短暫腦缺血發(fā)作后預(yù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的腦卒中預(yù)防及腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

牛文秀 何志杰 賈杰

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（上海200040）

近些年來， 對(duì)腦缺血預(yù)干預(yù)的探索一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)， 腦缺血預(yù)干預(yù)是在嚴(yán)重腦缺血事件發(fā)生前采取一系列干預(yù)措施， 以期在腦缺血發(fā)生時(shí)發(fā)揮一定的腦保護(hù)作用，減輕腦缺血損傷。目前發(fā)現(xiàn)的具有腦缺血保護(hù)作用的預(yù)干預(yù)方法包括：缺血、缺氧、低氧、高氧、藥物、電針刺激及預(yù)運(yùn)動(dòng)等[1,2]。其中，預(yù)運(yùn)動(dòng)是指在嚴(yán)重腦缺血事件發(fā)生之前采取的有氧運(yùn)動(dòng)預(yù)干預(yù)措施[3]，其產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)生理作用是全身性的， 作為一種全身調(diào)控、安全無創(chuàng)、簡單易行，既可以降低腦卒中的發(fā)病率，又有腦缺血保護(hù)作用的預(yù)干預(yù)方式， 在腦卒中康復(fù)預(yù)防中被廣泛推廣[4]。但是由于人們對(duì)危險(xiǎn)因素及危害程度的知曉率不足，加之對(duì)預(yù)運(yùn)動(dòng)的獲益機(jī)制不明、重視程度不高等原因， 預(yù)運(yùn)動(dòng)的一級(jí)康復(fù)預(yù)防面臨著人群依從性不高的困難[5]。

短暫腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是由腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、不伴發(fā)急性梗死的短暫神經(jīng)功能障礙[6]。短暫腦缺血發(fā)作是腦梗死的預(yù)警信號(hào)和前兆，如果不及時(shí)診斷治療或康復(fù)干預(yù)，會(huì)增加嚴(yán)重缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 忽視了對(duì)短暫腦缺血發(fā)作的及時(shí)處理和康復(fù)， 就是錯(cuò)失了預(yù)防嚴(yán)重腦卒中的最后時(shí)機(jī)。因此，在短暫腦缺血發(fā)作后及早進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)更加迫切，更加重要，更有臨床意義。

1 TIA后再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高

回顧性調(diào)查研究顯示，15%的腦卒中患者發(fā)病前有TIA發(fā)作史[7]。 雖然TIA的神經(jīng)功能缺損癥狀是短暫的，但前期有TIA病史者再次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于沒有TIA病史者。Giles 等[8]一項(xiàng)對(duì)10126例TIA患者的Meta分析數(shù)據(jù)顯示，TIA后短期再發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)率為：2天內(nèi)，約3%～10%；7天內(nèi)，約5%；30天內(nèi)，約8%；90天內(nèi)，約9%。Thacker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TIA發(fā)生較長一段時(shí)間（5年）后，腦卒中的發(fā)病率仍然在1.87%的較高水平。TIA后腦卒中高發(fā)生率與許多因素有關(guān)，如高齡、動(dòng)脈粥樣硬化、虛弱、酒精過量等，其中最主要的是動(dòng)脈粥樣硬化（OR值高達(dá)7.73）[10]。 現(xiàn)存許多基于TIA臨床發(fā)病特點(diǎn)的評(píng)分方法可預(yù)測TIA后腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中最常用的是ABCD2評(píng)分法， 評(píng)分高于4分的TIA患者更易在近期出現(xiàn)TIA再發(fā)作，甚至進(jìn)展為嚴(yán)重腦卒中[11,12]。TIA后有如此高的再次腦卒中發(fā)病率，因此，必須引起廣泛重視，并給予有效的處理措施及康復(fù)干預(yù)，以預(yù)防腦卒中的發(fā)生[13]。

