炎癥性腸病的營養(yǎng)支持治療進展回顧

王 龍 辛 毅

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組發(fā)病機制尚不完全清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’S disease，CD)。飲食與其發(fā)病密切相關(guān)，特別是高糖、高脂肪等飲食，可能是增加IBD 發(fā)病率的啟動原因之一，同樣食物在疾病的發(fā)展和治療過程中也起著重要作用。我國近10 余年來本病就診人數(shù)呈逐步增加趨勢非常明顯，IBD 在我國已成為消化系統(tǒng)常見病。近年來我國IBD 的診治水平有了很大提高，而營養(yǎng)支持治療作為炎癥性腸病治療中的一個重要組成部分［1］，也越來越得到重視。

由于IBD 治療的復(fù)雜性和易復(fù)發(fā)性，其治療主要目標(biāo)為誘導(dǎo)和維持臨床緩解以及黏膜愈合、防治并發(fā)癥、改善患者生活質(zhì)量。炎癥性腸病癥狀急性期以炎癥反應(yīng)為主，遠(yuǎn)期以各種并發(fā)癥為主。疾病急性期的誘導(dǎo)緩解多用氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑、英夫利昔單抗等一種或多種藥物聯(lián)合的綜合治療以誘導(dǎo)緩解和維持治療，部分癥狀較為嚴(yán)重的患者需外科手術(shù)治療，對于遠(yuǎn)期并發(fā)癥目前尚未發(fā)現(xiàn)十分有效的治療方法。IBD 的治療手段多種多樣，而營養(yǎng)支持治療貫徹始終，并在誘導(dǎo)緩解和維持緩解、防治各種嚴(yán)重并發(fā)癥等治療中發(fā)揮越來越重要的作用。2013 年12 月中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組組聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會及國內(nèi)部分胃腸外科專家討論制定了《炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識》(以下簡稱《共識》)，首次對營養(yǎng)支持治療的意義、營養(yǎng)風(fēng)險的篩查、營養(yǎng)支持治療的方法和實施以及效果評價進行了系統(tǒng)論述?！豆沧R》不應(yīng)是研究的終結(jié)，而是研究的一個全新的起點，此后仍有大量的研究性文章對營養(yǎng)支持治療的方法進行探討。本文重點對《共識》發(fā)布前后的炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療的方法、個體選擇實施以及風(fēng)險評估進行回顧和進一步探討。

1.營養(yǎng)支持在炎癥性腸病治療中的地位

1.1 營養(yǎng)不良與IBD 的關(guān)系 營養(yǎng)不良的原因有進食的減少、從腸道黏膜表面流失的營養(yǎng)增加、病情活動期患者存在高分解代謝狀態(tài)，增加能量消耗以及治療藥物(如激素、柳氮磺吡啶等)對營養(yǎng)和代謝產(chǎn)生不良影響等。回腸病變、回腸切除以及治療藥物等因素的影響常導(dǎo)致維生素B12和葉酸以及鐵、鎂、脂溶性維生素、維生素C 缺乏［2］。如果使用激素，骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松發(fā)病率會進一步提高。IBD 患者伴發(fā)營養(yǎng)不良在住院患者中占20%～85%［3］。IBD 急性期患者易出現(xiàn)體重下降、低蛋白血癥、貧血及維生素(尤其是維生素D 和維生素B12)和微量元素缺乏。而兒童期IBD 患者有40%出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，臨床表現(xiàn)為體重增長不足，營養(yǎng)不良性發(fā)育障礙［2］。營養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式多種多樣，其中以蛋白質(zhì)能量型營養(yǎng)不良多見，表現(xiàn)為消瘦和體重下降，低蛋白血癥、生長發(fā)育遲緩、貧血、電解質(zhì)和維生素缺乏等，疾病后期也可以呈現(xiàn)為混合型營養(yǎng)不良。嚴(yán)重的營養(yǎng)不良可造成病情持續(xù)不緩解甚至惡化，削弱患者抗感染能力，影響手術(shù)切口和腸吻合口愈合，延長住院時間，增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，降低生活質(zhì)量。營養(yǎng)不良也是造成IBD 兒童和青少年生長發(fā)育遲緩和停滯的主要原因［1］。因此在IBD 的治療中營養(yǎng)支持有著舉足輕重的地位。

