瘦素與心室重塑的研究進(jìn)展

邢繼滿++李敏

【摘要】自從瘦素被發(fā)現(xiàn)以后，理論界對于瘦素的研究就始終沒有停止過，瘦素作為一種肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可以通過和受體之間的結(jié)合來發(fā)揮其減少能量攝入、抑制食欲、提高能量消耗等方面的作用。多年研究結(jié)果表明，瘦素和心室重塑之間具有一定的聯(lián)系，本文就瘦素和心室重塑之間的聯(lián)系做了簡要的綜述，以期對相關(guān)問題的研究提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】瘦素；心室重塑；病理機(jī)制

【中圖分類號】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

1 相關(guān)概念

1.1 瘦素

1.1.1 瘦素的發(fā)現(xiàn)和概念

Ingalls[1]在1950年發(fā)現(xiàn)了一種 “肥胖基因”（obese gene，ob基因），這種基因突變會造成糖尿病和肥胖。Hervey和Kennedy分別在1956年和1958年都發(fā)現(xiàn)了由脂肪所分泌的一種“飽感因子”，它可以利用下丘腦控制人類和動(dòng)物的攝食量，從而達(dá)到調(diào)節(jié)體重的目的。Hummel等人[2]在1966年發(fā)現(xiàn)了不僅是ob/ob小鼠可以發(fā)生肥胖癥，就連它的近親db/db小鼠同樣也會導(dǎo)致肥胖癥的產(chǎn)生。Coleman等人[3]在1973年使用db/db小鼠與ob/ob小鼠連體生活的方法進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示在ob/ob小鼠的體質(zhì)和采食方面都會降低的情況下，db/db小鼠依然可以保持很高的采食量，因此可以得出：ob/ob小鼠無法在脂肪組織中產(chǎn)生一種循環(huán)因子，但是其神經(jīng)中樞相對于循環(huán)因子來說具有應(yīng)答反應(yīng)，因此造成其采食量的減少，但是db/db小鼠卻能夠在脂肪組織當(dāng)中產(chǎn)生循環(huán)因子，可是和

ob/ob小鼠不同的是它的神經(jīng)中樞對于循環(huán)因子沒有應(yīng)答反應(yīng)。1990年，F(xiàn)ridendman等[4]研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致小鼠肥胖的原因包括以下幾種單基因突變，分別是obese（ob）、diabetes（db）、fat（fa）、tubby（tub）和obeseyellow（Ay）。

經(jīng)過了幾十年的探索研究，Zhang等[5]人采用基因突變的定位克隆技術(shù)獲得了這種“肥胖基因”。也就是我們通常所說的瘦素?，F(xiàn)在，瘦素在很多動(dòng)物上的研究已經(jīng)逐漸深入，并取得了可喜的成績。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，是親水性的多肽，它的相對分子質(zhì)量是16000。是由167個(gè)氨基酸的殘基所組成，在N端有1個(gè)信號肽序列，是通過21個(gè)氨基酸的殘基組成；C端包含1個(gè)二硫鍵所組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過2個(gè)半胱氨酸殘基所組成。成熟的瘦素分子的組成成本包括去掉N端信號肽滯后的146個(gè)氨基酸的殘基組成。有相關(guān)報(bào)道指出，瘦素的耳機(jī)結(jié)構(gòu)包括β-折疊和α-螺旋[6]，瘦素分子呈現(xiàn)一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)。

瘦素在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)部的分布相對較為廣泛，例如腹膜、腸系膜、皮下脂肪和大網(wǎng)膜等組織中的瘦素含量都較高。這幾年來研究還發(fā)現(xiàn)在胃黏膜、胎盤、乳腺、骨骼肌、胚胎和血管壁中也有瘦素表達(dá)。瘦素的分泌和表達(dá)受很多因素的影響，例如糖皮質(zhì)激素、胰島素、雌激素和腫瘤壞死因子-α都可以提升瘦素的分泌和表達(dá)，而生長激素、雄激素和游離脂肪酸都可以減少瘦素的分泌和

表達(dá)。

1.1.2 瘦素的生物學(xué)效應(yīng)

瘦素可以通過下面三種途徑來控制機(jī)體脂肪的沉積[7-8]，以實(shí)現(xiàn)減輕體質(zhì)、抑制飲食和降低能量攝取的效能。首先抑制食欲：瘦素主要作用于與下丘腦攝食有關(guān)的中樞，降低動(dòng)物的攝食量。同時(shí)還能減少下丘腦神經(jīng)肽Y的表達(dá)，從而有效的刺激攝食，減輕動(dòng)物的體重。其次，增加能量的損耗：在給予動(dòng)物一定量的瘦素之后，其耗氧量和活動(dòng)都會增加，體溫也會相應(yīng)提高，代謝率逐漸升高，能量消耗也隨之增加。再次，抑制脂肪的合成，給小鼠的腹腔內(nèi)注射一定量的瘦素，結(jié)果小鼠的質(zhì)量降低，攝食、胰島素、血糖濃度都降低，活動(dòng)量、體溫和代謝量有所降低。瘦素在與下丘腦的瘦素受體之間結(jié)合以后，主要是通過影響調(diào)節(jié)信號的某些下游因子釋放和合成來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)體重的作用。

