不同性別人群壽命差異的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

秦嬌琴 龐國防 呂澤平 胡才友 付 棉 周 琴 梁慶華 楊 澤

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)今世界各地的女性平均壽命普遍高于男性［1］。女性長壽，受到遺傳因素、生理特點(diǎn)、情感心理、環(huán)境因素等諸多方面的影響。通常，女性所從事的職業(yè)更安全更低風(fēng)險(xiǎn)，飲食習(xí)慣更健康、更注意適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，生理特點(diǎn)如雌激素及月經(jīng)、生育等對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，情感調(diào)節(jié)能力更強(qiáng)、耐受性更好等等，這些都有利于女性健康長壽。近年來許多研究對(duì)長壽機(jī)制進(jìn)行探討，證實(shí)長壽受遺傳因素影響。遺傳因素通過參與能量代謝、分子信號(hào)通路、自身免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程延長人類壽命。本篇綜述主要從遺傳學(xué)角度分析長壽的原因，試圖探討長壽的遺傳機(jī)制，為降低老年性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和開展一級(jí)預(yù)防，從而為保障老年人的健康、延長壽命提供科學(xué)依據(jù)。

1.生物進(jìn)化過程中，女性較男性更長壽

最近發(fā)表在Scientific Reports 上的一個(gè)研究提出，人類在進(jìn)化過程中，兩性差異的最優(yōu)適合度表現(xiàn)為:女性更長壽，男人則在體能上更占優(yōu)勢(shì)［1，2］。日本研究人員發(fā)現(xiàn)，上述差異是人類在進(jìn)化過程中，生存力和競(jìng)爭力二者之間相互平衡、達(dá)到最優(yōu)適合度的結(jié)果，而不同于傳統(tǒng)觀念上所認(rèn)為的來源于生存力和生殖力之間的平衡。文章指出，其他的性別差異可以用生存力及生殖力之間的平衡解釋，而“女性更長壽，男性體能更強(qiáng)”這一差異卻不能用生存力及生殖力之間的平衡來解釋，并提到這些性別差異可能來源于兩種機(jī)制:①兩性器官功能不同;②兩性進(jìn)化過程中最優(yōu)適合度的差異。

為了解釋這些性別差異，他們首先通過建立分配模型，將整體能力按生存力(viability，V)、競(jìng)爭力(competitive ability，F(xiàn))和生殖力(reproduction，R)進(jìn)行分配，總和1=V +F +R。根據(jù)具體情況，將其中某一成分定為常數(shù)，比較另外兩個(gè)組成要素之間的平衡，來評(píng)估兩性之間最優(yōu)適合度的差異。例如在早期青少年階段生殖力可以忽略不計(jì)，則假定生殖投資R小且恒定，不計(jì)參考值，得出了性別差異在生存力V 和競(jìng)爭力F 的最優(yōu)配置:R=0.3，V=0.7-F;同理，在晚期青少年或成年階段，生殖力R 的份額很重要，則忽略生存力V，得到了競(jìng)爭力F 和生殖力R 之間的平衡:V=0.5，R=0.5-F。假定競(jìng)爭力F 是個(gè)常數(shù)，同樣得出了為大家所熟悉的生存力V 和生殖力R 之間的平衡:F=0.2，V=0.8-R。