2 預(yù)運(yùn)動(dòng)降低腦卒中發(fā)病率

運(yùn)動(dòng)缺乏是腦卒中發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，一項(xiàng)對(duì)22個(gè)國家3000名參與者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)缺乏對(duì)高血壓患者發(fā)生腦卒中的人群歸因危險(xiǎn)度高達(dá)28.5%[14]。 而腦缺血發(fā)生前規(guī)律的預(yù)運(yùn)動(dòng)（≧30min／次，≧3次／周）可以有效降低腦卒中的發(fā)病率，延緩發(fā)病時(shí)間[15]。 Reimers[16]對(duì)33項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和10項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行了Meta分析， 結(jié)果顯示預(yù)運(yùn)動(dòng)可以降低包括缺血性腦卒中在內(nèi)的所有腦卒中亞型發(fā)病率。Lee等[17]研究指出，規(guī)律有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)比運(yùn)動(dòng)缺乏者腦卒中發(fā)病率降低25%～30%。 Willey等[18]一項(xiàng)長達(dá)9年的前瞻性隨訪研究也表明規(guī)律的預(yù)運(yùn)動(dòng)可以使缺血性腦卒中發(fā)病率降低約35%。

預(yù)運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防腦卒中的發(fā)生可能與控制和改善卒中危險(xiǎn)因素有關(guān)。 最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)可以通過調(diào)節(jié)高血壓患者亢進(jìn)的交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，改善心血管舒縮能力等，降低收縮壓與舒張壓約3.2/2.7 mmHg[19]。 在2型糖尿病患者中，預(yù)運(yùn)動(dòng)可以產(chǎn)生減輕體重之外的獨(dú)立的改善胰島素抵抗、降低血糖效果[20]，8周的有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)使2型糖尿病患者在體重?zé)o明顯減輕的情況下， 糖化血紅蛋白( HbA1c)下降0.3%， 連續(xù)12個(gè)月的有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)可使HbA1c平均水平下降1.33%[21]。 預(yù)運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)脂代謝關(guān)鍵酶的合成，增加其活性，調(diào)節(jié)血脂合成轉(zhuǎn)換及清除的速度，改善血脂異常[22]。 高同型半胱氨酸（HGY）血癥是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，Randeva等[23]研究發(fā)現(xiàn)為期近6個(gè)月的有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)能夠降低血HCY水平， 其中肥胖與超重人群受益最大，HCY降幅可達(dá)26%，老年人群也可獲6%～12%的降幅。預(yù)運(yùn)動(dòng)還可以通過改善血管內(nèi)皮功能，平衡凝血與纖溶系統(tǒng)，增加能量消耗、改善肥胖超重等干預(yù)腦卒中的危險(xiǎn)因素，預(yù)防腦卒中的發(fā)生。其調(diào)節(jié)機(jī)制交錯(cuò)復(fù)雜，在此不一一詳述。

預(yù)運(yùn)動(dòng)預(yù)防腦卒中的發(fā)生還可能與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化和血管狀態(tài)不佳有關(guān)。如前所述，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致TIA頻繁發(fā)作， 甚至進(jìn)展為嚴(yán)重腦卒中的重要原因。 大量研究表明有氧預(yù)運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化過程。 除之前研究報(bào)道的有氧運(yùn)動(dòng)可通過改善脂代謝狀況、調(diào)節(jié)血流變狀態(tài)、提高機(jī)體抗氧化能力等參與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化過程、減小已形成的粥樣斑塊、防止血栓形成外[24]，新近研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)過程中的肌肉收縮可促使肌細(xì)胞分泌一些細(xì)胞因子，如白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等，他們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化的慢性血管炎癥反應(yīng)中發(fā)揮持續(xù)性的抗炎作用[25]。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)也從肌源性內(nèi)分泌因子的角度， 架起了肌肉與其他組織器官的橋梁，為運(yùn)動(dòng)的全身調(diào)控機(jī)制研究開辟了新前景。運(yùn)動(dòng)干預(yù)還可通過調(diào)節(jié)金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP-2），增強(qiáng)易損粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，改善血管內(nèi)皮狀態(tài)[26]。 這些有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)都可以稱作是腦卒中前的預(yù)運(yùn)動(dòng)， 在阻斷或延緩TIA進(jìn)展為嚴(yán)重腦卒中的過程中起到較好的預(yù)防作用。

