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    不同包衣維C銀翹片中對(duì)乙酰氨基酚體外溶出度比較研究

    2015-08-10 09:30:24安斯揚(yáng)胡芳蔣坤李星陽(yáng)璘魁潘玉杰
    藥品評(píng)價(jià) 2015年6期
    關(guān)鍵詞:衣片銀翹糖衣

    安斯揚(yáng),胡芳,蔣坤,李星,陽(yáng)璘魁,潘玉杰,

    1.貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司,貴州 安順 561000;2.貴州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550025

    維C銀翹片是由金銀花、連翹、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、維生素C等13味藥組成的中西復(fù)方制劑,具有疏風(fēng)解表、清熱解毒的功效[1]?,F(xiàn)將維C銀翹片糖衣片改薄膜衣片后,為了確保藥品的一致性,針對(duì)它們同為固體口服制劑的共性,擬通過(guò)藥物的體外溶出度來(lái)預(yù)測(cè)其體內(nèi)的行為[4]。本文以本公司已上市銷(xiāo)售的維C銀翹片糖衣片為參照,對(duì)糖衣片、薄膜衣片進(jìn)行體外溶出度曲線考察,以對(duì)乙酰氨基酚為其中一項(xiàng)考察指標(biāo),考察產(chǎn)品在溶出時(shí)間內(nèi)的累積溶出情況,進(jìn)而計(jì)算比較維C銀翹片薄膜衣片和已上市的維C銀翹片糖衣片藥品質(zhì)量的一致性。

    1 儀器與試樣

    1.1 儀器 Agilent Technologies 1260 In f i nity高效液相色譜儀(G1314F 1260VWD檢測(cè)器),ZRS-8G溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

    1.2 對(duì)照品 對(duì)乙酰氨基酚化學(xué)對(duì)照品(購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院,純度:100.0%,批號(hào)10018-200408);

    1.3 供試品 維C銀翹片糖衣片供試品(批號(hào):20120219、20120220、20120221)、維C銀翹片薄膜衣片供試品(批號(hào):101101、101102、101201)、維C銀翹片糖衣片陰性樣品(不含對(duì)乙酰氨基酚)、維C銀翹片薄膜衣片陰性樣品(不含對(duì)乙酰氨基酚),均為貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司生產(chǎn)。

    1.4 試劑 甲醇(HPLC,TEDIA);純凈水(娃哈哈);冰醋酸(AR 500m L/瓶,上海申博化工有限公司);鹽酸(AR 500m L/瓶,重慶川東化工(集團(tuán))有限公司化學(xué)試劑廠)

    2 方法與結(jié)果

    2.1 樣品含量測(cè)定 參照中國(guó)藥典[1]方法,并對(duì)1.3項(xiàng)中的供試品的含量先進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明,維C銀翹片糖衣片每片含對(duì)乙酰氨基酚(C8H9NO2)95.4~95.9m g,維C銀翹片薄膜衣片每片含對(duì)乙酰氨基酚102.8~103.5mg,均符合規(guī)定 [即每片含對(duì)乙酰氨基酚(105mg)應(yīng)為標(biāo)示量的90%~110%]。

    2.2 溶出條件 以0.1m o l/L的500m L HCL為溶出介質(zhì),溫度控制在37℃±0.5℃,轉(zhuǎn)速75r/m in[2-3],供試品進(jìn)入釋放池瞬間開(kāi)始記時(shí),糖衣片在127m in、薄膜衣在120m in時(shí)取樣3m L,立即過(guò)濾,取續(xù)濾液10μL進(jìn)樣,通過(guò)HPLC測(cè)定其峰面積及其含量。

    2.3 溶出度測(cè)定方法的建立

    2.3.1 對(duì)照品的制備 取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量,加0.1mol/L的HCL溶液溶解并稀釋成每m L含對(duì)乙酰氨基酚86.8 μg的溶液。

    2.3.2 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 取2.3.1項(xiàng)下對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液在190~900nm下進(jìn)行全波段的掃描,最大吸收波長(zhǎng)是249nm。

    2.3.3 色譜條件 Agilent Technologies 1200 series高效液相色譜儀(G1315D DAD檢測(cè)器),色譜柱為Dikma C18柱(250mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相為甲醇-0.5%冰醋酸溶液(20:80);檢測(cè)波長(zhǎng)249nm;柱溫為25℃;流速為1m L/m in;進(jìn)樣量10μL。理論塔板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算應(yīng)不低于1500。在此色譜條件下測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品、樣品、空白樣品。

    2.3.4 專(zhuān)屬性試驗(yàn) 取維C銀翹片糖衣片供試品、維C銀翹片薄膜衣片供試品、維C銀翹片糖衣片陰性樣品、維C銀翹片薄膜衣片陰性樣品各一片,按照2.2項(xiàng)溶出條件制備溶出供試品溶液,以對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液為參照,通過(guò)HPLC測(cè)定。在相同的保留時(shí)間下,維C銀翹片糖衣片和薄膜衣片的供試品溶液可檢出對(duì)照品對(duì)應(yīng)的色譜峰,陰性溶液檢不出對(duì)照品相應(yīng)的色譜峰,說(shuō)明專(zhuān)屬性良好,見(jiàn)圖1。

