泌尿外科圍術(shù)期感染案例的藥學(xué)會診分析

李莉霞 唐 蓮 李 平 王曉蕓 王 斌 張 健

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200092；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京215002

泌尿外科圍術(shù)期感染案例的藥學(xué)會診分析

李莉霞1唐 蓮2李 平1王曉蕓1王 斌1張 健1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200092；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京215002

本研究總結(jié)了臨床藥師參與藥學(xué)會診的實踐經(jīng)驗和體會，選擇了4例典型的泌尿外科圍術(shù)期感染臨床藥師會診案例，通過臨床藥師優(yōu)化抗感染藥物治療方案，發(fā)現(xiàn)4例泌尿外科圍術(shù)期感染患者臨床藥師優(yōu)化后的抗感染藥物治療方案療效良好。臨床藥師在泌尿外科圍術(shù)期感染患者的治療中，提出合理的個體化的用藥方案，取得了良好效果，臨床藥師在參與泌尿系復(fù)雜的感染治療方面可發(fā)揮重要的作用。

泌尿外科；圍術(shù)期；藥學(xué)會診；臨床藥師；泌尿系統(tǒng)感染

泌尿外科圍術(shù)期并發(fā)的感染包括尿路感染、膿毒血癥、腎周膿腫、肺部感染等。尿路感染是腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等泌尿系統(tǒng)各個部位感染的總稱。復(fù)雜性尿路感染發(fā)生在泌尿系損傷時，常常由器械操作或梗阻,如置管、結(jié)石、解剖異常、神經(jīng)源性功能不全等引起。臨床研究顯示，泌尿外科圍術(shù)期感染的發(fā)生率為3.52%左右[1]，患者圍術(shù)期一旦出現(xiàn)感染，如果不及時治療有導(dǎo)致膿毒血癥的可能，嚴重者可能影響術(shù)后恢復(fù)，甚至有生命安全的可能，因此圍術(shù)期感染的治療至關(guān)重要。有報道稱，泌尿外科圍術(shù)期感染病原菌革蘭陰性菌占64.58%，以大腸埃希菌為主；革蘭陽性菌僅占29.17%，以腸球菌為主；真菌占6.25%，均為白色念珠菌，病原菌對氟喹諾酮類藥物均有很高的耐藥率[2]。隨著抗菌藥物的濫用的增多，細菌多重耐藥現(xiàn)象越來越嚴重。泌尿系統(tǒng)感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactaases，ESBL）菌株的耐藥性較非產(chǎn)ESBL菌株高，且呈多藥耐藥性[3]。盲目使用抗菌藥物不但不能達到治療效果，還可能延誤治療。臨床藥師通過藥學(xué)會診，分析患者治療過程和效果，總結(jié)圍術(shù)期感染病原菌分布特點、有效的抗菌藥物治療方案及藥學(xué)監(jiān)護要點，為泌尿外科圍術(shù)期感染的合理用藥提供參考。

1 術(shù)后腎周感染患者的藥學(xué)會診分析

1.1 臨床資料

患者女，68歲，因“右輸尿管結(jié)石置雙J管術(shù)后半月余伴發(fā)熱6 d”入院，入院診斷為右輸尿管結(jié)石術(shù)后，右腎血腫，泌尿系統(tǒng)感染。使用亞胺培南-西司他丁治療1周后，在局部麻醉后行膀胱鏡下J管拔除術(shù)。術(shù)后予莫西沙星治療3 d，體溫38.5℃，血液化驗：C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）120 mg/L，白細胞（WBC）14.70×109/L，中性粒細胞（N）79.9%，尿培養(yǎng)細菌（-），尿常規(guī)白細胞酯酶500/μL，紅細胞（RBC）40～60/HP，WBC 12～15/HP，肌酐（Cr）100 μmol/L，遂請臨床藥師會診。

