前列腺癌易感基因研究進展

張 筱 楊 澤

前列腺癌(prostate cancer，Pca)是老年男性最常見的腫瘤類型，世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二位［1］，在美國，前列腺癌的發(fā)病率已超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。亞洲前列腺癌發(fā)病率遠低于歐美國家，但近年來呈上升趨勢，且增長比歐美發(fā)達國家更為迅速。研究顯示，我國1988～1992 年前列腺癌發(fā)生率為1.92/10 萬人，1993～1997 年為3.09/10 萬人，1998～2002 年為4.36/10萬人［2］。前列腺癌患者為老年男性，小于60 歲的男性前列腺癌發(fā)病率較低，超過60 歲發(fā)病率明顯增長。已經(jīng)明確的危險因素包括年齡、種族、環(huán)境、地理和遺傳因素等。

按照有無家族史可將前列腺癌分為家族性和散發(fā)性兩種。其中家族性前列腺癌患者約占全部前列腺癌的15%，其發(fā)病年齡較小(＜55 歲)，而散發(fā)性前列腺癌患者約占全部前列腺癌的80%～90%［3］。

腫瘤標志物可用于某些癌癥的早期篩查和診斷［4］，雖然其診斷價值已受到質(zhì)疑，但目前臨床上仍通過前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)進行前列腺癌篩查［5］。PSA 水平和前列腺癌的發(fā)生存在較好的相關(guān)性，血漿PSA ＞4ng/ml 時應(yīng)進行前列腺活檢等進一步檢查已明確診斷。然而在PSA ＜10ng/ml 時，PSA 對前列腺癌診斷的特異性較低［6］。PSA 的缺點是其不僅由惡性腫瘤細胞產(chǎn)生，良性前列腺細胞亦可釋放，因此會產(chǎn)生假陽性或假陰性結(jié)果，良性前列腺增生癥或前列腺炎患者也會出現(xiàn)PSA 升高［7］。此外，有個案報道顯示，PSA ＜4ng/ml 的患者也可發(fā)生前列腺癌。有研究發(fā)現(xiàn)提出可替代PSA 用于前列腺癌診斷的生物標志物，如前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)［8］、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶1(glutation-S-transferase enzyme，GSTP1)［9］和C 反應(yīng)蛋白［10］等，其中PCA3 和GSTP1 可通過尿液檢出，但其診斷價值還需進一步臨床研究證實。研究發(fā)現(xiàn)，基因診斷可輔助診斷早期前列腺癌，HOXB13 基因G84E(rs138213197)突變被認為是第一個發(fā)現(xiàn)的與遺傳性前列腺癌相關(guān)的突變［11］。

前列腺癌的病因目前尚不明確，一般認為是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。許多基因都與前列腺癌發(fā)病相關(guān)，如HPC1(1q22)，CAPB(1p36)，PCAP(1q42-43)，HPC2(17p12)，HPC20(20q13)和HPCX(Xq27-28)［12］。目前遺傳學(xué)生物標志物已用于診斷腫瘤診斷，研究顯示，BRCA1 和BRCA2 基因突變提示患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險較高［13，14］;BCLA4 可用于診斷膀胱癌［15］;血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，Mutl 同族體1(Mutl homolog 1，MLH1)以及腺瘤息肉病桿菌基因(adenomatous polyposis coli gene，APC)等可用于診斷結(jié)直腸癌［16］。與前列腺癌關(guān)聯(lián)性最強的候選基因為HPC1(1q22)，MSR1(8p)和HPC2(17p11)［17，18］。然而由于影響因素較多，增加了其應(yīng)用于前列腺癌臨床診斷的難度。

近年來，隨著人類基因組計劃(human genome project，HGP)的完成，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)和二代基因測序技術(shù)(next generation sequencing，NGS)的進展，發(fā)現(xiàn)了許多新的前列腺癌易感基因，本文將對此進行綜述。

1.HPC1 基因

HPC1 基因位于1q22，也稱核糖核酸酶L(Rnase L)基因，其編碼的核糖核酸酶L 是干擾素代謝中的關(guān)鍵酶，在干擾素的抗病毒作用和介導(dǎo)的先天性免疫中起到重要作用，可通過病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)激活先天性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)病毒和胞內(nèi)RNA 降解，從而抵抗病毒的侵襲［19］。核糖核酸酶L 還參與病毒感染或其他刺激導(dǎo)致的反應(yīng)性細胞增殖和凋亡。此外，它也是一個重要的抑癌基因［20］。

