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      白介素17在皮膚病中的研究進(jìn)展

      2015-08-15 00:54:11莢琳琳季必華
      科技視界 2015年8期
      關(guān)鍵詞:白介素梅毒銀屑病

      莢琳琳 季必華

      (1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,安徽 蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚科,安徽 蕪湖 241000)

      白介素17(IL-17)最早是由Rouvier等人于1993年在激活的噬齒類的T細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的[1]。近年來它逐步成為人們探討的熱點,尤其是在發(fā)現(xiàn)它參與人體固有免疫之后。它和相關(guān)的細(xì)胞因子在免疫相關(guān)性疾病[2]和慢性感染過程[3]中發(fā)揮著重要作用,當(dāng)然這其中也包括多種皮膚科疾病。

      1 IL-17的來源和作用

      IL-17主要是由輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)分泌[4],Th17在白介素23(IL-23)的作用下產(chǎn)生大量的IL-17[5],同時巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞[6]以及樹突狀細(xì)胞[7]都夠能產(chǎn)生。它可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子[8]。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的皮損中有大量IL-17分泌型的樹突樣表皮 T細(xì)胞(γδT細(xì)胞)浸潤。而且γδT細(xì)胞在IL-23和IL-1β聯(lián)合刺激下可產(chǎn)生大量的IL-17。實驗發(fā)現(xiàn)真皮中的γδT細(xì)胞都是表達(dá)CCR6的細(xì)胞,不表達(dá) CD27,不分泌γ干擾素,是只分泌IL-17的T細(xì)胞;在體外實驗中IL-23可以刺激真皮γδT細(xì)胞增生,產(chǎn)生大量的IL-17;但脾臟中的γδT細(xì)胞在IL-23的作用下卻無明顯的增生反應(yīng)[9]。

      IL-17細(xì)胞因子家族包括6個成員,分別是IL-17A~F,它們通過白介素17受體(IL-17R)復(fù)合物參與炎癥反應(yīng),通常所指的IL-17即IL-17A[10]。IL-17可以誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子:白介素6(IL-6)、 粒細(xì)胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子 α、CXCL1、CXCL2、CCL20等。IL-17還與其他因子共同作用放大炎癥反應(yīng),在固有免疫和宿主防御體系中起著特殊功能。

      2 IL-17與其他細(xì)胞因子間的關(guān)系

      IL-23在Th17擴增和存活過程中起著重要作用,是必需的細(xì)胞因子。在大量實驗中,IL-17水平升高時均伴有IL-23水平的上升。Taylor KM等人曾發(fā)現(xiàn),缺失IL-23靶基因的小鼠體液免疫水平明顯下降,而且沒有IL-23的抗原提呈細(xì)胞分泌IL-17的水平顯著下降,由此說明IL-17是由IL-23誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞而產(chǎn)生的,所以推斷,在固有免疫和獲得性免疫中可能存在IL-17/IL-23軸。

      維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt(retinoid-related orphan nuclear receptor γt,RORγt)是孤兒核受體家族中的一員。它在造血細(xì)胞中表達(dá),是Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子。它可以誘導(dǎo)未活化的CD4+T細(xì)胞編碼IL-17和相關(guān)細(xì)胞因子,并在轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)及IL-6的共同作用下,產(chǎn)生IL-17。而其他實驗中也證明了這一點:在小鼠中RORγt可以誘導(dǎo)IL-17的啟動子與其他因子相結(jié)合,編碼并產(chǎn)生IL-17。

      3 IL-17在相關(guān)皮膚病中的作用

      3.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)

      SLE是一種自身免疫性疾病,患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)持續(xù)激活并產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和自身抗體。實驗發(fā)現(xiàn),SLE疾病活動指數(shù)與患者外周血中Th17的水平呈正相關(guān)。狼瘡性腎炎的患者體內(nèi)也有大量Th17細(xì)胞的存在,其每日尿蛋白的量與Th17細(xì)胞增加的數(shù)量呈正比。擴張型心肌病是SLE患者死亡的重要原因之一,有報道指出:SLE伴擴張型心肌病的患者外周血中IL-17的水平遠(yuǎn)高于其他僅有單純心臟瓣膜病變的患者。近來,針對IL-17A或IL-17RA的生物靶向制劑已經(jīng)成功進(jìn)入了臨床試驗。

      3.2 銀屑病

      銀屑病曾一度被認(rèn)為是Th1型的免疫應(yīng)答相關(guān)性疾病,因為在銀屑病患者的外周血中,Th1類細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)較正常對照組顯著升高。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)外周血中IL-17及IL-23異常升高。Lowes MA等人在實驗中發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的外周血和皮損中確實有Th17細(xì)胞,皮損部位的含量較正常組織明顯偏高,且 IL-17的mRNA的水平會隨著患者病情的活動與否而發(fā)生變化[12]。窄波紫外線 UVB照射是近年來在銀屑病的治療上取得的重大研究進(jìn)展之一,而且實驗證實經(jīng)過UVB照射可以抑制患者體內(nèi)IL-23、IL-17和白介素22的產(chǎn)生及其 mRNA的表達(dá)。在去除γδT細(xì)胞基因的鼠的銀屑病模型中,發(fā)現(xiàn)其皮膚的炎癥反應(yīng)明顯減輕,由此證明IL-17在銀屑病發(fā)病中可能起著重要作用,抑制或降低IL-17的水平可能會緩解銀屑病患者的病情[9]。

