吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床療效及安全性分析

楊新平

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床療效及安全性分析

楊新平

目的 探討吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床療效及安全性。方法 選取40例DLBCL患者，隨機(jī)均分為觀察組與對照組（n=20），觀察組采用GEMOX方案，對照組采用RICE方案，對比分析2組療效。結(jié)果 觀察組疾病緩解率為60.0%（12/20），對照組為

45.0 %，觀察組治療緩解率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組主要不良反應(yīng)為血液毒性反應(yīng)，主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少，觀察組在性粒細(xì)胞減少以及血小板減少上III度+IV度顯著高于對照組（P＜0.05）；對照組在肝腎功損傷上顯著高于觀察組（P＜0.05）；2組胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑是二線治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤較為安全有效的治療方案，其遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察。

吉西他濱；奧利沙鉑；彌漫性大B細(xì)胞；淋巴瘤

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是我國成人淋巴瘤中最常見的非霍奇金淋巴瘤，臨床治療中容易耐藥與復(fù)發(fā)，治療DLBCL的一線方案為CHOP（環(huán)磷酰胺、阿奇霉素、長春新堿和潑尼松）或R-CHOP，但目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的耐藥搶救方案，是臨床治療的難題。本研究采用GEMOX方案治療復(fù)發(fā)性以及難治性的DLBCL，觀察其臨床效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取宜春市人民醫(yī)院2010年1月～2013年1月收治40例DLBCL患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理診斷為DLBCL，以往接受過2個療程以上的CHOP或R-CHOP化療，Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分＞70分，均有可明確測量病灶，患者化療前心、腎、肝等臟器功能評價基本正常，所有患者均簽字同意化療方案治療。隨機(jī)均分為觀察組與對照組（n=20），其中觀察組中男13例，女7例，年齡20～72歲，平均（42.3±8.1）歲，復(fù)發(fā)DLBCL 11例（復(fù)發(fā)是指惡性淋巴瘤經(jīng)治療后完全緩解維持至少1個月后復(fù)發(fā)），難治性DLBCL 9例；對照組中男12例，女8例，年齡23～70歲，平均（45.1±7.9）歲，復(fù)發(fā)DLBCL 12例，難治性DLBCL 8例。2組患者在性別、年齡等一般資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者采用GEMOX方案化療，注射鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104）按照1000mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液10mL，靜滴不少于0.5h，第1、8天；奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337）按100mg/m2，加入500mL葡萄糖注射液中，靜滴3h，第2天，3周為1個周期。至少接受2個周期治療，治療過程中采用5羥色胺受體拮抗劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)，2個周期評價療效，若發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展，停止本方案治療。每個周期進(jìn)行不良反應(yīng)評價，采用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或白細(xì)胞介素IL-11治療血小板減少或白細(xì)胞減少，保證中性粒細(xì)胞不低于2×109/L，血小板不低于75×109/L，方可行新的周期治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)III～I(xiàn)V度毒性，將藥物量減少15%～25%，減量超過25%，仍無好轉(zhuǎn)，停止本方案治療。

對照組：采用RICE方案化療，美羅華（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120020）375mg/m2，靜脈滴入，住院當(dāng)天，異環(huán)磷酰胺（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058646）1g/ m2，靜脈滴注，第1～3天，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181）AUC=5，靜脈滴注，第2天，依托泊苷（麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44024707）100mg/m2,靜脈滴注，第1～3天，3周為1個周期，其余治療同觀察組。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4類，不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效對比 所有患者均完成3個周期以上化療，其中觀察組完全緩解3例，部分緩解9例，緩解率為60.0%（12/20）；對照組完全緩解2例，部分緩解7例，緩解率為45.0%（9/20），觀察組緩解率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組療效對比（n）

2.2 2組不良反應(yīng)對比 觀察組主要不良反應(yīng)為血液毒性反應(yīng)，主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少，其中血小板減少III度+IV度3例，占15%，中性粒細(xì)胞減少III度+IV度為5例，占25%，通過集落刺激因子G-CSF處理后未有嚴(yán)重感染發(fā)生以及出血發(fā)生，其余主要是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、食欲下降，胃腸道反應(yīng)III度+IV有2例，經(jīng)過5羥色胺受體拮抗劑處理后均能耐受，其余不良反應(yīng)反應(yīng)均較輕，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常。對照組反應(yīng)主要是骨髓抑制中性粒細(xì)胞細(xì)胞減少III度+IV度占15%，血小板減少占10%，顯著低于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組在肝腎功損傷顯著高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)對比（n）

3 討論

惡性淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤屬中高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，是臨床中最常見的非霍奇金淋巴瘤[2]，目前，CHOP方案治療至少一半患者在治療過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或耐藥，雖然利托昔單抗提高了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效以及預(yù)后，但仍然有一部分患者未能達(dá)到緩解[3]。復(fù)發(fā)性與難治性DLBCL緩解率低、侵襲性強(qiáng)、生存率低、預(yù)后不良，治療難治性復(fù)發(fā)性DLBCL是目前臨床的難題[4]，傳統(tǒng)的二線解救方案包括DHAP、ESHAP、MINE以及ICE，總緩解率約為30%～70%，故在臨床中尋找高效、低毒的化療方案是重要課題。

吉西他濱是近年來廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的新藥，如肺癌、膀胱癌等惡性腫瘤，是新一代的阿糖胞苷嘧啶類似物[5]，主要作用于DNA鏈，可以通過主動核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體而進(jìn)入細(xì)胞胞體中，進(jìn)入胞體后通過細(xì)胞磷酸化作用轉(zhuǎn)化為三磷酸二氟脫氧胞苷（dFdCTP）以及二磷酸，在細(xì)胞分裂的S期[6]，其中的dFdCTP可以導(dǎo)致DNA合成中脫氧核苷酸還原酶的缺失，二磷酸可耗竭

DNA合成和修復(fù)所需的脫氧核苷酸，導(dǎo)致二磷酸耗竭，二磷酸是DNA鏈合成中所必須的物質(zhì)，抑制DNA的合成與修復(fù)[7]，從而起到抗腫瘤的作用。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑后的第三代鉑類抗癌藥物，抗腫瘤作用主要通過烷化物作用于DNA的嘌呤與嘧啶堿基，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，并且能夠損傷細(xì)胞膜。臨床研究中吉西他濱和奧利沙鉑均具有光譜抗腫瘤作用，同時兩者合用具有協(xié)同作用，而且奧沙利鉑相比順鉑結(jié)構(gòu)更牢固，沒有交叉耐藥，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，故可用于順鉑耐藥者，同時吉西他濱中的dFdCTP對DNA修復(fù)機(jī)制能使得其他藥物的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，尤其是鉑類抗癌物[8]，體內(nèi)或體外研究也表明2種藥物合用細(xì)胞毒性增強(qiáng)，抗癌作用增強(qiáng)，這與本研究結(jié)果中的結(jié)果相符合，本研究中觀察組疾病緩解率為60%，明顯高于對照組。同時對藥物不良反應(yīng)觀察中科以發(fā)現(xiàn)血液毒性反應(yīng)，主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑是二線治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤較為安全有效的治療方案，其遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.26.099

江西 336000 宜春市人民醫(yī)院血液科 （楊新平）