1996 年，Smith 教授等1 號染色體上的一個家族性前列腺癌易感位點，之后這個基因被廣泛研究，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了核糖核酸酶L 基因上多個突變，特別是在外顯子1 和3 中。最常見的突 變 包 括E265X，R462Q，471delAAAG，I97L，M1I，G59F，S113S，I221V，E262X，S406F，Y530C 和D541E。研究顯示，其中有些突變和家族性或散發(fā)性前列腺癌相關(guān)［21～23］，如在德國猶太男性中的研究發(fā)現(xiàn)，371delAAAG 突變和前列腺癌發(fā)病率增高有關(guān)［24］，然而該結(jié)論仍存在爭議［23］。

核糖核酸酶L 基因和前列腺癌相關(guān)的主要的突變是3 個錯義突變，包括D541E，R462Q 和I97L［20～22］。其中R462Q 和D541E 突變會導(dǎo)致核糖核酸酶L 活性下降，I97L 突變位于錨蛋白域的第3 和第7 重復(fù)區(qū)域［25］。研究顯示，R462Q 或Arg462Gln 突變在芬蘭［26］、美國高加索人群［23］、西班牙人群［27］和日本男性中［28］與前列腺癌發(fā)病率增高有關(guān)。在西班牙人口中的研究顯示，基因型A/A 患者預(yù)后較差［25］。然而在瑞典［29］和德國［30］的兩項研究均未發(fā)現(xiàn)Arg462Gln 多態(tài)性和散發(fā)前列腺癌的相關(guān)性。體外研究表明，Gln 變異會導(dǎo)致核糖核酸酶L 活性下降，使腫瘤細胞逃脫凋亡通路［30］。日本男性中的研究顯示，D541E 或Asp541Glu 突變會增加前列腺癌的風(fēng)險［31］，然而在歐洲研究卻沒有發(fā)現(xiàn)D541E 與前列腺癌的相關(guān)性［26］。

2.HPC2 基因

HPC2 基因位于17p，也稱為ELAC2 基因［32］，編碼一種tRNA 合成酶［33，34］，該基因的某些位點突變可使前列腺癌發(fā)病風(fēng)險增加2%～5%［35］。ELAC2 基因與前列腺癌發(fā)病相關(guān)的突變主要是錯義突變，如Ser217Leu，Ala541Thr，Arg781His和Glu622Val 等［36］。

研究顯示突變Ser217Leu，Ala541Thr 和Arg781His 不會影響酶的高級結(jié)構(gòu)和裂解過程［37，38］，而1641insG 突變會導(dǎo)致酶徹底失活［37］，此外Glu622Val 改變蛋白功能的方式仍不明確［39］。此外，亞洲和歐洲人群中的研究顯示Leu217 等位基因與前列腺癌發(fā)病率增高有關(guān)［35］。在亞洲人群中，攜帶Thr541 等位基因與攜帶Ala541 等位基因的人群相比，前列腺癌發(fā)病率更高［35］。

與HPC1 基因相似，ELAC2 基因Ser217Leu 和Ala541Thr突變與前列腺癌之間的關(guān)系仍存在爭議。有研究顯示Ser217Leu 和Ala541Thr 突變會增加前列腺癌的風(fēng)險，但有研究未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性［38，40］。

3.MSR1 基因

MSR1 基因位于8p22，編碼A 型巨噬細胞清道夫受體［41］。研究顯示，MSR1 基因與多種疾病相關(guān)，如前列腺癌、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和動脈粥樣硬化［42～44］。與前列腺癌相關(guān)的突變包括:Arg293X，Asp175Tyr，His441Arg，Val113Ala 和Ile54Val。Arg293X 突變在歐洲人群中被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌相關(guān)［45］。Asp175Tyr 與非裔美國人中被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌相關(guān)［46］。而 His441Arg，Val113Ala 和Ile54Val 突變在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用尚不十分明確。高加索人群研究顯示，MSR1 基因3’端rs12718376 突變會導(dǎo)致前列腺癌發(fā)病率增高［47］。此外，研究發(fā)現(xiàn)該基因的其他位點如rs918，rs1904577 和rs2127565 突變也與前列腺癌相關(guān)。

4.AR 基因

AR 基因位于Xq11-12，編碼雄激素受體(androgen receptor，AR)［48］。雄激素通過與胞內(nèi)AR 結(jié)合對靶器官產(chǎn)生作用，AR 可介導(dǎo)雄激素對前列腺癌細胞的增殖。除脾臟外，AR幾乎在人類所有器官之中都有不同水平的表達。研究發(fā)現(xiàn)，位于第一外顯子中的CAG 重復(fù)序列長度與AR 轉(zhuǎn)錄活性呈負相關(guān)，CAG 重復(fù)序列越短，AR 轉(zhuǎn)錄活性越高，可過度刺激前列腺上皮細胞，從而增加前列腺癌發(fā)生風(fēng)險［49］。對多個種族人群研究發(fā)現(xiàn)，CAG 平均重復(fù)長度為:美國黑人＜美國白人＜墨西哥裔美國人＜亞洲人，這與不同種族間前列腺癌發(fā)病率的差異吻合［50］。

