海綿內(nèi)直接注射類糜蛋白酶。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海綿內(nèi)肉芽腫組織中的血紅蛋白量明顯增加，說明類糜蛋白酶可促進(jìn)血管的生成。此外，已知堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)亦可刺激海綿內(nèi)肉芽腫組織中血管的生成，同時(shí)類糜蛋白酶、血管緊張素II和VEGF在肉芽組織中的表達(dá)量也明顯增加。當(dāng)加入類糜蛋白酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑時(shí)，則可完全抑制血管的生成[27]。據(jù)此可推測(cè)，類糜蛋白酶-血管緊張素II-VEGF通路是肥大細(xì)胞促進(jìn)血管生成的一條主要途徑(Fig.2)。

最近有研究者觀察發(fā)現(xiàn)，小腸癌發(fā)展不同階段與病變組織中肥大細(xì)胞類型及其所表達(dá)蛋白酶相關(guān)。在小腸癌變之前的炎癥或息肉組織中，存在大量粘膜肥大細(xì)胞，該肥大細(xì)胞表達(dá)的蛋白酶主要為類糜蛋白酶MCP2(mast cell protease 2)。當(dāng)息肉轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔r(shí)，腺癌組織中有大量的結(jié)締組織肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，該型肥大細(xì)胞所表達(dá)的蛋白酶主要為類胰蛋白酶MCP5和MCP6。當(dāng)在肥大細(xì)胞中敲除MCP6，則可抑制小腸腫瘤生長(zhǎng)[28]。因此，肥大細(xì)胞所表達(dá)的類糜蛋白酶和類胰蛋白酶可分別在腸癌發(fā)生的初期和快速生長(zhǎng)期發(fā)揮重要作用。利用小鼠模型研究皮膚異常增生和惡變發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞另一類糜蛋白酶MCP4，可通過水解并活化MMP9前體蛋白質(zhì)，而間接促進(jìn)皮膚增生組織血管生成[23]。

3 肥大細(xì)胞在腫瘤免疫耐受中的作用及腫瘤微環(huán)境對(duì)肥大細(xì)胞活化的影響

肥大細(xì)胞在機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫耐受過程中亦發(fā)揮重要作用。肥大細(xì)胞因能表達(dá)并釋放免疫抑制因子IL-10，而發(fā)揮免疫抑制作用，同時(shí)其還能影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg, regulatory T cell)的功能而促進(jìn)免疫耐受的發(fā)生[29]。Treg是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)的 T 細(xì)胞亞群。腫瘤組織中的肥大細(xì)胞，其免疫活化因子IL-2表達(dá)量明顯降低，而免疫抑制因子IL-10、TGF-β及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 的表達(dá)量顯著增加。TGF-β可通過誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)而促進(jìn)CD4+CD25-T細(xì)胞向 CD4+CD25+Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而提高腫瘤組織中的Treg細(xì)胞數(shù)量，有助于機(jī)體對(duì)腫瘤組織免疫耐受的產(chǎn)生和腫瘤組織逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視[30]。

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)是誘發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素, 其主要有脈管系統(tǒng),腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts, CAF),胞外基質(zhì)和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞等組成，其對(duì)肥大細(xì)胞成熟和活化有著重要的調(diào)控作用。正如前文所述，腫瘤細(xì)胞可生成并釋放大量干細(xì)胞因子和趨化因子，例如CCL2、CXCL1和CXCL10等至腫瘤微環(huán)境，這些趨化因子和干細(xì)胞因子對(duì)募集肥大細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境具有較強(qiáng)的趨化作用。而活化的肥大細(xì)胞亦可表達(dá)并釋放上述趨化因子和干細(xì)胞因子，從而可正反饋地促進(jìn)肥大細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境遷移和定位。此外，腫瘤微環(huán)境富含各種活性介質(zhì)，包括上述干細(xì)胞因子和趨化因子及VEGF、Ang 1和骨橋蛋白等。它們除了能活化肥大細(xì)胞外，還具有募集肥大細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境和刺激肥大細(xì)胞成熟的功能[1]。

缺氧是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)主要特征。在此條件下，可提高缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)在肥大細(xì)胞中的表達(dá)，而HIF-1又可活化肥大細(xì)胞。此外，腺苷和PGE2水平在缺氧的腫瘤微環(huán)境中明顯升高，腺苷可通過其受體活化肥大細(xì)胞并釋放前炎癥因子，而PGE2可促進(jìn)肥大細(xì)胞表達(dá)和釋放活性介質(zhì)，例如IL-6、VEGF和CCL2等[1]。所以，腫瘤微環(huán)境中的活性介質(zhì)及缺氧對(duì)肥大細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的聚集、成熟和活化具有重要的調(diào)控作用。

4 問題與展望

肥大細(xì)胞是人體的主要免疫細(xì)胞之一，其主要生理特征為胞內(nèi)含有大量嗜堿性顆粒，該顆粒又富含種類繁多且具有較強(qiáng)生物活性的組分。這些肥大細(xì)胞在腫瘤組織中呈高聚集態(tài)勢(shì)，它們通過釋放顆粒內(nèi)活性物質(zhì)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤血管的生成及腫瘤轉(zhuǎn)移。鑒于肥大細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，那些通過作用于肥大細(xì)胞或其重要組分，本用于治療過敏性疾病的藥物，它們的抗腫瘤活性正日益受到重視。例如，c-Kit受體酪氨酸激酶抑制劑馬賽替尼(masitinib)可抑制肥大細(xì)胞活化，釋放炎癥介質(zhì)，又表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。當(dāng)前，正在檢測(cè)其在治療肥大細(xì)胞增生癥、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺癌和胰腺癌等腫瘤的臨床療效。

但當(dāng)前也有部分研究結(jié)果顯示，肥大細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展無影響或具有抑制作用，這主要因肥大細(xì)胞除了表達(dá)釋放促腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生長(zhǎng)因子外，還能表達(dá)釋放腫瘤抑制因子，例如TNF-α和IL-9。這反映了肥大細(xì)胞的功能多樣性，也反映了肥大細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展影響的復(fù)雜性，其中許多影響機(jī)制尚未被完全認(rèn)識(shí)。對(duì)肥大細(xì)胞影響腫瘤發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制的深入研究，將會(huì)為腫瘤的治療和預(yù)后情況判斷提供理論依據(jù)和潛在治療靶標(biāo)。