1.2 會診過程

①術(shù)后3 d第1次會診：建議停用莫西沙星，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，靜脈滴注。術(shù)后6 d，血液化驗：CRP 41 mg/L，WBC 8.2×109/L，N 78.1%，低熱＜38℃。術(shù)后9 d CT提示：右腎囊樣病變伴腎周滲出，腹盆腔積液。右腎小結(jié)石可能，左腎結(jié)石及腎周筋膜增厚。在超聲引導(dǎo)下行右腎周圍穿刺引流出少量暗紅色液體，引流液涂片和培養(yǎng)細菌和真菌（-）。穿刺5 d（術(shù)后14 d）后臨床醫(yī)師見患者病情好轉(zhuǎn)，將哌拉西林-他唑巴坦停用，改用呋喃妥因口服治療。②術(shù)后18 d第2次會診：患者體溫高熱達39℃，血液化驗：CRP 32 mg/L，WBC 14.7×109/L，N 84.3%，Cr 118 μmol/L。CT顯示右腎包膜下血腫可能，右腎周積液，引流管無移位，左腎結(jié)石。臨床藥師建議給予頭孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q8h，靜脈滴注，聯(lián)用磷霉素4 g，q12h，靜脈滴注。調(diào)整方案應(yīng)用4 d后，患者體溫37℃左右，分泌物培養(yǎng)大腸埃希菌（ESBL+），Cr 103 μmol/L。③術(shù)后28 d第3次會診：患者體溫偶有波動，血液化驗：WBC 9.0× 109/L，N 68.8%，腎功能正常，B超顯示右側(cè)腎周可見無回聲區(qū)（53 mm×23 mm），內(nèi)可見引流管回聲。建議停頭孢哌酮-舒巴坦和磷霉素，改哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，靜脈滴注。方案調(diào)整10 d后見患者病情穩(wěn)定，拔引流管，停用抗菌藥物，患者病情痊愈出院。

1.3 藥學(xué)分析

國外報道泌尿系統(tǒng)結(jié)石產(chǎn)大腸埃希菌的菌株中，100%菌株產(chǎn)生物膜，均對多種抗菌藥物耐藥，25%菌株產(chǎn)ESBL[4]。可見泌尿系統(tǒng)結(jié)石引起的復(fù)雜性尿路感染，病原菌耐藥率高，治療難度大，并發(fā)癥多，療程長。該患者腎周感染治療要點：①宜在有效引流的前提下，選擇敏感的抗菌藥物治療。當患者尿路感染引起高熱難退時需要注意腎周積液感染的可能，大量積液會延遲腎實質(zhì)愈合，易并發(fā)細菌感染，需要及時將積液引流至體外[5]。患者引流液培養(yǎng)大腸埃希菌（ESBL+），中度感染，根據(jù)《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識》[6]，可選用β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)合制劑。有研究證實，應(yīng)用哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦治療泌尿系感染的臨床有效率分別是87.18%和87.04%，細菌清除率分別為86.55%和86.84%，兩種治療方法相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦對多種革蘭陰性、陽性菌以及厭氧菌均有較強的抗菌作用，哌拉西林-他唑巴坦對產(chǎn)ESBL的革蘭陰性菌如大腸埃希菌，具有較強的殺滅作用；頭孢哌酮，經(jīng)肝腎雙途徑代謝，輕度腎功能異常選用時劑量可不作調(diào)整。②保證有效的腎臟藥物濃度，選擇主要經(jīng)過腎臟排泄的藥物，如果感染較重，推薦增大藥物劑量或增加給藥頻次，以提高抗感染效果。磷霉素主要在腎臟排泄，在泌尿系統(tǒng)的藥物濃度很高；哌拉西林-他唑巴坦主要經(jīng)腎臟排泄，屬于時間依賴性藥物，每6～8小時給藥1次，在泌尿系統(tǒng)的藥物濃度也很高。③保證足夠的療程。腎周感染的療程一般較長，結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、泌尿系統(tǒng)結(jié)石的復(fù)雜情況、感染的控制情況來判斷抗菌藥物的療程。該患者抗感染治療近6周，病情穩(wěn)定后10 d停用，病情最后才痊愈。④藥學(xué)監(jiān)護。監(jiān)測腎功能變化，及時調(diào)整用藥方案及用藥劑量。磷霉素含鈉較高，宜監(jiān)測血鈉水平，該患治療期間血鈉基本正常。頭孢哌酮長期大量使用會引起腸道維生素K吸收障礙，可導(dǎo)致凝血功能異常，該患治療期間凝血功能指標正常。