5.GWAS 研究

目前針對疾病易感基因的研究方法主要有兩種:候選基因關(guān)聯(lián)分析(Candidate gene association study)和全基因組關(guān)聯(lián)分析。候選基因關(guān)聯(lián)分析的基本原理是假設(shè)所選標記或基因本身有可能是影響疾病的基因，根據(jù)已有的生理、病理背景知識，直接從已知或潛在的基因系統(tǒng)中挑選出可能對該性狀有影響的候選基因，進一步驗證所選基因與疾病之間的關(guān)系。這一技術(shù)的限制使得研究者們的工作只能在一小部分基因和一小部分樣本中進行，因此大部分研究都無法得到重復(fù)。

GWAS 研究則是通過全基因組掃描，尋找與疾病相關(guān)的基因位點。它的出現(xiàn)為人們打開了一扇通往研究前列腺癌的大門，將在患者全基因組范圍內(nèi)檢測出的SNP 位點與對照組進行比較，找出所有的變異等位基因頻率，從而避免了像候選基因策略一樣需要預(yù)先假設(shè)致病基因。同時，GWAS 研究的樣本量足夠大，這使得研究結(jié)果具有較好的重復(fù)性。此外，GWAS 研究中我們進一步驗證早期候選基因法得到的研究成果，充分使用已有數(shù)據(jù)。因此，一系列的GWAS 研究讓我們找到了許多從前未曾發(fā)現(xiàn)的基因以及染色體區(qū)域，為前列腺癌的發(fā)病機制提供了更多的線索。

針對北歐裔美國人的GWAS 研究顯示，RNase L 基因、EAH2 基 因(7q36-rs2302427)和 NKX3-1 基 因(8p21-rs1567669)與前列腺癌之間顯著相關(guān)［51］。Breyer 等在高加索人群中收集了523 例獨立的家族性前列腺癌患者和523 例無前列腺癌及相關(guān)家族史的對照，選擇了4 個與散發(fā)性前列腺癌相關(guān)的區(qū)域進行研究，結(jié)果顯示RNase L 基因R462Q 突變和前列腺癌相關(guān)，其中攜帶A 等位基因的雜合子患前列腺癌的風(fēng)險增高(OR=1.34)，而D541E 突變純合子(T)患前列腺癌的風(fēng)險降低(OR=0.64)。

Beuten 等［47］通過對41 個SNPs，的檢測發(fā)現(xiàn)，不同人種中易感基因?qū)η傲邢侔┑挠绊懘嬖诓町?。在西班牙裔人群中，RNase L 基因rs627928(OR=1.72)，rs486907(OR=3.92)和rs682585(OR=0.58)對前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響最大，同時MSR1 基因上一個SNP(rs12114368)也與前列腺癌患病風(fēng)險顯著相關(guān)(OR=0.64)。在非裔美國人中，MSR1 基因rs4333601 和rs351572 和前列腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。在高加索人群中，MSR1 內(nèi)變異rs12718376，rs17484273，rs351572和ELAC2 內(nèi)變異rs17552022，rs11545302 最有可能增加前列腺癌發(fā)病風(fēng)險，并且rs11545302 對前列腺癌發(fā)病率的影響?yīng)毩⒂谄渌腟NPs，其中與前列腺癌風(fēng)險相關(guān)系最強的是MSR1 基因的rs12718376(OR=0.32)和ELAC2 基因的rs11545302(OR=2.19)。

目前GWAS 研究已確定了70 多個和前列腺癌相關(guān)的變異，主要集中在8q24 以及3，7，17，22 號和X 染色體。大多GWAS 研究針對的是歐洲和北美人群，而由于人種對遺傳因素的作用具有重要影響，因此針對亞洲和非洲人群的研究也非常重要。

前列腺癌是一種環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，雖然研究發(fā)現(xiàn)了一系列與之相關(guān)的易感基因，但它們與前列腺癌的關(guān)系及作用機制仍存在爭議。此外DNA 甲基化、端粒酶、染色體畸變等也與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，還需要進一步研究探索。遺傳學(xué)研究對于明確前列腺癌的病因和發(fā)病機制，尋找早期有效的診斷方法具有重要的作用。針對中國人群的大樣本前列腺癌遺傳學(xué)研究具有重大意義。

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