接著，介紹人類和其他動(dòng)物性別差異的各種例子。在幾乎所有的國家中，女性都更長壽。30 種脊椎動(dòng)物中有22 個(gè)物種的雌性動(dòng)物表現(xiàn)出更長壽的特點(diǎn)。靈長類動(dòng)物大多數(shù)都表現(xiàn)為雌性更長壽［3］。人類中，青少年存活率也表現(xiàn)出類似的趨勢(shì)。如果不考慮地區(qū)差異，在除了西太平洋區(qū)域以外的所有地區(qū)，1 歲以下嬰兒其男性存活率較低。此外，女性在癌癥和心肌梗死這兩個(gè)嚴(yán)重致命疾病的康復(fù)方面也更有優(yōu)勢(shì)［4］。與女性存活率更高相比，男性優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在體能上。兩性打破世界記錄的有關(guān)數(shù)據(jù)表明，在兩性中進(jìn)行的項(xiàng)目里，男性至少在三個(gè)體育競(jìng)技項(xiàng)目和兩個(gè)游泳比賽中占有優(yōu)勢(shì)［4，5］。10～19 歲的日本年輕人的平均運(yùn)動(dòng)記錄體現(xiàn)了同樣的趨勢(shì)，賽馬運(yùn)動(dòng)中大多數(shù)記錄持有者是男性。這些記錄顯示了男性在爆發(fā)力和體能上的優(yōu)勢(shì)。在13～25 歲的日本人群里，男性均比女性具有較高的平均身高和較重的平均體重［6］。

最后，討論了這個(gè)平衡模型在其他動(dòng)物身上的適用性，它意味著女性適應(yīng)能力和生理上的耐受力更強(qiáng)，而男性雖更具競(jìng)爭力但生理上更脆弱(病死率更高)。

2.調(diào)節(jié)衰老和長壽的幾種遺傳機(jī)制

2.1 大腦Sirtuins 對(duì)衰老和長壽的系統(tǒng)調(diào)節(jié) 沉默信息調(diào)節(jié)二(Sir2)蛋白家族是依賴尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的去乙酰酶，簡稱Sirtuins，哺乳動(dòng)物有七個(gè)Sirtuins的同系物，從Sirt1 到Sirt7 依次命名。Sirtuins 參與許多基本的生物學(xué)功能調(diào)節(jié)，包括DNA 修復(fù)、細(xì)胞存活、壓力反應(yīng)、端粒和染色質(zhì)調(diào)節(jié)、自噬、癌癥代謝、學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、晝夜節(jié)律和長壽等，但主要參與調(diào)節(jié)各種組織能量代謝［7～9］。過去的研究已經(jīng)證實(shí)Sirtuins 在酵母、秀麗隱桿線蟲和果蠅的進(jìn)化過程中保守地調(diào)控衰老和長壽。然而，Sirtuins 是否也控制哺乳動(dòng)物的衰老和長壽?這一點(diǎn)一直存在爭議。最近的研究強(qiáng)有力地證明大腦Sirtuins 在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的衰老和長壽中發(fā)揮重要作用。有研究表明，無論雄性還是雌性小鼠，大腦特定部位中Sirt1 的超表達(dá)能顯著延遲衰老和延長他們的壽命［10］。

大腦中Sirtuins 調(diào)節(jié)長壽的主要機(jī)制:最近的研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物大腦Sirtuins 在控制衰老和長壽中發(fā)揮了重要作用。特別是下丘腦Sirtuins 管理多個(gè)生理功能，包括攝食行為、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、生理節(jié)律和情感等。重點(diǎn)討論攝食行為及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.1.1 攝食行為:下丘腦Sirt1 通過調(diào)節(jié)下丘腦促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽和/或使食欲減退的神經(jīng)肽控制小鼠的攝食行為。假定Sirt1 在外周組織的活性隨NAD +減少而下降［11］，下丘腦也可能有類似的情況發(fā)生，最終可能導(dǎo)致衰老過程中食物攝入量減少［12，13］。這樣，降低下丘腦Sirt1 的活性可能是節(jié)食的一種干預(yù)方法。女性是否也通過該機(jī)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓?jié)食來達(dá)到長壽，尚待進(jìn)一步研究。