1.2 營養(yǎng)支持在炎癥性腸病治療中的作用 營養(yǎng)支持的作用包括補充、支持、治療;IBD 營養(yǎng)支持不但能夠改善患者營養(yǎng)狀況，提高生活質(zhì)量，減少手術(shù)并發(fā)癥，還能夠誘導(dǎo)和維持CD 緩解，促進黏膜愈合，改善自然病程。另一方面，兒童和青少年炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者占總IBD 患者的25%。對于兒童IBD，最突出的特點是慢性腸道炎癥對生長、發(fā)育的潛在影響［4］，包括生長受損、青春期和發(fā)育延遲。兒童的生長發(fā)育主要由激素和營養(yǎng)介導(dǎo)，IBD導(dǎo)致長期慢性熱量不足是導(dǎo)致生長受損的一個重要、也是可干預(yù)的原因，包括慢性炎癥相關(guān)厭食癥、炎性細(xì)胞因子所致攝食量減少、腸道丟失蛋白質(zhì)、吸收不良、分解代謝增加及藥物毒性作用等原因，均可使IBD 兒童易患營養(yǎng)不良。營養(yǎng)缺乏可影響GH 的分泌、增加蛋白酶活性、降低三元復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而影響生長，因此營養(yǎng)支持治療對于兒童和青少年尤為重要。

有研究表明，皮質(zhì)激素對CD 的緩解率約為80%，腸內(nèi)營養(yǎng)約為60%，且激素誘導(dǎo)緩解所需時間較短［5］，但激素不應(yīng)用于維持緩解治療［6］。對于青少年克羅恩病患者，因其身體正處于生長發(fā)育階段，治療時首選腸內(nèi)營養(yǎng)療法。營養(yǎng)支持可以調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫。CD 患者可有特征性的腹腔內(nèi)脂肪積聚及腸系膜脂肪組織肥大，近期李毅、朱維銘等人的一項包括38 例患者的研究顯示，全腸內(nèi)營養(yǎng)治療可以誘導(dǎo)和降低內(nèi)臟脂肪面積，而腸系膜脂肪指數(shù)和CD 活動指數(shù)及C 反應(yīng)蛋白相關(guān)［7］。

2.營養(yǎng)支持治療的實施方法

炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療指證:營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)風(fēng)險的患者、圍手術(shù)期患、營養(yǎng)支持治療誘導(dǎo)和維持緩解、合并腸功能障礙的患者視情況予短期或長期營養(yǎng)支持治療;根據(jù)營養(yǎng)支持治療實施的地點又分為院內(nèi)營養(yǎng)支持、家庭營養(yǎng)支持。

2.1 營養(yǎng)支持治療的適應(yīng)癥 專家共識提出IBD 營養(yǎng)支持治療的適應(yīng)癥為:①營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)風(fēng)險的患者，以及生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)攝入不足的兒童。②圍手術(shù)期患者合并營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)風(fēng)險時，術(shù)前需要糾正營養(yǎng)不良。③合并腸道功能障礙患者的短期或長期營養(yǎng)支持［1］。專家共識的適應(yīng)癥還包括用營養(yǎng)支持治療來誘導(dǎo)IBD 的治療以及IBD 維持緩解的治療，該適應(yīng)癥有:①兒童和青少年CD 患者治療的誘導(dǎo)和維持緩解，首選腸內(nèi)營養(yǎng)治療。②藥物治療無效，藥物治療有禁忌或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥者。

2.2 營養(yǎng)風(fēng)險篩查和營養(yǎng)評估 營養(yǎng)風(fēng)險篩查和營養(yǎng)評估是評估和判斷其是否需要營養(yǎng)干預(yù)的重要手段，對于IBD 應(yīng)常規(guī)進行營養(yǎng)風(fēng)險篩查。營養(yǎng)風(fēng)險篩查包括兒童營養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩的營養(yǎng)不良篩查和成人營養(yǎng)不良篩查。篩查工具有多種，《共識》推薦使用營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具2002(NRS-2002)。NRS2002 是歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會基于128 個臨床隨機對照研究的成果所制訂的，是目前唯一一個建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具［8］。NRS-2002 評分≥3 分提示有營養(yǎng)風(fēng)險，需要進行營養(yǎng)支持治療［9］。營養(yǎng)評估是進行營養(yǎng)風(fēng)險篩查后，對判斷可能處于營養(yǎng)不良的患者進行更為深入和更為全面性評估，需同時結(jié)合臨床觀察和生化檢驗指標(biāo)來評定營養(yǎng)不良的狀況，常用生化檢驗指標(biāo)包括血紅蛋白、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞、血清蛋白含量以及葉酸濃度和氮平衡的測定。營養(yǎng)評估工具包括主觀全面評定法(Subiective Global AsAssessment，SGA)和微型營養(yǎng)評定法(Mini Nutrition Assessment，MNA)［10］。需要注意的是，在靜態(tài)營養(yǎng)評定時，體重和BMI 等人體測量指標(biāo)在患者大量輸液、肥胖、水腫或體液潴留時，準(zhǔn)確性會受影響。血漿蛋白水平的變化亦受多種因素影響，作為疾病急性期機體營養(yǎng)狀況的評價指標(biāo)并不準(zhǔn)確。

