良性前列腺增生癥的遺傳學(xué)進(jìn)展

李星慧 張 政 張毓洪 王建業(yè) 魏 東 張耀光 楊 澤

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性常見(jiàn)的慢性疾病之一，是一種增齡性疾病，主要表現(xiàn)為由于前列腺上皮增生所致腺體增大而引起的排尿受阻病變。本病雖然本質(zhì)上不屬于致命性疾病，但在病程的進(jìn)展中嚴(yán)重影響中老年男性的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者會(huì)引起尿潴留，甚至腎臟功能紊亂，危害生命。然而，BPH 的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，本文對(duì)BPH 的遺傳學(xué)研究進(jìn)展加以綜述，為相關(guān)研究提供證據(jù)。

1.病因?qū)W研究進(jìn)展

1.1 細(xì)胞色素p450 家族 細(xì)胞色素p450 混合功能氧化酶(CYP)是Ⅰ期異生代謝酶多樣化家族中主要涉及代謝作用的甾體激素和外源物，CYP1A1 和CYP1B1 酶參與雌激素的2-羥基雌激素的羥基化(2-OH，HE)和4-羥基雌激素的羥基化(4-OH 的HE)［1～3］。CYP450 亞型CYP1A1 酶的基因多態(tài)性中，命名為m1 和m2 被報(bào)道引起的酶活性的變化導(dǎo)致甾體激素的代謝改變，可能加快腫瘤的進(jìn)程，還能增加其他疾病風(fēng)險(xiǎn)，比如動(dòng)脈炎、過(guò)敏、過(guò)敏性皮炎、流產(chǎn)等等［4～6］。CYP1A1基因m1 多態(tài)性位點(diǎn)是位于3’非編碼區(qū)的T 到C，已知能夠影響酶誘導(dǎo)。CYP1A1 基因m2 多態(tài)性位點(diǎn)是位于7 號(hào)外顯子的A 到G，據(jù)報(bào)道，m2 能夠增加CYP1A1 酶的活性［7］。CYP1B1 有五種不同的基因多態(tài)性，即精氨酸替換甘氨酸(CYP1B1* 2)，丙氨酸替換絲氨酸(CYP1B1* 2)，亮氨酸替代纈氨酸(CYP1B1* 3)，天冬氨酸替代絲氨酸(CYP1B1* 4)，丙氨酸替代甘氨酸(CYP1B1* 7)，均報(bào)道會(huì)對(duì)激素代謝產(chǎn)生影響［8］。

1.2 關(guān)于CPY17 基因 CPY17 基因編碼細(xì)胞色素P450c17a 酶，突變的多態(tài)性位點(diǎn)為等位基因A1 突變成等位基因A2。等位基因A2 存在時(shí)可以增加轉(zhuǎn)錄效率，繼而提高酶的活性。CPY17 酶介導(dǎo)類(lèi)固醇激素合成的兩個(gè)步驟:17α-氫化酶，17，20-裂合酶活性，其包含一個(gè)T 到C 堿基對(duì)的多態(tài)性位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)距離翻譯啟動(dòng)子上游以及轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的下游34bp 進(jìn)而產(chǎn)生一個(gè)Sp-1 位點(diǎn)(CCACC box)［9］。CPY17 酶促進(jìn)雄激素(雄烯二酮)的生物合成，可再轉(zhuǎn)化為雌酮、睪甾酮和雌激素，這可以潛在地直接或間接地影響甾激素的水平。Vivek Kumar［10］的研究發(fā)現(xiàn)在病例組和對(duì)照組的比較中，CYP17 基因多態(tài)性與BPH 有很大的相關(guān)性。CYP17 酶在男性前列腺中高表達(dá)，可能增加患BPH 的風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)研究也證明了此觀點(diǎn)。然而，中國(guó)人口基線研究卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CYP17 基因多態(tài)性與BPH 有顯著地相關(guān)性［11］。