2 圍術(shù)期尿亞硝酸鹽試驗陽性患者的藥學(xué)會診分析

2.1 臨床資料

患者女，65歲，“雙側(cè)經(jīng)尿道輸尿管氣壓彈道碎石術(shù)（URS）術(shù)后1個月”入院。入院腹部CT平掃：左側(cè)輸尿管上段結(jié)石，伴左側(cè)腎盂及右側(cè)輸尿管上段擴張積水；兩腎小結(jié)石。Cr 261.7 μmol/L，CRP 80 mg/L，WBC 8.18×109/L，N 92.3%，尿常規(guī)檢驗?zāi)騺喯跛猁}陽性。入院后行左輸尿管軟鏡下鈥激光碎石術(shù)+右URS術(shù)+雙側(cè)置雙J管術(shù)，患者術(shù)后當天體溫40.4℃，臨床醫(yī)師予頭孢甲肟2 g，q12h，靜脈滴注，術(shù)后第1天見病情無緩解，遂請臨床藥師會診。

2.2 會診過程

①術(shù)后1 d第1次會診：建議停用頭孢甲肟，復(fù)查相關(guān)炎癥指標如無明顯異常，建議改用頭孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q12h，靜脈滴注；如體溫控制不佳，可考慮使用亞胺培南-西司他丁0.5 g，q12h，靜脈滴注。患者夜間體溫40℃，CRP＞160 mg/L，WBC 15.36×109/L，N 92.3%，B超顯示雙腎結(jié)石（左側(cè)多發(fā)），右腎輕度積水。尿培養(yǎng)大腸埃希菌（ESBL+）。治療方案調(diào)整為亞胺培南-西司他丁0.5 g，q12h，靜脈滴注。②術(shù)后3 d第2次會診：夜間體溫38℃，神萎，血培養(yǎng)大腸埃希菌（ESBL+）。建議加用磷霉素4 g，q12h，靜脈滴注。磷霉素和亞胺培南-西司他丁治療3 d，患者體溫恢復(fù)正常，Cr 203 μmol/L，留置導(dǎo)尿管，尿培養(yǎng)細菌（-）。③術(shù)后6 d第3次會診：建議停用亞胺培南-西司他丁，改用頭孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q12h，靜脈滴注。1周后拔除導(dǎo)尿管，排尿暢，體溫正常，CRP 33 mg/L，WBC 8.90×109/L，N 75.6%，停用抗菌藥物，停藥3 d后痊愈出院。

2.3 藥學(xué)分析

現(xiàn)狀年均開采地下水總量150多億m3，占全省供水量的77%左右；超采地下水56億m3，占全省地下水開采量的1/3，供水量的1/4。據(jù)測算，累計超采量高達1 500億m3，其中深層地下水超采量占70%以上。