3 預(yù)運(yùn)動(dòng)的腦保護(hù)作用

預(yù)運(yùn)動(dòng)不僅可以降低腦卒中的發(fā)病率， 預(yù)防腦卒中的發(fā)生，而且可以增加腦組織對(duì)缺血的耐受性，具有腦保護(hù)作用。 許多臨床研究直接或間接證實(shí)了預(yù)運(yùn)動(dòng)的腦保護(hù)作用，如Deplanque等[27]對(duì)362例急性缺血性腦卒中病人的橫斷面研究顯示， 卒中前規(guī)律的預(yù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著降低腦卒中的嚴(yán)重程度。 另有研究者使用NIHSS量表和改良Rankin量表評(píng)估腦卒中患者的預(yù)后，結(jié)果顯示前期進(jìn)行規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)的腦卒中患者， 其短期預(yù)后（8天內(nèi)）[28]和長期預(yù)后（2年以上）[29]均優(yōu)于未進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)的腦卒中患者。

在相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 研究者首先對(duì)大鼠進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)預(yù)干預(yù)（坡度0，12 m/min，每天30 min，每周5天，連續(xù)訓(xùn)練2周），然后行腦缺血，證實(shí)了預(yù)運(yùn)動(dòng)減小腦梗死體積、減輕神經(jīng)缺損癥狀的腦保護(hù)作用[30，31]。 預(yù)運(yùn)動(dòng)的腦保護(hù)作用機(jī)制復(fù)雜， 可能通過調(diào)控循環(huán)全身的血流，產(chǎn)生血液內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生腦保護(hù)作用[32]。 如：（1）預(yù)運(yùn)動(dòng)可減少腦缺血發(fā)生時(shí)興奮性氨基酸（主要是谷氨酸）的釋放，下調(diào)谷氨酸受體mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平[33]，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加抑制性氨基酸（主要是γ-氨基丁酸）的釋放[34]，上調(diào)其受體表達(dá)[35]，減弱興奮性毒性，起到腦保護(hù)作用。 （2）預(yù)運(yùn)動(dòng)可通過輕微上調(diào)促炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子α （TNF-α）的釋放，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和細(xì)胞間粘附分子（ICAM）的活性，減輕腦缺血損傷過程中的炎癥細(xì)胞浸潤[36]，還可通過下調(diào)Toll樣受體的表達(dá)，減少炎癥因子釋放[37]，發(fā)揮腦保護(hù)作用。 （3）預(yù)運(yùn)動(dòng)可以通過上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑 （TIMPs） 的表達(dá)、 抑制MMP-9的表達(dá)[38]、下調(diào)水通道蛋白4（AQP4）的表達(dá)等保護(hù)腦缺血時(shí)血腦屏障的完整性，減輕腦水腫[39]，發(fā)揮腦保護(hù)作用。（4）預(yù)運(yùn)動(dòng)可以通過上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）和熱休克蛋白70（HSP-70）的表達(dá)，上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2，抑制腦缺血時(shí)神經(jīng)元凋亡過程[40]，抑制細(xì)胞自噬過程[41]，發(fā)揮腦保護(hù)作用。 （5）預(yù)運(yùn)動(dòng)可以通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)和活性，增加血管順應(yīng)性，增強(qiáng)一氧化氮（NO）依賴性血管舒張， 增加局部腦血流量， 同時(shí)下調(diào)縮血管因子內(nèi)皮素-1（ET-1）[42]，保證有效腦血流供應(yīng)和腦血流環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定性，發(fā)揮腦保護(hù)作用[43]。 （6）預(yù)運(yùn)動(dòng)可以通過增加血管內(nèi)皮生長因子VEGF[44]、 胰島素樣生長因子IGF[45]、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[46]，促進(jìn)腦微血管新生，增加有效腦血流量，在腦缺血發(fā)生時(shí)盡量保證腦血流供應(yīng)，減小腦缺血損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用。 對(duì)于預(yù)運(yùn)動(dòng)的腦保護(hù)作用機(jī)制的研究尚在不斷進(jìn)行中。

