腹部多器官移植在我國的臨床應(yīng)用

何曉順 鞠衛(wèi)強 林建偉

腹腔多器官移植是指腹腔內(nèi)或腹膜外3 個或3 個以上在解剖和功能上相互關(guān)聯(lián)的臟器，以整塊并呈一串器官簇方式移植，其原則是移植的整塊腹腔多個臟器作為一個整體擁有共同的動脈供血通道和靜脈流出通道，具有器官功能替代全面和保持移植器官間正常解剖生理結(jié)構(gòu)的優(yōu)點。腹部多器官移植的歷史可以追溯到20 世紀(jì)60 年代，1960 年Starzl和Krapp 首次完成多器官聯(lián)合移植動物實驗，但是直到1983 年Starzl 才進行了首例臨床腹部多器官移植，并于1989 年報道了8 例成功經(jīng)驗［1］，標(biāo)志著多器官移植開始進入臨床探索階段。此后，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與移植技術(shù)的發(fā)展，該項技術(shù)有了極大進步并日臻成熟，國際上大型移植中心多有開展腹部多器官移植。

我國進行腹部多器官移植始于20 世紀(jì)90 年代初，武漢同濟醫(yī)科大學(xué)器官移植研究所最先報道了腹部多器官整塊原位移植的動物實驗，并于2004 至2006 年期間共完成7 例成人肝、胰、十二指腸多器官移植，3 例獲得長期存活，2 例存活時間超過2 年。2006 年12 月，上海瑞金醫(yī)院為l 例“胃腸道腺瘤性息肉綜合征”患者實施了包括“肝、胰、脾、胃、十二指腸、全小腸及結(jié)腸”腹部多器官聯(lián)合移植，但未獲得長期存活。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院自2004 年5 月成功實施了亞洲首例上腹部多器官移植以來［2］，目前共完成17 例腹部多器官移植，最長存活時間已達5 年。2010 年12 月，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院器官移植中心為1 例“原發(fā)性抗磷脂綜合征、門靜脈血栓廣泛形成”患者成功實施了包括“肝、胰、脾、胃、十二指腸、全小腸、闌尾及結(jié)腸”的腹部多器官移植，術(shù)后存活93 d。上述移植中心的成績都顯示了我國器官移植界的巨大進步。盡管我國已有多個中心開展腹部多器官移植，但形成規(guī)模并取得良好療效和社會效益的中心有限，這與移植器官來源短缺，移植醫(yī)師對此類手術(shù)認(rèn)識不足，缺乏相關(guān)手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理經(jīng)驗等因素有關(guān)。為推動我國腹部多器官移植的臨床應(yīng)用，提高移植療效，結(jié)合我中心的臨床實踐，著重談?wù)勔韵聨追矫鎲栴}。

1 腹部多器官移植的適應(yīng)證

腹部多器官移植的適應(yīng)證可分為良性疾病和惡性疾病。良性疾病指各種原因?qū)е碌母骨欢鄠€臟器功能喪失或必須切除，目前臨床上包括腸功能衰竭合并全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)導(dǎo)致的肝功能衰竭，門靜脈和腸系膜上靜脈系統(tǒng)廣泛血栓形成，終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病以及累及多個器官的上腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷等。惡性疾病主要指各種腹部多發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，特別是腫瘤侵犯到腸系膜血管根部或門靜脈周圍。這種情況在以往屬于已失去手術(shù)指征，因腫瘤根治性切除需切除2 個以上生命必需器官，單個器官移植不能起到維持生命的作用，必須行腹部多器官移植。