1.3 雄激素受體(Androgen receptor，AR) 前列腺上皮細(xì)胞的正常生長(zhǎng)必須依賴(lài)于雄激素的調(diào)控，雄激素受體(Androgen receptor，AR)是雄激素依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子和重要的啟動(dòng)因子，在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中起重要作用，因而雄激素受體(Androgen receptor，AR)在BPH 的發(fā)生發(fā)展中占有很重要的地位。人類(lèi)AR 基因的cDNA 核苷酸序列于1988 年首次被克?。?2］。編碼人類(lèi)AR 的基因定位于X 染色體的長(zhǎng)臂q11-12，由919 個(gè)氨基酸組成，含有8 個(gè)外顯子和一個(gè)5’非翻譯區(qū)(5’-UTR)及一個(gè)3’非翻譯區(qū)(3’UTR)，分量約為110kD。AR 基因?qū)儆陬?lèi)固醇激素受體，是一種配體依賴(lài)性的反轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，屬核受體超家族成員，分為四個(gè)不同的結(jié)構(gòu)和功能區(qū):N-端區(qū)(N-terminal domain，NTD)、DNA 結(jié)合區(qū)(DNA-binding domain，DBD)、配體結(jié)合區(qū)(ligand-binding domain，LBD)和鉸鏈區(qū)［13］除脾臟外，AR 基因幾乎在人類(lèi)所有組織中都有不同水平的表達(dá)，在BPH 腺上皮組織中的表達(dá)明顯高于間質(zhì)，其表達(dá)部位主要位于腺上皮的細(xì)胞核上。AR 基因多態(tài)性位點(diǎn)主要包括:位于第一外顯子區(qū)的(CAG)n 和(GGN)n 三核苷酸重復(fù)序列STR 位點(diǎn)以及ARStuI 單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為，雄激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的AR 基因結(jié)合對(duì)靶器官產(chǎn)生作用，由AR 基因介導(dǎo)雄激素促進(jìn)BPH 細(xì)胞增殖［14］。

1.4 生長(zhǎng)因子 雄激素亦可間接引起纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)及其亞型和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transfer growth factor，TGF)的增加，引起前列腺的增生，增加BPH 的患病風(fēng)險(xiǎn)［15］。生長(zhǎng)因子是一類(lèi)通過(guò)與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分裂和死亡的有效遞質(zhì)，與前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、阻滯和死亡有直接的關(guān)系。與細(xì)胞增殖有關(guān)的因子有:表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)、TGF-B、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(Insulin-like growth factors，IGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factors，VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor，PDGF)等。Grabowska 等［16］研究表明，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)是一種強(qiáng)有力的細(xì)胞分裂促進(jìn)因子，通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的受體發(fā)揮作用，主要是促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，其在BPH 組織中的表達(dá)顯著高于正常前列腺組織。

1.5 跨膜絲氨酸蛋白酶2-ERG 基因融合(TMPPSS2-ERG) 跨膜絲氨酸蛋白酶2-ERG 基因融合(TMPPSS2-ERG)是ETS 轉(zhuǎn)錄家族中的一員，TMPRSS2 基因是Ⅱ型跨膜蛋白，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和維持正常形態(tài)具有重要作用，其位于染色體21q22.3 位置，編碼含有492 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，包括5 個(gè)不同的區(qū)域，其中包含一個(gè)絲氨酸蛋白功能區(qū)和一個(gè)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的清道夫受體［17］。ETG(ETS-related gene)基因位于染色體21q22.2，包括一個(gè)保守ERG DNA 結(jié)合域，結(jié)合DNA 的5’-GGA(A/T)-3’序列，上調(diào)或者下調(diào)基因的表達(dá)。其功能主要包括調(diào)控生長(zhǎng)因子及其受體，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞周期相關(guān)基因的調(diào)控，阻礙和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)的發(fā)育和分化，可通過(guò)參與染色體的異位導(dǎo)致腫瘤。Tomlins等［18］在2005 年首次報(bào)道TMPPSS2-ERG 基因融合在前列腺癌(Prostate Cancer，PCa)發(fā)展中的作用，隨后，有很多研究都證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，但是也有學(xué)者指出跨膜絲氨酸蛋白酶2-ERG 基因融合(TMPPSS2-ERG)在BPH 的發(fā)生發(fā)展中也有作用［19，20］。

2.發(fā)病機(jī)制研究

2.1 雄激素良性前列腺增生發(fā)病中的作用 前列腺作為雄激素依賴(lài)的器官已經(jīng)被認(rèn)可，睪丸是雄激素的主要分泌器官，雄激素是促進(jìn)前列腺細(xì)胞有絲分裂的重要因素，對(duì)前列腺的生長(zhǎng)有明顯刺激作用。雄激素屬于類(lèi)固醇激素，由膽固醇合成，在男性性征及生殖功能的形成和維持中起十分重要的作用。內(nèi)源性雄激素主要有兩種，睪酮及5α-雙清睪酮(DHT)，在靶器官中睪酮既能直接與雄激素受體(Androgen receptor，AR)結(jié)合，也能夠在表達(dá)5-α 還原酶的組織中轉(zhuǎn)換為雙清睪酮后在與雄激素受體(Androgen receptor，AR)結(jié)合。