    圖1 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品Fig1 The HPLC chromatogram chart

    2.3.5 線性關(guān)系考察 精密稱(chēng)取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量,制成316μg/m L的對(duì)照品儲(chǔ)備液W 1;精密量取W 1適量,制成濃度為0.32,6.32,15.80,31.60,94.80,158.00,252.80,316.00μg/m L的溶液,經(jīng)HPLC測(cè)定,以對(duì)乙酰氨基酚的濃度C(μg/m L)為橫坐標(biāo)(x),以相應(yīng)的峰面積A為縱坐標(biāo)(y),進(jìn)行線性回歸。回歸方程為y=36.876x+6.8619,r=0.9999,其線性范圍為0.0032 μg~3.1600 μg。

    2.3.6 準(zhǔn)確度試驗(yàn) 取維C銀翹片糖衣片陰性樣品、維C銀翹片薄膜衣片陰性樣品各6份,每份一片,并精密稱(chēng)取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品12份,每份105m g,待用。按照2.2項(xiàng)溶出條件,將一片陰性樣片和一份對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品同時(shí)放入釋放池,并同時(shí)開(kāi)始記時(shí),糖衣片在127m in、薄膜衣在120m in時(shí)取樣3m L,立即過(guò)濾,取續(xù)濾液10μL進(jìn)樣,通過(guò)HPLC測(cè)定其峰面積及其含量,糖衣片、薄膜衣片加樣回收率平均值分別為100.7%、100.8%,RSD分別為0.20%、0.26%,可知供試品在該色譜條件進(jìn)行測(cè)定的準(zhǔn)確度高。

    2.3.7 精密度試驗(yàn)

    2.3.7.1 儀器精密度試驗(yàn) 取2.3.1項(xiàng)下制備的對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液,將其連續(xù)進(jìn)樣6次,測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的峰面積平均值為3403.8±3.69,RSD=0.1%,表明本儀器的精密度良好。

    2.3.7.2 方法精密度試驗(yàn) 取維C銀翹片糖衣片和薄膜衣片的供試品各一片,按照2.2項(xiàng)溶出條件制備溶出供試品溶液,取同一供試品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果表明,在溶出介質(zhì)中,維C銀翹片糖衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為8235.5±5.95,RSD=0.07%,維C銀翹片薄膜衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為8545.6±5.12,RSD=0.06%,表明本試驗(yàn)方法的精密度良好。

    2.3.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批號(hào)的維C銀翹片糖衣片和薄膜衣片樣品各5份,每份一片,按照2.2項(xiàng)溶出條件制備溶出供試品溶液。結(jié)果表明,在溶出介質(zhì)中,維C銀翹片糖衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為8197.2±29.2,RSD=0.36%,其平均溶出量104.4~105.1m g/片;維C銀翹片薄膜衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為8596.7±29.9,RSD=0.35%,其平均溶出量109.5~110.2m g/片,表明本試驗(yàn)重復(fù)性良好。

    2.3.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取維C銀翹片糖衣片和薄膜衣片的供試品各一片,按照2.2項(xiàng)溶出條件制備溶出供試品溶液,取同一供試品溶液,分別在0,2,4,8,12,18,24h進(jìn)樣。結(jié)果表明,在溶出介質(zhì)中,維C銀翹片糖衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為7756.4±59.45,RSD=0.77%,維C銀翹片薄膜衣片中的對(duì)乙酰氨基酚峰面積平均值為8186.8±53.71,RSD=0.65%,表明本試驗(yàn)條件下的供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.3.10 耐用性試驗(yàn) 取同一批號(hào)的維C銀翹片糖衣片和薄膜衣片供試品各一片,按照2.2項(xiàng)溶出條件制備溶出供試品溶液,通過(guò)對(duì)其進(jìn)行耐用性試驗(yàn)的考察,結(jié)果得知:其在不同流速、不同流動(dòng)相比例、不同柱溫、不同檢測(cè)波長(zhǎng)、不同色譜柱、不同檢測(cè)設(shè)備條件下,經(jīng)HPLC含量測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定。

    2.3.11 濾膜干擾試驗(yàn) 取2.3.1項(xiàng)下制備的同一對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液,考察經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾前后,峰面積的變化情況。結(jié)果表明,使用濾膜過(guò)濾不會(huì)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定造成干擾。

    2.4 溶出度實(shí)驗(yàn)

    2.4.1 溶出曲線均一性的考察 取同批次的維C銀翹片糖衣片、薄膜衣片供試品各6片,以2.2項(xiàng)為溶出條件,分別在設(shè)定的采集時(shí)間(見(jiàn)2.4.2)取溶液3m L(不補(bǔ)液),立即過(guò)濾,取濾液10μL進(jìn)樣,在2.3.2項(xiàng)下通過(guò)HPLC測(cè)定峰面積,計(jì)算各樣品中對(duì)乙酰氨基酚在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出量(m g)及其相應(yīng)的累積溶出率(%)、同批次供試品的平均累積溶出率(%)。