瘦素同時(shí)也是一種多效性的分子，它不僅是調(diào)節(jié)攝食的外周信號，還可以參加到胚胎發(fā)育、內(nèi)分泌、生殖、造血和免疫功能的相關(guān)調(diào)控，但是，現(xiàn)在研究主要集中于他在能量平衡方面的研究。

1.1.3 瘦素生理反應(yīng)

瘦素作為一種具有廣泛功能的蛋白激素，其生物學(xué)特性較為廣泛：在調(diào)節(jié)代謝方面，可以抑制飲食，影響激素的分泌和促進(jìn)能量的消耗，而且可以影響到血管增生[9]。諸如身體內(nèi)部的體脂含量，能量攝入方式的改變，以及睡眠規(guī)律、晝夜規(guī)律、體溫的改變，各種激素的分泌，這些因素和瘦素之間發(fā)生反應(yīng)都會促進(jìn)瘦素的分泌[10]。瘦素的主要作用機(jī)理就在于它可以刺激下丘腦和垂體的調(diào)節(jié)中樞，并且還可以調(diào)節(jié)心血管。雖然瘦素一直被理論界認(rèn)為是身體內(nèi)部用于調(diào)節(jié)能量平衡的因子，但是通過這幾年的研究可以發(fā)現(xiàn)，它同時(shí)也具有心血管活性，這些作用都表明瘦素可以作用于動(dòng)脈硬化類的心血管疾病。

1.2 心室重塑

心室重塑是心肌損傷以及心臟超負(fù)荷的一種表現(xiàn)，他反映出了像去甲腎上腺素、生長因子、血管緊張素和細(xì)胞因子等生長促進(jìn)因子以及內(nèi)源性的生長抑制因子效能的平衡[11]。心室重塑本身就是一個(gè)相對較為復(fù)雜的過程，其作用機(jī)理還不是很明確，可以肯定的是有很多因素都參與到了心室重塑中，這些因素主要有激活神經(jīng)內(nèi)分泌、改變細(xì)胞之間信息的傳遞、細(xì)胞因子活化、基因表達(dá)異常等。在心肌細(xì)胞培養(yǎng)的過程中也發(fā)現(xiàn)了：RAS系統(tǒng)、β-受體系統(tǒng)以及NO等因素都可以調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-α和白介素-6都會推動(dòng)凋亡。體內(nèi)和離體實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：RAS系統(tǒng)和抑制β-受體阻滯劑會相應(yīng)的減少凋亡。對于心室重塑起促進(jìn)作用的因子包括內(nèi)皮素、RAS系統(tǒng)和去甲腎上腺素等；起拮抗作用的因子有NO和緩激肽等[12]。心肌損傷以后，會有許多不同的繼發(fā)性介導(dǎo)因素可以直接或者間接的對心肌產(chǎn)生作用，從而促進(jìn)心室重塑。

對于健康心臟來說，其75%的細(xì)胞是由非心肌細(xì)胞組成，這些非心肌細(xì)胞中大多數(shù)是成纖維細(xì)胞。在心肌膠原當(dāng)中Ⅰ型膠原可以占到80%～85%，Ⅲ型膠原占到了11%。Ⅰ型膠原的作用在于能夠聚合成粗纖維，不管是伸展性還是彈性都比較小，其具有較高的僵硬度，抗拉特性較強(qiáng)，通常被可以保持室壁的足夠強(qiáng)度。Ⅲ型膠原則多用于細(xì)纖維的形成，具有較大的伸展性和彈性，與室壁是否具有彈性有關(guān)聯(lián)。心肌膠原、心肌細(xì)胞二者共同保持了心肌的結(jié)構(gòu)和功能，心肌組織是否能夠重塑很大程度上決定于Ⅰ、Ⅲ兩種類型膠原的變化。