2.3 營養(yǎng)支持的供給內(nèi)容和供給量 推薦采用間接能量測定儀測定患者的靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE);根據(jù)患者活動量，每日總能量消耗為REE 的1.2～1.5 倍。無能量測定儀時，緩解期成人IBD 的每日總能量需求與普通人群類似，可按照25～30kcal/(kg·d)(1kcal=4.184kJ)給予。但活動期IBD 的能量需求增加，約高出緩解期8%～10%，并受許多因素影響:體溫每升高1℃，REE 增加10%～15%，合并膿毒癥時REE 約增加20%。圍手術(shù)期相對低熱卡:15～20kcal/(kg·d)，營養(yǎng)支持治療不少于10～14天。成人電解質(zhì)輸液方案:水每日2000～2500ml，氨基酸成人最低攝入量為0.75g/(kg·d)，腸外營養(yǎng)0.8～1g/(kg·d)即可。脂肪功能占非蛋白熱量30%～50%，還可提供必需氨基酸，完全禁食下脂肪乳不低于0.2g/(kg·d)，如果是中長鏈脂肪乳，總量加倍。微量元素按需進行補充。營養(yǎng)支持的方式分PN 和EN(具體在2.5 中具體論述)，EEN 誘導(dǎo)緩解率高于PEN;營養(yǎng)支持除了普通的能量供給和補充電解質(zhì)和微量元素外，還包括免疫腸內(nèi)營養(yǎng)、生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)等治療形式，均有免疫調(diào)節(jié)和減少炎性反應(yīng)、調(diào)整腸道內(nèi)環(huán)境和保護腸道微循環(huán)等功能。免疫腸內(nèi)營養(yǎng)就是在標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)的基礎(chǔ)上添加一些免疫增強劑或使某種營養(yǎng)素達到藥理學(xué)劑量，從而起到免疫增強效果，包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3 脂肪酸(或魚油)和核苷酸等。補充谷氨酰胺等腸內(nèi)營養(yǎng)免疫，營養(yǎng)素達到藥理治療劑量，可改善活動期CD 的腸道通透性和形態(tài)，但不改善臨床結(jié)局。脂肪乳中增加魚油，可保護腸道組織微循環(huán)及改善機體免疫功能，且可起到減少炎性反應(yīng)及血栓形成的作用。而生態(tài)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)，就是添加各種益生菌，對腸道內(nèi)菌群紊亂起到改善作用。有研究表明，失調(diào)的腸內(nèi)菌群可產(chǎn)生持續(xù)的抗原刺激，并導(dǎo)致慢性腸道損傷和異常的免疫反應(yīng)，多種益生菌具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，并證明對活動期和緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎有益，但對Crohn’病效果差，只有微弱證據(jù)表明鮑氏酵母菌對緩解期CD 有益［11］。

2.4 營養(yǎng)膳食的干預(yù) 膳食對于IBD 病程中的各個階段均有重要影響。對于CD 伴有腸道狹窄或UC 急性發(fā)作的患者建議低渣飲食。近期研究顯示，ω-3 脂肪酸和酵素(短鏈脂肪酸的主要來源)可使緩解期或靜止期CD 和UC 患者受益［2］。孫麗娟等人的一項總結(jié)104 例IBD 患者的臨床資料得出結(jié)論，添加益生菌的低脂高蛋白EN 比普通EN 更能改善IBD 患者的營養(yǎng)狀況和改善腸道功能［12］。

2.5 營養(yǎng)支持的具體實施方法

2.5.1 腸外營養(yǎng):腸外營養(yǎng)是指通過靜脈途徑提供人體所需的能量以及氨基酸、維生素、電解質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)。胃腸外營養(yǎng)可以使腸道得到充分休息，并及時糾正患者營養(yǎng)不良狀態(tài)。相關(guān)研究表明，腸外營養(yǎng)支持療法可以降低IBD 患者的腸道蠕動，減少胃腸道及胰腺的分泌，緩解嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，但輸注腸外營養(yǎng)超過10～14 天后，周圍靜脈較難耐受，有PICC、CVC 可選擇。PN 雖能提供能量支持，單長期應(yīng)用PN 可引起胃腸黏膜萎縮，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能破壞和消化功能減退，增加腸內(nèi)細(xì)菌移位以及毒素大量侵入血液及組織中，嚴(yán)重時可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)［13］。