    2.4.2 時(shí)間點(diǎn)采集 自樣品進(jìn)入釋放池瞬間開(kāi)始記時(shí),以包衣層脫落作為取樣時(shí)間點(diǎn),為取樣采集時(shí)間點(diǎn)的第0m in。薄膜衣片溶出2m in后,其包衣層基本脫落,選取溶出1m in、2m in、3m in測(cè)定其對(duì)乙酰氨基酚百分含量:1m in時(shí)溶出0.78%、2m in溶出1.16%、3m in溶出7.56%;糖衣片溶出約9m in后,其包衣層基本脫落,選取5m in、8m in、9m in測(cè)定其對(duì)乙酰氨基酚百分含量:5m in時(shí)溶出0、8m in溶出0.20%、9m in溶出5.23%。因此糖衣片從9m in、薄膜衣片從2m in起分別記作相似性考察的采集時(shí)間點(diǎn)第0分鐘,考察兩者第0,3,6,8,10,13,18,23,28,38,48,58,73,88,118分鐘所采集樣品的情況。

    2.4.3 溶出曲線的批間差異 統(tǒng)計(jì)各取3批維C銀翹片糖衣片、薄膜衣片供試品,按照2.4.1項(xiàng)下溶出曲線均一性的考察,進(jìn)行樣品制備及測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)表1和圖2。

    2.4.4 不同規(guī)格的體外溶出曲線 相似性考察將上述

    2.4.3項(xiàng)下所得的維C銀翹片糖衣片的平均累積溶出率Rti作為參照,將維C銀翹片薄膜衣片的平均累積溶出率Tti作為考察對(duì)象,分別對(duì)三個(gè)批次的供試品進(jìn)行考察,根據(jù)FDA判定溶出度曲線相似性的相似因子比較法——計(jì)算差異因子f1和相似因子f2,考察兩種規(guī)格間化藥成分對(duì)乙酰氨基酚的平均累積溶出曲線的相似性[5-6],見(jiàn)表2。

    其中n為時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù),R t為參照批次(改變前)藥品在時(shí)間t的溶出度值,T t為試驗(yàn)批次(改變后)藥品在時(shí)間t的溶出度值。

    表2 維C銀翹片糖衣片、薄膜衣片對(duì)應(yīng)采樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)乙酰氨基酚平均累積溶出率曲線相似性比較結(jié)果Tab2 The average cumulative solubility curve sim ilarity of acetaminophen between the sugar-coated tablets and film-coated tablets of Vitamin C Yinqiao Tablet

    圖2 三批次維C銀翹片糖衣片、薄膜衣片對(duì)應(yīng)采樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)乙酰氨基酚的平均累積溶出率曲線相似性比較圖Fig2 The average cumulative dissolution curve similarity comparison chart of acetam inophen in three batches of sugar-coated tablets and film-coated tablets of Vitam in C Yinqiao Tablet

    3 結(jié)論

    本文是為了模擬維C銀翹片在人體的溶出條件,因此采用0.1m o l/LHCL溶液作為溶出介質(zhì)??紤]到溶出曲線繪制需要從0m in開(kāi)始采樣的特點(diǎn),開(kāi)始時(shí)濃度較小,為利于含量測(cè)定,故采用溶出介質(zhì)的體積為500m L。經(jīng)試驗(yàn)500m L介質(zhì)滿(mǎn)足漏槽條件。通過(guò)數(shù)據(jù)得知:以供試品進(jìn)入釋放池瞬間開(kāi)始記時(shí),維C銀翹片糖衣片、薄膜衣片在60m in內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚的溶出率均在85%左右;糖衣片在97m in、薄膜衣片在90m in的溶出率趨于99%,鑒于對(duì)乙酰氨基酚的含量比較穩(wěn)定,試驗(yàn)組將總?cè)艹鰰r(shí)間設(shè)定為糖衣片127m in、薄膜衣片120m in。此外,漿法轉(zhuǎn)速一般為50~75r/m in,通過(guò)對(duì)比,發(fā)現(xiàn)50r/m in時(shí)片劑有堆積現(xiàn)象,而采用75r/m in時(shí)則沒(méi)有,因此采用75r/min。

    本公司的維C銀翹片薄膜衣生產(chǎn)工藝與已上市的維C銀翹片糖衣片的片芯生產(chǎn)工藝基本一致,但由于包衣材料的不同,薄膜衣片的溶出在開(kāi)始階段略快于糖衣片。但通過(guò)比較糖衣片和薄膜衣片中對(duì)乙酰氨基酚的溶出曲線,其體外溶出行為相似,沒(méi)有顯著差異。

    試驗(yàn)結(jié)果表明,本試驗(yàn)提供的體外溶出曲線的采集方法穩(wěn)定性好;經(jīng)過(guò)三批次驗(yàn)證,該方法可行性、重現(xiàn)性良好。

    [1] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典(2010年版一部)[S]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2010. 1139-1141.

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    [4] FDA. Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Rslease So lid O ral Dosage Form s[OL].h ttp://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecom plianceregulatoryinformation/guidances/ucm070237.pdf.

    [5] 張啟明, 謝沐風(fēng), 寧保明, 等. 采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(12): 946-951.

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