卵巢早衰的治療現(xiàn)狀及進展

徐暉

[摘要] 卵巢早衰（POF）對婦女內(nèi)分泌功能與生育能力具有嚴(yán)重影響，近年來其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。如何有效改善卵巢功能、恢復(fù)生育力是治療的關(guān)鍵，目前西醫(yī)治療方法主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法、心理治療等，在該病方面取得一定成績，但尚未達到滿意效果。近年來，干細胞與基因治療在動物試驗中取得一定進展，本文就卵巢早衰的治療現(xiàn)狀與研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 卵巢早衰；治療現(xiàn)狀；進展

[中圖分類號] R711.75 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）21-0157-04

[Abstract] Premature ovarian failure（POF） has a severe impact on women's endocrine function and fertility and its morbidity is increasing year by year. How to effectively improve the ovarian function and restore fertility is the key to treatment. Now， western medicine treatment mainly includes hormone replacement therapy， oocyte donation transplant， egg cryopreservation technology， ovarian transplantation， immunotherapy and psychological treatment， which have obtained certain achievements in this disease， but have not reached satisfactory effects. In recent years， stem cells and gene therapy have made some progress in animal tests. Now this paper summarizes the current status and research progress of premature ovarian failure treatment.

[Key words] Premature ovarian failure； Current status of treatment； Progress

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）是指40歲以下婦女因卵巢功能衰竭出現(xiàn)閉經(jīng)、雌激素分泌下降、促性腺激素水平增高的一種由多種病因引起的疾病[1]。近年來POF發(fā)生率呈逐年上升的趨勢。POF在一般普通婦女中的發(fā)病率約為1%，原發(fā)性閉經(jīng)婦女中高達10%～28%，繼發(fā)性閉經(jīng)婦女中高達4%～18%[2]。目前POF病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，文獻報道可能與染色體異常、基因突變、內(nèi)分泌代謝異常、病毒感染、自身免疫、先天性酶缺乏、醫(yī)源性放化療損傷及其他生活環(huán)境等因素有關(guān)[3]。POF不但導(dǎo)致年輕女性閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕、低雌激素等臨床癥狀，且對神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、內(nèi)分泌、骨骼等全身多器官構(gòu)成影響，嚴(yán)重影響患者的身心健康[4]。

卵巢功能早衰的治療一直是困擾生殖醫(yī)學(xué)的難點，目前西醫(yī)治療方法主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法等，在治療該病方面也取得一定效果，同時心理治療也在一定范圍內(nèi)應(yīng)用。近年來國內(nèi)外干細胞與基因治療在治療卵巢衰竭的動物試驗中取得一定進展，本文就卵巢早衰的治療現(xiàn)狀及研究進展做如下綜述。

1 卵巢早衰治療現(xiàn)狀

1.1 激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）

POF患者由于長期低雌激素狀態(tài)影響，易引起子宮內(nèi)膜萎縮、骨質(zhì)疏松等，多項研究證實應(yīng)用HRT治療可促使子宮內(nèi)膜恢復(fù)正常增殖，而有助于妊娠[5]，目前HRT是國內(nèi)外治療POF的經(jīng)典方法。郭葉青等[6]報道該療法一方面可改善POF青年患者第二性征發(fā)育，同時減輕POF患者因雌激素缺乏導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀；另一方面，該療法可減少POF患者遠期并發(fā)癥，如心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等發(fā)生。目前HRT療法主要包括單用雌激素治療與雌孕激素序貫治療兩種方法。Davies等[7]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮雌激素給藥可確保POF患者循環(huán)中雌二醇水平接近生理需求。單用雌激素能夠促進子宮內(nèi)膜正常增殖，有助于妊娠。馮慧嫻等[8]應(yīng)用激素基礎(chǔ)治療45例POF患者，均月經(jīng)來潮，妊娠率達65.2%。對年輕無生育要求、期望正常月經(jīng)的患者，應(yīng)用雌孕激素序貫療法可有效建立人工月經(jīng)周期。萬玉芳等[9]應(yīng)用序貫療法治療39例POF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13例閉經(jīng)1年以內(nèi)的患者中，6例治愈；18例閉經(jīng)1～5年的患者，3例治愈；8例閉經(jīng)5年以上患者，治療后癥狀改善明顯。國外Langrish等[10]通過對34例POF患者隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮給予雌激素聯(lián)合陰道內(nèi)用黃體酮治療的患者與標(biāo)準(zhǔn)HRT治療對比，發(fā)現(xiàn)兩種用藥方法對FSH、LH的抑制效果及癥狀改善程度相似，但聯(lián)合用藥對心血管的影響相對較小。