有研究報道[8]尿亞硝酸鹽對于診斷尿路感染的敏感度為32.3%、特異性為97.1%，尿培養(yǎng)陽性率高達96.5%，檢測尿亞硝酸鹽試驗陽性對輔助診斷尿路感染有很高的價值[9]。革蘭陰性桿菌中如大腸桿菌、克雷伯菌、檸檬酸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌，和革蘭陽性球菌如葡萄球菌可將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，亞硝酸鹽試驗陽性相關(guān)細菌中革蘭陰性桿菌占82.9%，革蘭陽性球菌占14.6%，其它占2.5%[8]。該患術(shù)前尿常規(guī)亞硝酸鹽試驗陽性，提示存在尿路感染，應(yīng)及時查尿培養(yǎng)并給予積極抗感染治療，亞硝酸鹽試驗轉(zhuǎn)陰后手術(shù)，可減少術(shù)后尿路感染及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。該患者膿毒血癥，中度腎功能損害，重度泌尿系統(tǒng)感染，病原菌大腸埃希菌（ESBL+），首選碳青霉烯類藥物，故選用亞胺培南-西司他丁治療6 d，病情穩(wěn)定后結(jié)合藥敏結(jié)果降階梯治療，選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，根據(jù)肌酐清除率及時調(diào)整用藥劑量。膿毒血癥患者抗感染治療通常使用抗菌藥物至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、體溫平穩(wěn)及癥狀穩(wěn)定后7～10 d。該患者抗感染治療2周余，病情平穩(wěn)1周后停藥，痊愈后出院。

3 術(shù)前尿路感染患者的藥學(xué)會診分析

3.1 臨床資料

患者男，66歲。因“尿頻、尿急、尿痛10 d伴寒站發(fā)熱”入院。B超示右側(cè)輸尿管上段結(jié)石并右腎右側(cè)輸尿管積水，左腎左側(cè)輸尿管積水。3 d前在外院留置三腔導(dǎo)尿管，引流出尿液含絮狀混濁物。中段尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)念珠菌屬。入院第1天，患者體溫39.7℃，血液化驗：CRP 137 mg/L，WBC 9.96×109/L，N 88.8%，給予亞胺培南-西司他丁1 g，q8h，靜脈滴注。入院第2天，患者體溫37.2℃，尿管引流不暢，引流管內(nèi)見暗紅色絮狀物。血液化驗：Cr 161 μmol/L，尿常規(guī)白細胞酯酶500/μL，WBC9～12/HP；WBC12.20×109/L，N 91.9%，CRP 160 mg/L?；颊吒腥究刂撇患?，請臨床藥師會診。

3.2 會診過程

①入院第2天第1次會診：建議調(diào)整泰能劑量為0.5 g，q6h，靜脈滴注，聯(lián)用氟康唑200 mg，qd，靜脈滴注。入院第3天患者無不適主訴，體溫正常，尿管引流通暢，尿色清亮。入院第5天血常規(guī)較前明顯好轉(zhuǎn)，CRP 70 mg/L，WBC 5.80×109/L，N 63.6%，尿培養(yǎng)奇異變形桿菌（ESBL+）。②入院第5天第2次會診：建議停用亞胺培南-西司他丁，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，靜脈滴注。繼續(xù)使用氟康唑或改用氟康唑200 mg，qd，口服。治療1周尿常規(guī)無異常和尿培養(yǎng)細菌陰性，患者感染控制，建議維持原方案鞏固治療1周后行泌尿系統(tǒng)手術(shù)。