2.1.2 內(nèi)分泌調(diào)節(jié):Sirt1 通過下丘腦和腦垂體合成、分泌激素來調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸。下丘腦通過合成和分泌特定的激素控制各種內(nèi)分泌系統(tǒng)，這些特定的激素可以刺激或抑制控制多種生理過程的垂體激素的分泌。例如，Sirt1，F(xiàn)OXO1和神經(jīng)細(xì)胞生長抑制因子(necdin)，是一組促進(jìn)哺乳動(dòng)物神經(jīng)元的分化和生長的多功能蛋白，在下丘腦弓狀核神經(jīng)元中聯(lián)合表達(dá)，且已被證實(shí)其控制甲狀腺功能［14］。Sirt1 抑制下丘腦弓狀核酪氨酸神經(jīng)肽/刺鼠相關(guān)蛋白(Npy/Agrp)表達(dá)，直接促進(jìn)促甲狀腺素釋放激素(TRH)的合成和分泌，激活下丘腦-垂體-甲狀腺軸。另外，Sirt1 也調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。促性腺激素釋放激素(Gnrh)是一種主要在下丘腦合成和分泌的激素，刺激垂體促性腺激素分泌(促卵泡激素和促黃體激素)，促進(jìn)性激素的產(chǎn)生(睪丸激素和雌激素)。敲除Sirt1的129/SV 小鼠出現(xiàn)下丘腦Gnrh 表達(dá)顯著減少，同時(shí)在減數(shù)分裂完成前遏止了精子形成［15］。同樣的，敲除Sirt1 的CD-129/SV 和C57/BL6 小鼠也可以觀察到有缺陷表型的精子形成［16，17］。下丘腦Sirt1 的變化是否直接減少下丘腦Gnrh 的合成和分泌?是否因此影響哺乳動(dòng)物的衰老和長壽?

盡管下丘腦sirtuins 可能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸的生長激素/胰島素生長因子1(GH/IGF-1)信號(hào)通路，具體機(jī)制仍未明確。IGF-1 主要是受到垂體前葉分泌的GH 刺激后反應(yīng)性地由肝臟分泌。GH 的分泌則由來自下丘腦弓狀核弧生成和分泌的生長激素釋放激素(Ghrh)調(diào)節(jié)。敲除了特定神經(jīng)元中Sirt1 的小鼠，大腦中Sirt1 的作用消失了，但其他組織如腦垂體中仍可觀察到，同時(shí)GH 和IGF-1 含量減低［18，19］。同樣，敲除了特定神經(jīng)元中Sirt6 的小鼠，GH 和IGF-1 含量也減低了，而下丘腦中Ghrh 分泌水平未受影響［20］。這一發(fā)現(xiàn)表明下丘腦的反饋機(jī)制可能對(duì)Sirt1 或Sirt6 敲除小鼠無效。另一方面，Sirt6 超表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠的IGF-1 血清水平降低［21］。GH/IGF-1 信號(hào)通路是長壽的關(guān)鍵途徑之一，探索下丘腦Sirt1和Sirt6 在GH/IGF-1 信號(hào)通路中的作用將有助于了解激素依賴型衰老和長壽調(diào)控機(jī)制。

Sirtuins 在下丘腦和大腦中發(fā)揮著重要的作用，且作用隨著衰老逐漸弱化。到目前為止，越來越多的證據(jù)指出哺乳動(dòng)物下丘腦控制長壽的重要性［10，22］，也肯定了有下丘腦Sirtuins參與(尤其是Sirt1)的調(diào)節(jié)機(jī)制的重要作用。

2.2 DNA修復(fù)和DNA損傷信號(hào)基因ATM，TP53，RAD50，PRKDC 和XRCC5 最近的2 個(gè)鼠類基因組分析表明，DNA 修復(fù)和DNA 損傷信號(hào)基因ATM，TP53，RAD50，PRKDC 和XRCC5 是根據(jù)選擇保留下來的，這表明更長壽命的物種基因組的維護(hù)系統(tǒng)是選擇性壓力下進(jìn)化而得。這兩種生殖細(xì)胞和體細(xì)胞突變的頻率現(xiàn)在可以直接使用的親子trios 全基因組測(cè)序和單cells 進(jìn)行分析?；蚝屯坟?fù)責(zé)在長壽的物種更有效地維護(hù)基因組的識(shí)別，可能有助于增加在人類基因組的穩(wěn)定性。