1.2贈卵移植

Bidet等[11]報道1984年Lutycn 等首次通過HRT與卵子贈送治療POF患者，成功受孕，為POF患者實現(xiàn)生育提供新的可能。近年來國內(nèi)外諸多學(xué)者對贈卵試管嬰兒進行大量研究。近年研究顯示贈卵移植是POF患者獲得妊娠的最有效方法。王玎[12]報道POF患者贈卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功率可獲得非POF患者贈卵IVF-ET等同的妊娠成功率。Naredi等[13]研究顯示在POF患者進行IVF-ET前，給予激素替代療法，有助于改善子宮內(nèi)膜增殖，增加子宮內(nèi)膜的厚度，改善子宮內(nèi)環(huán)境，對提高受孕率有積極的影響。但贈卵移植妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高，且存在倫理問題，應(yīng)用還相當(dāng)有限。

1.3低溫保卵技術(shù)

低溫保卵技術(shù)是近年來應(yīng)用于保存POF患者生育能力的重要方法，通常應(yīng)用于可預(yù)見性卵巢早衰的患者，如化療、放療及遺傳性POF患者[14]，針對該類人群，在卵巢功能正常時先低溫保存卵細胞、胚胎或者卵巢組織，當(dāng)患者身體條件適合時再進行解凍或復(fù)溫，給予體外受精或體內(nèi)移植治療[15]。其中卵細胞復(fù)蘇后進行受精形成胚胎，再進行移植的成功案例在國內(nèi)外均有報道。國外Knopman等[14]首次報道通過對一位41歲繼發(fā)性不孕患者，用其38歲時凍存的卵細胞進行體外受精胚胎移植后，成功妊娠并產(chǎn)下足月新生兒。但低溫保存卵子易形成冰晶，減數(shù)分裂期紡錘體脆性增大，而導(dǎo)致成功率不高。目前北美生殖醫(yī)學(xué)委員會認(rèn)為胚胎凍存是最有效的生育能力保留方法[14]，國內(nèi)王燕蓉[15]報道對年輕癌癥幸存者應(yīng)用胚胎凍存，適時進行移植，可滿足該類人群的生育愿望。卵巢凍存技術(shù)卵巢移植的前提，因卵巢中原始卵泡較多，不受倫理道德約束的限制，是極具有前景的POF治療方法[19]，但大部分患者并非自體移植且短時間內(nèi)進行，長時間卵巢組織凍存，其存活能力易受眾多因素的影響，如冷凍保存過程、抗氧化損傷等，亟待研究解決。