      3.3 白癜風(fēng)

      白癜風(fēng)病因至今仍不甚清楚,既往人們對其色素脫失的原因提出過多種假說。有研究報道指出尋常型白癜風(fēng)患者的外周血中的IL-17和IL-6的水平明顯高于正常對照組,且進(jìn)展期的患者外周血中的IL-17和IL-6的水平要比穩(wěn)定期患者高,但是節(jié)段型白癜風(fēng)患者外周血中的IL-17和IL-6水平與正常對照組相比無明顯差異。因此有人認(rèn)為IL-17和IL-6可能在尋常型白癜風(fēng)的發(fā)病或活動中發(fā)揮著重要作用。

      3.4 特應(yīng)性皮炎

      2008年Koga等人在特應(yīng)性皮炎的外周血和皮損中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞,與此同時他們發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的量與特應(yīng)性皮炎的輕重程度密切相關(guān)。最近Leonardi S等人報道指出兒童特應(yīng)性皮炎患者體內(nèi)外周血中IL-17和IL-23的水平明顯高于正常對照組,他們首次發(fā)現(xiàn)特異性皮炎患者癥狀不同,其相對應(yīng)的IL-17/IL-23軸的水平也不同,他們提出IL-17/IL-23軸的水平可能是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)尺[13]。

      3.5 梅毒

      梅毒是由梅毒螺旋體(Treponema pallidum,TP)感染引起的一種全球范圍內(nèi)的性傳播疾病。2013年P(guān)astuszczak M等人實驗發(fā)現(xiàn)在部分無癥狀神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17水平較高,說明IL-17的水平與神經(jīng)梅毒患者的神經(jīng)癥狀無明顯相關(guān)性,但其發(fā)現(xiàn)腦脊液中細(xì)胞的數(shù)量與IL-17的水平呈正相關(guān)。同時也有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17的水平與腦脊液VDRL(venereal disease research laboratory test,血性病研究實驗室實驗)滴度及腦脊液中蛋白含量相關(guān),并猜測Th17細(xì)胞可能參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng),并與神經(jīng)梅毒患者的臨床癥狀有一定的相關(guān)性。

      4 結(jié)語

      IL-17作為一種近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,在多種疾病的感染、發(fā)病過程中扮演著重要角色。它與多種免疫相關(guān)性疾病的活動性及嚴(yán)重程度均有一定的相關(guān)性,但部分細(xì)節(jié)未能達(dá)成共識。若能進(jìn)一步研究清楚其作用機制,并加以誘導(dǎo)或許能為治療免疫相關(guān)性疾病和慢性感染提供新的思路和方向。

      [1]Rourier E,Luciani MF,Mattei MG,et al.CT LA-8,cloned from an activated T cell,bearing AU-rich messenger RNA instability sequences,and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol,1993,150(12):5445-5456.

      [2]Honorati MC,Neri S,Cattini L,et al.Interleukin-17,a regulator of angiogenic factor release by synovial fibroblasts[J].Osteoarthritis Cartilage,2006,14(4):345-352.

      [3]Zhang JY,Zhang Z,Lin F,et al.Interleukin-17-producing CD4+T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,51(1):81-91.

      [4]Bettelli E,Korn T,Oukka1 M,et al.Induction and effector functions of TH17 cells[J].Nature,2008,453:1051-1057.

      [5]Xia L,Tian D,Huang W,et al.Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway[J].J Immunol,2012,188(2):753-764.

      [6]Gu Y,Yang J,Ouyang X,et al.Interleukin 10 suppresses Th17 cytokines secreted by macrophages and T cells[J].Eur J Immunol,2008,38(7):1807-1813.

      [7]Coury F,Annels N,Rivollier A,et al.Langerhans cell histiocytosis reveals a new IL-17A-dependent pathway of dendritic cell fusion[J].NatMed,2008,14(1):81-87.

      [8]Gu Y,Hu X,Liu C,et al.Interleukin(IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8,IL-6 and tumor necrosis factor-alpha in aplastic anaemia[J].Br J Haematol,2008,142(1):109-114.

      [9]Cai Y,Shen X,Ding C,et al.Pivotal role of dermal IL-17-producing γδT cells in skin inflammation[J].Immunity,2011,35(4):596-610.

      [10]劉鈞天,鄭捷.真皮IL-17分泌型γδT細(xì)胞在炎癥性皮膚病中起關(guān)鍵作用[J].實用皮膚病學(xué)雜志,2012,5(2):126-127.

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