2.3 NELL2 參與神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對(duì)抗細(xì)胞凋亡 神經(jīng)特定組織表皮生長因子樣重復(fù)封閉域蛋白(NELL2)是一種主要在神經(jīng)組織表達(dá)的分泌糖蛋白。有研究報(bào)道，雌激素(E2)療法使大腦中NELL2 mRNA 大量增加，且NELL2 也出現(xiàn)在依賴E2 的視前區(qū)性二態(tài)核(sexually dimorphic nucleus of the preoptic area，SDN-POA)組織中。研究克隆了老鼠NELL2 啟動(dòng)子，里面含有兩個(gè)半E2 反應(yīng)元件。電泳遷移試驗(yàn)和啟動(dòng)子分析表明，E2 及其受體(ERα 和ERβ)通過結(jié)合兩個(gè)半E2 反應(yīng)元件刺激NELL2 轉(zhuǎn)錄，表達(dá)重組NELL2 的海馬神經(jīng)前體細(xì)胞HiB5 細(xì)胞能改善處于誘導(dǎo)凋亡狀態(tài)下的細(xì)胞存活。若封鎖HiB5 細(xì)胞內(nèi)源性合成的NELL2則會(huì)消除E2 對(duì)細(xì)胞存活率的影響，減少細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 和激酶2(ERK1/2)的磷酸化。這些數(shù)據(jù)表明，NELL2 基因由E2 轉(zhuǎn)移活化，增強(qiáng)E2 通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路影響ERK 磷酸化，對(duì)抗細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活率。另有研究證實(shí)NELL2參與神經(jīng)細(xì)胞分化。

3.總結(jié)與展望

過去的研究中，得出了女性較男性更長壽的結(jié)論。這是在人類進(jìn)化過程中，出現(xiàn)兩性差異的最優(yōu)適合度的結(jié)果，符合自然選擇的規(guī)律。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Sirtuins 在哺乳動(dòng)物的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多生物功能，揭示了大腦Sirt1 所發(fā)揮的以及Sirt6 可能具有的、在進(jìn)化上保守調(diào)控哺乳動(dòng)物衰老和長壽的重要作用。最近的2 個(gè)鼠類基因組分析也表明，DNA修復(fù)和DNA 損傷信號(hào)基因ATM，TP53，RAD50，PRKDC 和XRCC5 等維護(hù)長壽物種基因組的作用。NELL2 參與神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對(duì)抗細(xì)胞凋亡改善神經(jīng)細(xì)胞存活狀態(tài)等等，這些研究幫助我們?cè)诨颉⒌鞍踪|(zhì)水平上理解控制衰老和長壽的遺傳學(xué)機(jī)制起了重要作用。盡管如此，我們?nèi)孕杩紤]幾個(gè)關(guān)鍵的問題:①進(jìn)化過程中，長壽在兩性上的差異表現(xiàn)為女性較男性更長壽，這種表型與下丘腦sirtuin 調(diào)控衰老和長壽、基因組維護(hù)、NELL2 的功能之間存在什么關(guān)系?②如有關(guān)系，這些因素是如何發(fā)揮調(diào)控作用的?③NELL2 參與神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對(duì)抗細(xì)胞凋亡，在衰老過程中，兩性激素(特別是雌激素)的變化與NELL2 之間的關(guān)系如何?與細(xì)胞凋亡、衰老及長壽之間又是什么關(guān)系?等等。進(jìn)一步的研究將著手于解決這些問題，增加我們對(duì)各遺傳因素在控制衰老以及長壽的過程中所發(fā)揮作用的理解，并將它應(yīng)用到抗衰老的及預(yù)防及治療中。

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