1.4 卵巢移植

近年來隨著卵巢組織凍存技術(shù)、顯微外科、移植手術(shù)以及免疫抑制劑的發(fā)展，卵巢移植已經(jīng)開始應(yīng)用于POF的治療。卵巢移植術(shù)根據(jù)供體與受體的關(guān)系分為自體、異體移植及異種移植。Schmidt等[16]通過對POF患者進行自體卵巢皮質(zhì)移植，妊娠成功，并誕下足月兒，但由于POF患者自身多存在卵巢功能不全，移植效果欠佳，同時目前尚無移植解凍卵巢組織或整個解凍卵巢、達到成功妊娠的報道。另外癌癥患者進行自體移植有一定癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險，而臨床應(yīng)用非常局限。近年來，國內(nèi)外卵巢移植仍以同種異體移植為主，研究證實胎兒期卵巢包括胚胎卵巢，均具有正常卵巢相當(dāng)?shù)墓δ?，且胚胎卵巢具有表面相容抗原少、免疫原性低以及分化能力強的?yōu)點[17-19]，Practice等[20]報道將孕24周流產(chǎn)女性胎兒卵巢經(jīng)處理后植入POF患者的雙側(cè)卵巢中，術(shù)后規(guī)范服用免疫抑制劑控制排斥反應(yīng)，2年后患者卵巢功能基本恢復(fù)正常，但胚胎卵巢中是否隱藏不能檢測出的基因異常及其移植后出生的后代要面臨的社會倫理、心理健康問題，還需要進一步研究和解決。另外Silber等[21]研究報道，同卵雙胎姐妹間進行新鮮卵巢組織移植及帶血管蒂的全卵巢移植，均獲得成功，但存在明顯的排斥反應(yīng)。近年來異種移植研究較多，證實異種移植存在超免疫排斥反應(yīng)顯著，且受倫理與動物源性傳染病影響，其仍處于試驗階段。

1.5免疫療法

國內(nèi)張輝等[22]研究報道多種自身免疫性抗體與POF具有相關(guān)性，如抗核抗體（ANA）、抗卵巢組織抗體（AOAb）及抗雙鏈DNA抗體（ds2DNA），因此針對相關(guān)抗體的免疫治療對POF患者具有一定重要性。 施曉波等[23]研究報道糖皮質(zhì)激素與雄激素有助于改善卵巢早衰小鼠模型的自身免疫病情，分析其作用機制可能與糖皮質(zhì)激素可減少T淋巴細胞，尤其是CD4+T淋巴細胞的數(shù)目，而有助于抑制免疫球蛋白水平，降低POF患者相關(guān)抗體水平，但應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，其遠期療效還需進一步觀察；雄激素則可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，抑制自身免疫系統(tǒng)作用的發(fā)揮，患者依從性較好，且其不良反應(yīng)較糖皮質(zhì)激素少，故其對治療自身免疫性導(dǎo)致的卵巢早衰具有顯著效果[24]，但糖皮質(zhì)激素與雄激素的最佳用藥時間與持續(xù)時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需進一步研究。

1.6心理治療

國內(nèi)劉義環(huán)[25]及國外Schmidt等[26]報道心理因素與POF導(dǎo)致的不孕癥有著密切的相關(guān)性，一方面，POF患者一經(jīng)診斷，容易導(dǎo)致不同程度負(fù)性心理反應(yīng)的出現(xiàn)，如焦慮、抑郁、失眠等，且對性生活的滿意度有一定影響，另一方面，負(fù)性心理也對POF患者的生育能力及治療效果具有影響。國外Ventura等[27]調(diào)查發(fā)現(xiàn)POF患者的精神狀態(tài)與卵巢功能狀態(tài)具有正相關(guān)性。給予患者積極的心理支持干預(yù)，增強醫(yī)患交流，指導(dǎo)患者正確認(rèn)識POF與不孕癥，使其處于被關(guān)心、被尊重、被理解的地位，助其保持積極樂觀的生活態(tài)度，樹立其戰(zhàn)勝病魔的信心，對改善POF患者焦慮、抑郁心理狀態(tài)、提高生活質(zhì)量有明顯幫助。