2.2 炎癥在良性前列腺增生發(fā)病中的作用 目前，炎癥與BPH 之間的關(guān)系是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Kramer Marberger［21］概括了炎癥對(duì)前列腺增生的影響，即主要由慢性活化的T 細(xì)胞核巨噬細(xì)胞組成的慢性炎癥浸潤(rùn)，與BPH 結(jié)節(jié)有關(guān)。前列腺炎癥能夠?qū)е戮植可L(zhǎng)因子釋放，刺激前列腺磁暴的增殖，部分并列可能先有前列腺炎，導(dǎo)致T 細(xì)胞在局部聚集。炎癥趨化因子與蛋白質(zhì)類(lèi)在結(jié)構(gòu)上同屬于可溶性微小炎癥介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，慢性持續(xù)性炎癥、異常傷口的修復(fù)均可導(dǎo)致BPH。免疫炎癥時(shí)激活T 細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致前列腺良性結(jié)節(jié)增生的關(guān)鍵原因，在BPH 中促炎T 細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子、促炎癥細(xì)胞因子的高度上調(diào)是間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、基質(zhì)形成和血管生成的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)分子。有研究證明:在BPH中，活化T 細(xì)胞通過(guò)自分泌或者旁分泌產(chǎn)生IL-2，IL-6，IL-8，IL-17，INF-γ 和COX-2 能夠引起B(yǎng)PH 的慢性炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)，使活化T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵入增生的纖維肌組織結(jié)節(jié)，并產(chǎn)生IL-2 和INF-γ 細(xì)胞因子，介導(dǎo)BPH 纖維肌組織生長(zhǎng)，上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和纖維細(xì)胞增殖［22］。炎癥免疫過(guò)程在BPH病因和癥狀進(jìn)展中都起著十分重要的作用。雖然有很多研究表明炎癥免疫與BPH 臨床進(jìn)展有關(guān)，但仍需要大量的基礎(chǔ)研究和相關(guān)臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。

3.治療進(jìn)展

目前治療BPH 的藥物主要有:5-α 還原酶抑制劑、α 腎上腺素能受體(α-adrenrgic receptor，α-AR)阻滯劑及植物制劑，可單獨(dú)用藥，亦可聯(lián)合用藥［23］。人體內(nèi)的5-α 還原酶主要有兩種類(lèi)型:1 型主要存在于皮膚中，少量存在于肝臟;2 型主要存在于前列腺及生殖器表皮。5-α 還原酶抑制劑的作用機(jī)制是在睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)變的過(guò)程中必須要有5-α 還原酶的參與，通過(guò)抑制5-α 還原酶從而降低前列腺內(nèi)雙氫睪酮的水平，縮小前列腺體積，緩解BPH 靜力因素。代表藥物有:能選擇性阻滯2 型AR 的非那雄胺和能同時(shí)抑制1 型和2 型5-α 還原酶的度他雄胺。非那雄胺是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的雄激素抑制劑。α 腎上腺素能受體(α-adrenrgic receptor，α-AR)阻滯劑包括第一代非選擇性α-AR 阻滯劑酚芐明，第二代選擇性α-AR 阻滯劑特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪，第三代高選擇性α-AR 阻滯劑坦索羅辛。此類(lèi)藥物的作用機(jī)制是通過(guò)阻滯前列腺和膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體，從而使平滑肌松弛，進(jìn)而緩解BPH 動(dòng)力因素。植物制劑是植物中固醇類(lèi)活性成分及花粉提取物，種類(lèi)較多，其作用機(jī)制尚不明確，在歐美等國(guó)家廣泛用于治療輕中度BPH 患者。Dedhia等［24］研究認(rèn)為植物制劑治療BPH 尚缺乏有效證據(jù)，有待于長(zhǎng)期觀察。藥物治療BPH 的安全性及有效性已經(jīng)得到證實(shí)，成為輕中度BPH 患者的首選療法，但對(duì)于重度增生、下尿路癥狀明顯、有明顯適應(yīng)證的患者應(yīng)及早手術(shù)。幾項(xiàng)臨床前瞻性隊(duì)列的研究表明，服用AR 拮抗劑連續(xù)55 個(gè)月(中位數(shù))者中92%受試者持續(xù)維持著低水平的血清PSA［25，26］。

綜上所述，導(dǎo)致BPH 的因素很多，目前尚沒(méi)有任何一種獨(dú)立的學(xué)說(shuō)可以詳細(xì)闡述BPH 的發(fā)病機(jī)制，但隨著對(duì)其研究的深入，充分了解BPH 的發(fā)病機(jī)制對(duì)未來(lái)新的診療方式會(huì)有很大幫助。

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