4 TIA后運(yùn)動(dòng)康復(fù)預(yù)干預(yù)

TIA后、嚴(yán)重腦缺血前的預(yù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，是一種安全可行的腦卒中康復(fù)預(yù)防措施[47]，可能具有控制和改善腦卒中的危險(xiǎn)因素、逆轉(zhuǎn)TIA發(fā)生時(shí)的血管狹窄和板塊形成狀態(tài)，預(yù)防腦卒中的發(fā)生，又可在腦缺血發(fā)生時(shí)減輕病情的嚴(yán)重性，發(fā)揮腦保護(hù)作用的意義，目前對(duì)該方面的研究還在不斷發(fā)展中。 已有部分臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了TIA后運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善患者自身狀態(tài)、預(yù)防早期腦卒中發(fā)生的有效性。如： Faulkner等[48]對(duì)68例新診斷TIA的病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示TIA后早期（2周內(nèi)）開始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組的血壓、 心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯優(yōu)于未進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的對(duì)照組，提示TIA后預(yù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以長期（1年）明顯改善運(yùn)動(dòng)者的運(yùn)動(dòng)和靜息時(shí)血壓狀態(tài)[49]。 同時(shí)，使用SF-36健康調(diào)查簡表(the MOS item short from health survey, SF-36)評(píng)價(jià)人群的健康狀況，顯示TIA后運(yùn)動(dòng)干預(yù)組軀體健康狀況和生理機(jī)能明顯優(yōu)于對(duì)照組[50]。該課題組還觀察到TIA后8周運(yùn)動(dòng)干預(yù)組的快速血糖、血漿總膽固醇有所下降，高密度脂蛋白（HDL）增加，這種運(yùn)動(dòng)獲益會(huì)持續(xù)到運(yùn)動(dòng)結(jié)束后3個(gè)月， 推測TIA后預(yù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可能具有改善危險(xiǎn)因素，增強(qiáng)保護(hù)因素，降低再次腦卒中發(fā)生率的作用[51]。 動(dòng)脈僵硬是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 動(dòng)脈僵硬后對(duì)全身的血流動(dòng)力產(chǎn)生不利影響。TIA后運(yùn)動(dòng)干預(yù)的獲益還包括增加血管順應(yīng)性和容積擴(kuò)張性，改善血管僵硬度，減少心腦血管事件的再次發(fā)生[52]。 目前，關(guān)于TIA后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)對(duì)腦卒中預(yù)防的長期RCT隨訪研究及腦保護(hù)作用研究還相對(duì)欠缺， 尚需大量結(jié)合影像學(xué)指標(biāo)的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。 而對(duì)其機(jī)制的探索也需要大量基于準(zhǔn)確完善的大鼠短暫性腦缺血模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

5 總結(jié)與展望

預(yù)運(yùn)動(dòng)是康復(fù)預(yù)防的一種重要手段， 在腦卒中的一級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用， 不僅可以降低腦卒中發(fā)生率，也可以在腦卒中發(fā)生時(shí)發(fā)揮腦保護(hù)作用，減輕腦卒中的嚴(yán)重程度，改善預(yù)后，但是存在長期依從性不高的困難。 為了提高人群依從性，需要對(duì)目標(biāo)高危人群，尤其是TIA人群加強(qiáng)健康教育，加強(qiáng)其對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)意義的認(rèn)識(shí)和重視。 TIA后有較高的嚴(yán)重腦卒中發(fā)生率，盡管有研究表明TIA可能誘導(dǎo)缺血耐受，具有一定的腦保護(hù)作用，但不能因此而看輕對(duì)TIA患者的積極治療和康復(fù)干預(yù)。 TIA發(fā)作為腦卒中的高危人群敲響了警鐘，忽視對(duì)TIA的及時(shí)處理和康復(fù)，就是錯(cuò)失了預(yù)防嚴(yán)重腦卒中的最后時(shí)機(jī)。 選擇TIA發(fā)生后、再次腦卒中發(fā)生前這個(gè)時(shí)間窗進(jìn)行預(yù)運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)，更符合臨床就診特點(diǎn)。這既是對(duì)TIA及卒中易損人群的康復(fù)，又是對(duì)再發(fā)腦卒中的積極預(yù)防，既可以大大提高預(yù)運(yùn)動(dòng)的人群依從性，更有效地降低腦卒中的發(fā)生率， 又可在機(jī)制上使運(yùn)動(dòng)預(yù)干預(yù)與前期發(fā)現(xiàn)的TIA的缺血預(yù)干預(yù)協(xié)同，共同發(fā)揮腦保護(hù)作用，具有極大的臨床意義和可行性，應(yīng)得到廣泛的重視和推廣。 而對(duì)于其腦保護(hù)作用的機(jī)制探索也可為更符合臨床特點(diǎn)的腦血管病的防治及新藥開發(fā)開辟新的前景。

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