腹部多器官移植早期的適應(yīng)證主要是上腹部器官惡性腫瘤，腫瘤伴有鄰近器官轉(zhuǎn)移，需手術(shù)切除全肝、胰腺、十二指腸、全部或部分胃、脾、全部網(wǎng)膜，并清掃腔靜脈旁、腹主動脈旁、胰頭后、結(jié)腸中動脈、腸系膜上動脈、肝總動脈、脾動脈以及胃左動脈旁淋巴結(jié)。但腫瘤一旦轉(zhuǎn)移至鄰近器官，已屬晚期，往往易復(fù)發(fā)，影響移植的遠(yuǎn)期療效;另外，此類手術(shù)切除的器官多，出血量大，消化道重建手術(shù)復(fù)雜，吻合口多，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥明顯增加，影響預(yù)后。

終末期多器官功能衰竭，特別是良性疾病所致者，應(yīng)為多器官移植的首選適應(yīng)證。國外已有較多報道，受者主要為終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病。近期也有較多先天性囊性纖維化患者行腹部多器官移植的報道［3-5］，但對肝癌伴有胰腺功能障礙行多器官移植的報道較少，僅有Aguirrezabalaga等［6］于2002 年報道過1 例。目前國內(nèi)臨床上多器官移植適應(yīng)證主要是終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病。據(jù)中國肝移植注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2011 年全國肝移植數(shù)量為1 897 例，其中肝癌肝移植853 例，占肝移植總量的45.0%，伴發(fā)糖尿病患者的比例為10.8%，等待肝移植的患者中存在著大量合并2 型糖尿病的肝癌患者;而肝癌患者肝移植術(shù)后早期糖尿病發(fā)病率為35. 1%，術(shù)后晚期發(fā)病率為18.6%，糖尿病已經(jīng)成為影響肝移植受者術(shù)后生存質(zhì)量及存活率的重要因素之一。同時，由于應(yīng)用免疫抑制劑等因素，會使糖尿病繼續(xù)加重，合并糖尿病的受者肝移植術(shù)后長期存活率顯著降低。腹部多器官移植可明顯改善肝癌合并胰島素依賴型糖尿病受者術(shù)后的生存質(zhì)量和存活率。另一方面，國內(nèi)胰腺移植開展較少，每年僅數(shù)十例，尚不存在供胰短缺的問題，故對肝癌合并糖尿病患者行上腹部多器官移植并不會減少其他需要胰腺移植患者的移植機會。因此，我們認(rèn)為符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌合并糖尿病也可作為腹部多器官移植的主要適應(yīng)證之一。

2 手術(shù)方式選擇

目前國內(nèi)施行最多、最常用的上腹部多器官移植器官包含肝臟、胰腺和十二指腸。

2.1 供器官的切取與修整

(1)腹部多器官的切取:采取腹部多器官聯(lián)合切取技術(shù)。取腹部大“十”字切口，開腹后即行腹主動脈和腸系膜上靜脈雙重插管、灌注，開始灌注時迅速從下腔靜脈插管，使灌注液能順利流出，灌注過程中用消毒碎冰塊置于各器官表面以迅速降溫。分別結(jié)扎胃竇部及空腸上段并置管，用冷甲硝唑注射液原液沖洗，沖洗干凈后使用4 ℃UW 液沖洗并保留灌注。灌注完成后整塊切取上腹部多器官，包括肝、胰、脾、十二指腸、部分空腸及相連的腹主動脈和下腔靜脈，并取供者雙側(cè)骼血管備用。

(2)上腹部多器官的修整:用甲硝唑注射液沖洗十二指腸內(nèi)容物后夾閉十二指腸兩端，十二指腸遠(yuǎn)端可作臨時夾閉，留作腸道吻合時置入管狀吻合器。然后從腸系膜上靜脈插管，灌注4 ℃UW 液，分別游離出腸系膜上靜脈、肝上下腔靜脈和肝下下腔靜脈。修剪腹腔干和腸系膜上動脈的開口，預(yù)先分別與取自供者的同側(cè)骼外、骼內(nèi)動脈端端吻合，使前二者連接為1 個開口，即骼總動脈開口。分別結(jié)扎胰腺下方的腸系膜上動、靜脈開口，修剪胰腺周圍的脂肪組織，靠近包膜結(jié)扎，保留完整的胰腺包膜，緊靠胰尾切除脾臟。最后用4 ℃的UW 液經(jīng)膽囊再次沖洗膽道，用甲硝唑注射液再次沖洗腸腔。