2治療進展

2.1干細胞治療

近年來，國內(nèi)外對干細胞移植治療機體多種疾病方面的研究日趨熱化，在應(yīng)用干細胞治療POF、恢復(fù)卵巢功能與生育力方面的動物試驗中取得滿意效果，為POF患者的治療帶來希望[28]。干細胞按發(fā)育階段分為胚胎干細胞與成體干細胞兩大類，目前應(yīng)用胚胎干細胞治療疾病，具有倫理爭議而受到限制，通常只能在動物實驗中進行。成體干細胞則來源廣泛，目前在人體心臟、胰腺、肝臟、神經(jīng)、皮膚、牙齒、頭發(fā)、骨髓、卵巢等器官與組織中發(fā)現(xiàn)干細胞，卵巢干細胞的發(fā)現(xiàn)尤其是生殖干細胞的發(fā)現(xiàn)對延緩卵巢衰老及治療POF 提供了良好前景[29]。

2004年國外Johnson等[30]在幼鼠與成年小鼠的卵巢內(nèi)分離出具有自我更新能力與產(chǎn)生成熟卵母細胞能力的生殖干細胞。2009年Zou等[31]亦在幼年小鼠與成年小鼠的卵巢中分離出雌性生殖干細胞，并發(fā)現(xiàn)分離出的干細胞可在體外穩(wěn)定生存數(shù)月，將分離出的干細胞移植入不孕的小鼠卵巢中，在化療藥物的誘導(dǎo)下可分化成卵母細胞，并能發(fā)育成熟，與雄性交配后，正常妊娠并分娩出后代。2012年White等[32]學(xué)者在健康育齡婦女的卵巢皮質(zhì)中分離出卵巢生殖干細胞，在體外進行培養(yǎng)，用綠色熒光蛋白標(biāo)記后移植到具有免疫缺陷的小鼠卵巢中，可經(jīng)自發(fā)減數(shù)分裂發(fā)育成早期卵泡階段，移植7～14 d后發(fā)育成卵母細胞。但是同年Zhang等[33]研究卻得出與Johnson、White等相反的實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)小鼠生殖干細胞有絲分裂并不活躍，未發(fā)現(xiàn)卵母細胞有更新的現(xiàn)象。因此，需更多的實驗研究探討生殖干細胞分離方法及其移植后的效果。

2.2基因治療

基因治療是指將外源性基因片段以特定的方式引入靶組織或細胞中，通過糾正或補償組織內(nèi)缺陷基因，抑制異常表達基因，達到治療相關(guān)疾病目的的一種近年來興起的新型生物醫(yī)學(xué)技術(shù)[34]。付霞霏等[24]報道FSHR基因具有調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育成熟、改善卵巢功能的作用，國外Ghadami等[35]學(xué)者將構(gòu)建的攜帶有FSHR基因的腺病毒載體注射至POF小鼠的雙側(cè)卵巢內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠正常動情周期恢復(fù)，同期外周血中雌二醇（E2）水平上升2～3倍，促卵泡激素（FSH）下降約50%，總卵泡數(shù)顯著增加，且在卵巢內(nèi)檢測到FSHRmRNA，提示FSHR基因可促進卵泡發(fā)育，恢復(fù)雌性POF小鼠雌激素分泌，對POF具有治療作用。但是目前尚未發(fā)現(xiàn)所有POF患者具有的共同突變基因，且基因?qū)肷腥狈Π邢蛐?，通過病毒載體植入卵巢具有一定安全隱患，可能會引發(fā)免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)[36]。

3 總結(jié)

目前POF的病因與發(fā)病機制尚未完全闡明，其誘發(fā)因素較多，其治療仍是婦產(chǎn)科的難點。目前治療方法具有多樣性，主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法、心理治療，致力于改善卵巢功能，實現(xiàn)有效妊娠，但療效均不確切，且部分治療方法受倫理影響較大。近年來隨著干細胞治療技術(shù)在動物實驗中日趨成熟，干細胞培養(yǎng)與治療技術(shù)聯(lián)合輔助生殖，將有助于改善患者卵巢功能，提高其妊娠率。同時隨著對POF基因研究的不斷深入，有希望通過將正?；?qū)隤OF患者卵巢靶細胞中，在根本上解決POF的治療問題。

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（收稿日期：2015-04-20）