2.5.2 腸內(nèi)營養(yǎng):腸內(nèi)營養(yǎng)具有符合生理狀態(tài)，有利于胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，以及操作簡便，費用低廉等優(yōu)點。對希望避免因激素而引起不良反應(yīng)(生長發(fā)育受阻、庫欣綜合征、痤瘡等)的患者，更適合腸內(nèi)營養(yǎng)療法。EN 方法:根據(jù)攝入量占營養(yǎng)需求總量的比例，EN 分為單一EN(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分EN(partial enteral nutrition，PEN)。營養(yǎng)支持治療用于誘導(dǎo)活動期CD 緩解時，推薦采用EEN，EEN 誘導(dǎo)緩解率高于PEN。鼻胃管有鼻咽部刺激、潰瘍形成、出血、易脫落、易堵塞、反流性肺炎等缺點，一般2～3 周內(nèi)的腸內(nèi)營養(yǎng)首選鼻胃管，建議患者頭抬高30°～40°，從低速(25ml)開始，2～3 天逐漸增加至目標(biāo)量，若療程超過2～3 周無禁忌，選PEG 腸內(nèi)營養(yǎng)。腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌癥為腸梗阻、腸道缺血甚至于腸壞死、腸穿孔，嚴(yán)重腹脹或腹腔間室綜合征，嚴(yán)重腹脹腹瀉經(jīng)處理無改善者。腸內(nèi)營養(yǎng)制劑去除了有害物質(zhì)、食物抗原等潛在的危險因素，只含有氨基酸、葡萄糖或低聚糖，以及少量的脂肪。聚合物膳及要素膳是目前臨床使用較多的兩種商品化腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。聚合物膳主要成分為蛋白質(zhì)、脂肪和糖類等大分子物質(zhì)，優(yōu)點是營養(yǎng)完善、口感佳、滲透壓低，適用于胃腸道功能相對較好與病變程度較輕的患者。要素膳由經(jīng)過部分水解的蛋白質(zhì)、脂肪及糖類組成，具有可直接吸收、殘渣少與無抗原性等優(yōu)點，缺點是口感差和滲透壓較高，可用于少數(shù)胰腺外分泌功能不足或短腸綜合征患者。腸內(nèi)營養(yǎng)液中短肽制劑不需要消化、直接吸收，吸收速度快，100%被吸收，主動吸收，不需要或很少消耗人體能量，不增加胃腸道負(fù)擔(dān)。

2.5.3 聯(lián)合腸內(nèi)、腸外營養(yǎng):炎癥性腸病是一個全身性疾病，重視營養(yǎng)支持。單純的腸外營養(yǎng)易帶來各種并發(fā)癥，如高血糖、低血糖、酸中毒等嚴(yán)重的代謝紊亂，肝功能異常、肝內(nèi)淤膽，腸黏膜萎縮、腸道屏障破壞出現(xiàn)細(xì)菌、內(nèi)毒素移位導(dǎo)致炎癥等，而單純腸內(nèi)營養(yǎng)常存在能量供給不足，尤其患者患病后胃腸道受到打擊可改變其運動、消化和吸收功能而致不能耐受。近期一份針對神經(jīng)危重癥患者的研究表明，急性期(1周)內(nèi)，腸內(nèi)、腸外聯(lián)合營養(yǎng)較單純腸內(nèi)營養(yǎng)，其C3、C4、IgM、IgA 較治療前升高，差異有顯著性意義，可改善神經(jīng)危重癥患者營養(yǎng)和免疫指標(biāo);早期添加腸外營養(yǎng)與補充性腸外營養(yǎng)相比較更加能改善危重患者的營養(yǎng)不良及免疫功能［14］。急性期和有腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌時用TPN，有營養(yǎng)支持作用，聯(lián)合EN 還有腸道免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)腸黏膜的作用。

3.營養(yǎng)支持治療危險因素分析

低脂肪、高葡萄糖的配方患者易出現(xiàn)明顯的高血糖。對于患者甘油三酯＞3.5mmol/L 或脂肪代謝障礙，應(yīng)慎用脂肪乳。甘油三酯＞4～5mmol/L 則避免應(yīng)用脂肪乳。

腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉是腸內(nèi)營養(yǎng)的常見并發(fā)癥，很多研究表明，其發(fā)生與營養(yǎng)液配制、制酸劑的應(yīng)用、促胃腸動力藥物應(yīng)用、胃腸菌群移位等相關(guān)［15］;而應(yīng)用益生菌、B 族維生素為腸內(nèi)營養(yǎng)患者腹瀉的保護因素［16］。