2.2 受者手術(shù)

根據(jù)原發(fā)病不同，選用不同的手術(shù)方式。良性疾病受者多采用改良腹部多器官移植術(shù)［7］，術(shù)中單純切除病變肝臟，保留受者的胰腺和全消化道。將多器官植入，供肝植入采用原位改良背馱式。將受者門靜脈斷端修整成一斜面，與供者門靜脈后壁行端側(cè)吻合。將修整好的供者多器官的髂總動脈開口與受者肝總動脈行端端吻合。動脈和門靜脈一定要同時開放，減少胰腺熱缺血的發(fā)生，胰腺移植物直接覆蓋于受者胰腺上方。全部血管吻合完畢后，開放血流。封閉包埋供者十二指腸殘端，距受者十二指腸懸韌帶25 cm 處橫斷空腸，經(jīng)受者結(jié)腸后方將受者空腸遠(yuǎn)端上提至供者十二指腸處，將受者空腸與供者十二指腸行端側(cè)吻合，距供者十二指腸吻合口40 cm 處行受者空腸端側(cè)吻合，將1 根18 號“覃”狀管通過該吻合口置入供者十二指腸內(nèi)，距吻合口10 cm處自受者空腸戳孔穿出，備術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)和應(yīng)用藥物。我中心近期5 例受者采用距受者十二指腸懸韌帶25 cm 將空腸上提與供者十二指腸直接行側(cè)側(cè)吻合，縮短手術(shù)時間。

3 圍手術(shù)期處理

3.1 免疫抑制方案

腹部多器官移植時，由于肝臟的免疫保護作用，排斥反應(yīng)的發(fā)生率較單獨胰腺或小腸移植大大降低。盡管如此，排斥反應(yīng)仍然是影響上腹部多器官移植療效的重要因素之一。本中心采用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，他克莫司+嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)。術(shù)中移植器官血流開放后及術(shù)后第4 天分別經(jīng)靜脈給予巴利昔單抗20 mg;術(shù)中和術(shù)后第1 天分別靜脈給予甲潑尼龍500 mg;術(shù)后第1 天開始使用他克莫司，劑量為4 mg/d，分2 次口服，以后根據(jù)血藥濃度、肝酶學(xué)、胰腺炎等指標(biāo)調(diào)整劑量，使血藥濃度谷值維持在8 ～12 μg/L;術(shù)后第1 天開始給予MMF，劑量為1.5 g/d，分2 次口服。術(shù)后早期可通過空腸營養(yǎng)管注入藥物，術(shù)后遠(yuǎn)期根據(jù)個體情況調(diào)整用藥劑量。

3.2 預(yù)防感染方案

我國為乙型肝炎大國，HBV 感染人數(shù)達1.2 億。在腹部多器官移植中對合并乙型病毒性肝炎的受者行積極、有效地抗HBV 治療對提高受者遠(yuǎn)期預(yù)后有重要作用?？刹捎枚魈婵f+乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis b immunoglobulin，HBIG)預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)，受者于術(shù)前開始口服恩替卡韋0.5 mg/d;術(shù)中無肝期靜脈滴注HBIG 4 000 U，術(shù)后1 周內(nèi)HBIG用量為2 000 U/d，術(shù)后2 周至1 個月為每周2 000 U，此后維持血液中抗-HBs 滴度大于100 IU/L。

腹部多器官移植因同時移植臟器較多，術(shù)后發(fā)生腹腔及肺部感染較一般肝移植受者常見。術(shù)中及術(shù)后建議給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉預(yù)防細(xì)菌感染，療程5 ～7 d 或至體溫正常3 d;使用更昔洛韋預(yù)防CMV 感染至術(shù)后2 周;氟康唑預(yù)防真菌感染至術(shù)后1 周。在抗感染同時根據(jù)影像學(xué)檢查及各種培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥方案和時間。