有報道發(fā)現(xiàn)尿路結(jié)石患者中，感染性結(jié)石占31.6%，中段尿、術(shù)中尿細菌培養(yǎng)陽性比例分別為44.7%和68.4%，臨床尿路染發(fā)生率為18.4%[10]。感染性結(jié)石是由于感染的尿素酶細菌，分解尿素使尿液呈堿性，導(dǎo)致磷酸銨鎂沉積形成結(jié)石?？僧a(chǎn)尿素酶的細菌主要為變形桿菌，普羅威登斯菌、摩根菌和棒狀桿菌等。結(jié)石內(nèi)部存在活的細菌，因此在手術(shù)治療前應(yīng)該使用抗菌藥物來控制尿路感染。術(shù)后感染性結(jié)石的粉碎可將大量細菌釋放到血液中，引起全身性感染。手術(shù)前嚴格控制尿路感染，使尿中膿細胞和細菌轉(zhuǎn)陰，能減少術(shù)后感染的發(fā)生率。尿路感染主要病原菌是革蘭陰性菌，且真菌感染比率也有逐漸上升的趨勢。會診時考慮本患者可能為混合病原菌引起的尿路感染，根據(jù)臨床表現(xiàn)及炎癥指標判斷，患者感染較重，且伴腎功能異常，經(jīng)驗性給予聯(lián)合治療方案。根據(jù)《念珠菌病診斷與治療：專家共識（2011年）》[11]，氟康唑推薦為各部位念珠菌（非光滑、克柔）感染預(yù)防、治療的首選藥物。氟康唑主要以原形經(jīng)尿液排泄，并且在尿液中的濃度超過大部分念珠菌的最小抑菌濃度（MIC）。其他三唑類藥物以及棘白菌素類因為很少以原形經(jīng)尿液排泄，一般不推薦用于念珠菌尿路感染的治療。

4 術(shù)后混合部位感染藥學(xué)會診分析

4.1 臨床資料

患者男，82歲。因“間歇性無痛性全程肉眼血尿1周余”入院，既往有頭孢菌素過敏史。CT提示膀胱占位，入院后行全膀胱切除+全尿道切除術(shù)。術(shù)后2 d患者腹脹，血液檢查：CRP 75 mg/L，WBC 15.50×109/L，N 88.5%，Cr 213 μmol/L，血培養(yǎng)（-），使用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q12h，靜脈滴注，術(shù)后10 d，患者體溫38.6℃，CRP 15 mg/L，WBC 11.90×109/L，N 84.9%，Cr 150.6 μmol/L；胸片兩肺紋理增多，兩下肺感染可能，左側(cè)胸腔積液可能，請臨床藥師會診。

4.2 會診過程

術(shù)后11 d第1次會診：建議繼續(xù)使用哌拉西林-他唑巴坦，增加劑量為4.5 g，q8h，靜脈滴注。當日體溫升高持續(xù)38℃左右，夜間體溫39℃，物理降溫后體溫下降，主訴腹脹、腹痛。血液化驗：WBC 9.10×109/L，N 78.3%，CRP 49 mg/L，Cr 126.8 μmol/L。尿細菌培養(yǎng)陰性。②術(shù)后13 d第2次會診：建議完善病原菌檢查，停用哌拉西林-他唑巴坦，改用亞胺培南-西司他丁0.5 g，q6h，靜脈滴注。用藥1周后體溫正常，血常規(guī)和CRP正常，血和胸水培養(yǎng)（-），尿常規(guī)正常，痰培養(yǎng)為泛耐藥肺炎克雷伯菌（ESBL+），真菌（-），CT示右腎周感染并右腎積水，雙側(cè)胸腔積液。肝腎功能正常。③術(shù)后22 d第3次會診：建議停用亞胺培南-西司他丁，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q6h，靜脈滴注，聯(lián)用磷霉素6 g，q12h，靜脈滴注（250 mL溶媒緩慢靜脈滴注＞2 h，用藥結(jié)束后1 h靜脈滴注哌拉西林-他唑巴坦）。監(jiān)測肝腎功能、血鈉變化，復(fù)查尿常規(guī)和尿培養(yǎng)，定期行泌尿系統(tǒng)CT檢查，評估腎周感染控制情況。術(shù)后25 d患者一般情況好，體溫正常。WBC 5.60× 109/L，N 54.1%，CRP＜8 mg/L，Cr 61 μmol/L；尿常規(guī)正常。④術(shù)后26 d第4次會診：建議磷霉素減量為4 g，q12h，靜脈滴注，哌拉西林-他唑巴坦減量為4.5 g，q8h，靜脈滴注。3 d后停用磷霉素，繼續(xù)哌拉西林-他唑巴坦治療，4 d后患者痊愈出院。