4.專業(yè)隨訪指導(dǎo)

CD 慢病患者需要連續(xù)性照護，家庭腸內(nèi)營養(yǎng)(HEN)是醫(yī)院內(nèi)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的延續(xù)和過渡，家庭營養(yǎng)支持可以顯著減少醫(yī)療費用，提高醫(yī)院資源的利用率，目前已成為營養(yǎng)支持療法和社會醫(yī)療改革所關(guān)注的方向之一。對CD 患者實施家庭腸內(nèi)營養(yǎng)指導(dǎo)和隨訪，能及時了解患者病情變化并提出指導(dǎo)意見，既能有效降低腸內(nèi)營養(yǎng)并發(fā)癥的發(fā)生率，又促進患者康復(fù)，提高生存質(zhì)量［17］。Daveluy 等研究顯示，慢病的兒童患者通過家庭營養(yǎng)支持，家庭支持和營養(yǎng)支持小組共同配合嚴(yán)格管理，95%患者獲得很好的治療效果［18］。Schne ider等［19］和Loeser 等［20］研究顯示長期家庭營養(yǎng)的患者54%患者存在并發(fā)癥，通過專業(yè)人員規(guī)范管理患者和導(dǎo)管，并發(fā)癥發(fā)生率下降至12%。

5.總結(jié)

炎癥性腸病的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，飲食可能是病理啟動因素，同樣食物在疾病的發(fā)展和治療過程中也起著重要作用。由于炎癥性腸病慢性和反復(fù)發(fā)作的特點，以及各種致病因素的影響，導(dǎo)致營養(yǎng)不良普遍存在，營養(yǎng)支持治療可以有效改善患者營養(yǎng)狀況、提高生活質(zhì)量、減少手術(shù)并發(fā)癥、降低炎性因子，并能誘導(dǎo)和維持IBD 的緩解，并對于改善兒童和青少年因IBD 而導(dǎo)致的生長受損、青春期和發(fā)育延遲有明顯的治療作用，青少年CD 患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。長期以來，氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑一直是治療炎癥性腸病的主要手段，而激素僅推薦短期營養(yǎng)，長時間營養(yǎng)激素會嚴(yán)重營養(yǎng)身體代謝以及內(nèi)分泌，而氨基水楊酸制劑也會增加硫嘌呤類藥物骨髓抑制的毒性［21］。大量研究證實營養(yǎng)支持具有支持和改善患者營養(yǎng)狀況，提高生活質(zhì)量，減少手術(shù)并發(fā)癥的作用，還能夠誘導(dǎo)和維持CD 緩解，促進黏膜愈合，改善自然病程。營養(yǎng)支持不只是單純的提供營養(yǎng)物質(zhì)，維持氮的平衡，更加重要的是維持機體組織、器官的結(jié)構(gòu)功能，維護細(xì)胞的新陳代謝，調(diào)節(jié)生理功能和參與組織的恢復(fù)，提高機體的免疫功能，幫助患者渡過危險期。營養(yǎng)支持治療必將成為炎癥性腸病的基礎(chǔ)治療而不僅僅是輔助治療。對IBD 患者進行強化性營養(yǎng)支持治療，除作為補充營養(yǎng)不足以及維持生命，并可作為控制病情活動性、調(diào)節(jié)免疫和糾正發(fā)育停滯，適用于青少年合并生長阻滯患者的治療。當(dāng)然，營養(yǎng)支持治療前應(yīng)明確其適應(yīng)癥，并進行必要的營養(yǎng)風(fēng)險篩查和營養(yǎng)評估，計算出患者需要的能量供給量并選擇合適的營養(yǎng)供給實施方法。腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)均有其利弊，必要時聯(lián)合腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)往往可以取得更好的治療效果。對于危重患者，早期腸內(nèi)、腸外聯(lián)合營養(yǎng)較單純腸內(nèi)營養(yǎng)更能改善危重癥患者的免疫功能。早期添加腸外營養(yǎng)與補充性腸外營養(yǎng)相比較更加能改善危重患者的營養(yǎng)不良及免疫功能。目前對于免疫腸內(nèi)營養(yǎng)、生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)等治療形式的研究也在積極進行之中，并在改善腸道的免疫功能、減少致病菌的過度生長，以及改善腸道內(nèi)環(huán)境等方面取得明顯的益處。同時，在營養(yǎng)支持治療過程中要進行危險因素分析和效果評估，對于需要長期營養(yǎng)支持的患者，要進行專業(yè)指導(dǎo)隨訪，并推薦進行家庭營養(yǎng)支持。

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