3.3 營養(yǎng)支持方案

移植前所有受者均能正常進食，合并糖尿病者術(shù)前給予糖尿病飲食，并使用胰島素控制血糖。術(shù)后營養(yǎng)支持重點是早期開始腸內(nèi)營養(yǎng)，減少全腸外營養(yǎng)并發(fā)癥，促進移植臟器的功能恢復(fù)，可分3 個階段。

(1)術(shù)后早期使用全腸外營養(yǎng)，總熱量25 ～30 kcal·kg－1·d－1，蛋白質(zhì)1.2 ～1.5 g·kg－1·d－1，糖類占總熱量的50% ～55%，脂肪占總熱量的30% ～35%，糖脂熱量比約為1.5 ∶1。補充維生素及微量元素，每天給予充足的谷氨酰胺制劑(10 ～20 g)，并注意維持水、電解質(zhì)平衡。

(2)術(shù)后3 ～5 d 腸道功能逐漸恢復(fù)，開始經(jīng)空腸營養(yǎng)管注入少量葡萄糖生理鹽水250 ～500 mL/d。如無腹脹等不良癥狀，術(shù)后5 ～7 d 開始經(jīng)空腸營養(yǎng)管勻速滴入腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑500 mL/d，術(shù)后10 d 左右開始經(jīng)口進流食，并逐漸減少腸外營養(yǎng)的供給，總熱量維持在30 ～45 kcal·kg－1·d－1水平。結(jié)合實驗室檢查結(jié)果，依次由全腸外營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)聯(lián)合空腸營養(yǎng)管腸內(nèi)營養(yǎng)，轉(zhuǎn)為經(jīng)口進食輔以空腸營養(yǎng)管腸內(nèi)營養(yǎng)。

(3)恢復(fù)正常飲食后逐漸減少空腸營養(yǎng)管腸內(nèi)營養(yǎng)比例，加大經(jīng)口進食比例，原則上爭取于術(shù)后3 周完全由正常飲食提供營養(yǎng)，術(shù)后3 個月待竇道穩(wěn)定后拔除空腸營養(yǎng)管。

3.4 監(jiān)測方案

腹部多器官移植術(shù)后監(jiān)測與一般肝移植受者相似，但需增加對胰腺內(nèi)、外分泌功能和腸道功能的監(jiān)測。受者從ICU 轉(zhuǎn)回普通病房后繼續(xù)采用保護性隔離，同時密切監(jiān)測受者的生命體征和臨床恢復(fù)情況。1 周內(nèi)每日常規(guī)檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、血糖、C 肽、胰島素、血淀粉酶及尿淀粉酶等指標(biāo)，檢測腹腔引流液和十二指腸減壓管引流液淀粉酶，根據(jù)指標(biāo)波動情況了解移植肝、十二指腸及胰腺的功能。監(jiān)測免疫抑制劑濃度，調(diào)整免疫抑制方案。隔天復(fù)查床邊胸片，采用床旁彩色多普勒超聲檢查移植物及其血流情況，并探查胸、腹腔積液情況，必要時在超聲定位下進行介入檢查及治療。在無法明確感染病因及部位時，及時行胸腹部增強CT檢查，對感染進行定性和定位，特別需警惕移植胰腺出現(xiàn)胰瘺積液，及早采取穿刺引流等治療措施。

3.5 其他治療

從術(shù)中開放血流開始持續(xù)經(jīng)靜脈泵入生長抑素，抑制胰腺外分泌功能，預(yù)防急性胰腺炎，直至復(fù)查血淀粉酶結(jié)果正常。術(shù)中備胰島素控制高血糖及高血鉀。凝血功能改善后應(yīng)盡早使用前列地爾及肝素鈉預(yù)防血栓形成，并逐漸過渡至口服阿司匹林腸溶片。多器官移植受者通常于術(shù)后3 ～5 d 開始肛門排氣，胃管建議至少保留1 周，減輕上消化道吻合口壓力。根據(jù)腹腔引流液量和性質(zhì)決定引流管拔除時間，拔除移植胰腺周圍引流管前需行影像學(xué)檢查明確無積液。心理干預(yù)治療方面需加強受者和家屬教育，建議家屬在探望時間加強對受者的鼓勵和互動。