4.3 藥學(xué)分析

患者術(shù)后繼發(fā)感染部位為腎周和肺部，在選擇治療方案時需要考慮這兩個部位常見的病原菌、感染部位的藥物濃度以及對腎功能的影響，結(jié)合病原菌培養(yǎng)結(jié)果使用哌拉西林-他唑巴坦鈉和磷霉素聯(lián)合治療方案，抗感染治療效果理想。院內(nèi)尿路感染的病原菌約70%為革蘭陰性桿菌，其中以腸桿菌科細菌和假單胞菌屬為主，長期留置導(dǎo)尿管的患者，尿中常有多種細菌，常見的有大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等[12]。醫(yī)院獲得性肺部感染常見致病菌為革蘭陰性桿菌，本患者痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果為泛耐藥肺炎克雷伯菌，對碳青霉烯類藥物耐藥，抗感染治療難度非常大，通常需要聯(lián)合用藥。結(jié)合患者感染程度和病情變化，臨床藥師為患者采用個體化治療方案，結(jié)果證明效果良好。哌拉西林-他唑巴坦對產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌均有較好的抗菌活性，這可能與聯(lián)合制劑中所含的基礎(chǔ)抗菌藥物的抗菌活性強度及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的種類和含量有關(guān)。他唑巴坦為半合成酶抑制劑，抑酶作用廣泛，效果優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦[13-15]。磷霉素對多種革蘭陽性菌和陰性菌敏感，與β-內(nèi)酰胺類藥物有協(xié)同抗菌作用。有研究報道，磷霉素對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌敏感[16-17]，體外實驗對95.5%的產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和57.6%的產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌敏感[18]。在治療過程中利用磷霉素時間差攻擊效應(yīng)，磷霉素靜脈滴注結(jié)束后使用哌拉西林-他唑巴坦，能增強治療效果，因為磷霉素具有穿透細菌生物膜的作用，能提高聯(lián)用抗生素向細菌的滲透能力?？紤]患者高齡，監(jiān)測血鈉和血鉀的同時，控制補液速度，減少心臟負荷，最后患者病情痊愈出院。

5 小結(jié)

泌尿外科圍術(shù)期感染患者及時、準確選用抗菌藥物是治療成功的關(guān)鍵。在不同感染部位和不同階段使用的抗菌方案是不同的，對于泌尿系感染宜選擇原型經(jīng)腎臟排泄的藥物以維持感染灶較高的藥物濃度。泌尿系感染嚴重時會引起膿毒血癥，需要臨床藥師及時、準確地判斷，進行藥學(xué)監(jiān)護和評價，調(diào)整治療方案，從而有效地控制感染，救治生命，縮短住院時間，還能降低細菌耐藥，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生和降低治療費用。

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Analysis of the medicine consultation oninfection case during urology pe-rioperative

LI Lixia1TANG Lian2LI Ping1WANG Xiaoyun1WANG Bin1ZHANG Jian1
1.Department of Pharmacy,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092,China;2.Department of Pharmacy,Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Province, Nanjing215002,China

To summarize the practice experience of clinical pharmacist participating inpharmacy consultation,4 typical cases of urological perioperative infection were chosen,and consulted with clinical pharmacists for optimizing anti-infective drug treatment to observe the curative effects.4 patients with urological perioperative infection had attained good curative effect after the anti-infection drugs treatments were optimized by clinical pharmacists.In the course of treating urological perioperative infection,clinical pharmacists put forward reasonable individualized medication scheme,obtained good effect.Clinical pharmacists play an important role in the treatment of urological perioperative infection.

Urological;Perioperative infection;Medicine consultation;Clinical pharmacists

R378

A

1673-7210（2015）06（b）-0105-05

2015-01-15本文編輯：任念）

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目子課題（12DZ1930404）。

李莉霞，女，碩士；研究方向：臨床藥學(xué)。

張健，男，博士，主任藥師；研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。