4 長期療效

腹部多器官移植受者移植肝和移植胰腺的功能通常于術(shù)后1 周基本恢復(fù)正常。術(shù)后1 ～7 d 可停用胰島素，并且血糖穩(wěn)定;術(shù)后C 肽均較術(shù)前升高，并保持在正常水平;術(shù)后3 個月糖化血紅蛋白可降至正常。術(shù)后遠(yuǎn)期抗排斥反應(yīng)藥物用量并不明顯高于普通肝移植受者。

最早在1989 年Starzl 等［1］報道了10 例轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤行腹部多器官移植病例，其中圍手術(shù)期死亡2 例，死亡原因分別為消化道瘺和原發(fā)性移植肝無功能，其余8 例隨訪時間為3 ～9 個月，缺乏遠(yuǎn)期隨訪資料。本中心在2009 年以前曾施行5 例上腹部轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤多器官移植［8］，其中3 例為胰腺癌合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移;術(shù)后最長存活326 d，3 例死于多器官功能衰竭，2 例死于腫瘤復(fù)發(fā)，長期預(yù)后均不佳。

鑒于轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤腹部多器官移植預(yù)后不佳，國內(nèi)、外已較少開展該類型手術(shù)，轉(zhuǎn)為針對終末期肝病合并胰腺功能障礙的良性疾病開展腹部多器官移植。2007 年，Mekeel 等［5］報道了3 例先天性囊性纖維化患者因病變累及肝臟和胰腺行腹部多器官移植術(shù)，5 年生存率為100%。德國Kornberg 等［9］于2009 年報道了14 例改良腹部多器官(肝、胰、十二指腸)移植病例，受者均為肝硬化合并胰島素依賴型2 型糖尿病，圍手術(shù)期無受者死亡;中位隨訪時間為92.5 個月，隨訪期間2 例經(jīng)內(nèi)鏡活檢發(fā)現(xiàn)明顯胰腺排斥反應(yīng)，1 例于術(shù)后第7 年出現(xiàn)糖尿病復(fù)發(fā)需胰島素治療，5 年及7 年累積生存率均為64.3%，預(yù)后與單純肝移植基本一致。本中心在2009 年以后施行12 例改良上腹部多器官移植，術(shù)中不切除受者十二指腸和胰腺，并使用供者髂血管分叉將腹腔干和腸系膜上動脈整形成同一開口，與受者肝總動脈吻合供應(yīng)多器官動脈血流;隨訪時間8 ～60 個月，術(shù)后1 年生存率為75%;出現(xiàn)1 例可疑移植物抗宿主病死亡病例，1 例急性單核細(xì)胞白血病死亡病例，死亡原因均與手術(shù)技術(shù)無關(guān);其余10 例無膽道并發(fā)癥，移植肝和移植胰腺功能均正常，血糖控制良好(未使用降血糖藥物)，未出現(xiàn)乙型肝炎和腫瘤復(fù)發(fā)，生存質(zhì)量良好。

隨著公民逝世后器官捐獻工作的穩(wěn)步推進和我國器官移植工作者的不斷努力，我國腹部多器官移植已經(jīng)起步。針對終末期肝病合并胰腺功能障礙的患者，采用改良上腹部多器官移植并未增加手術(shù)并發(fā)癥及死亡率，長期療效可與單純肝移植相似，是一項成熟的技術(shù)手段，可成為替代經(jīng)典多器官移植術(shù)式的有效方法，有較大臨床推廣價值和應(yīng)用前景。

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