2 瘦素與心室重塑的病理機(jī)制

2.1 瘦素與高血壓

瘦素在高血壓中的作用機(jī)理現(xiàn)在還存在著爭議，很多學(xué)者都認(rèn)為瘦素是導(dǎo)致高血壓的誘因之一?，F(xiàn)在的研究表明，瘦素與產(chǎn)生肥胖的心血管病癥之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，隨之而來的代謝綜合癥就像高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化一樣都是造成與內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)的心血管病理變化的主要因素[13]。Barba等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中瘦素含量較高是導(dǎo)致高血壓的一個(gè)危險(xiǎn)因素。臨床的研究也發(fā)現(xiàn)，在排除了體重影響后，原發(fā)性高血壓患者中的血清含量會有一定程度的提高，對于正常的高血壓患者來說，血漿中瘦素含量和血壓會呈正相關(guān)的聯(lián)系[15]。因此，瘦素可利用很多種途徑來參與到高血壓的產(chǎn)生和進(jìn)一步發(fā)展，但其具體的作用效果和機(jī)理現(xiàn)在還不是很清楚。

國外對于這方面的研究也顯示出瘦素可能和動(dòng)脈粥樣硬化的形成有一些聯(lián)系。一些基礎(chǔ)研究也說明瘦素很可能參與到了動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)中。流行病學(xué)方面的調(diào)查表明，血清中瘦素含量的增高和動(dòng)脈粥樣硬化之間有必然的聯(lián)系，高瘦素血癥很可能只是作為冠心病的一個(gè)預(yù)測的指標(biāo)。在肥胖癥和代謝綜合征患者當(dāng)中，高瘦素血癥和瘦素抵抗都會推動(dòng)高血壓、亞臨床和葡萄糖代謝引起的動(dòng)脈粥樣硬化受損。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中我們也發(fā)現(xiàn)了，相對于正常小鼠來說，ob/ob小鼠與db/db小鼠在受到高脂飲食的刺激下很容易會產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化。Kjerrulf M等人的研究也發(fā)現(xiàn)了ob/ob小鼠可以降低巨噬細(xì)胞中主要組織的形容性復(fù)合體、CD36、SR-A、CD11b的表達(dá)來達(dá)到抑制膽固醇和炎癥反應(yīng)的目的。所以，瘦素很可能在炎癥反應(yīng)中影響到了動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。與此同時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還可以發(fā)現(xiàn)，如果對動(dòng)物腦室進(jìn)行瘦素注射，就會導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)部的兒茶酚胺的分泌相應(yīng)的提升，還能夠提高動(dòng)物的平均動(dòng)脈壓，所以，瘦素很可能也參與了血壓的調(diào)節(jié)。

2.2 瘦素與肥胖

在肥胖患者當(dāng)中，血清瘦素的水平相對較高，這主要是因?yàn)榧彼偻ㄟ^血腦屏障的時(shí)候受到阻礙或者是受體后缺陷所導(dǎo)致的。此外，晝夜波動(dòng)的低頓和脈沖頻率的降低都會引發(fā)肥胖。盡管波動(dòng)的和持續(xù)的瘦素作用效果都還沒有測試，但是已經(jīng)有了相關(guān)的報(bào)道，胰島血糖素和波動(dòng)性胰島素的注射都會對葡萄糖的注射產(chǎn)生重要作用，每小時(shí)注射1次GnRH可以取得更好的刺激垂體效果，然而如果持續(xù)性的注射GnRH卻會起到一定的反作用，使得垂體的敏感性降低，影響其功能。所以可以相信，血漿瘦素的節(jié)律波動(dòng)可以促進(jìn)血腦屏障的運(yùn)輸并且保持終末效應(yīng)器官的敏感性，然而異常的瘦素節(jié)律可以引起瘦素抗拒并且最后造成肥胖的加重。肥胖不僅僅和瘦素的絕對水平有密切的關(guān)系，而且還可以和瘦素的脈沖頻率和晝夜波動(dòng)有一定的因果關(guān)系。

2.3 瘦素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

Bornstein等人發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠直接的組織腎上腺皮質(zhì)類固醇的表達(dá)，同時(shí)也證實(shí)了如果長期的注射瘦素，腎素活性會相應(yīng)的提高，可是最近的研究結(jié)果也表明，瘦素可以提高腎上腺皮質(zhì)激素在血中的含量，進(jìn)而提升ALD的分泌量。Fukuda等人的研究結(jié)果顯示，原發(fā)性的高血壓患者的AngⅡ的水平與瘦素和體重指標(biāo)之間有密切的聯(lián)系；瘦素能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分泌AngⅡ，從而引起高血壓。瘦素作為肥胖基因的產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)脂肪組織中血管緊張素原表達(dá)，肥胖患者的血管緊張素原的表達(dá)提高，提升PRA活性，AngⅡ的水平提升，鉀缺失、鈉滯留，進(jìn)一步的引起血壓升高。不止是脂肪組織可以和瘦素發(fā)生關(guān)系，腦、腎組織血管中的緊張素原如果過度的表達(dá)也會和瘦素之間產(chǎn)生一定的作用，從而造成血壓升高。AngⅡ的很多生理和病理反應(yīng)都能夠被NO所抑制，血管平滑肌細(xì)胞中也含有瘦素受體，這些瘦素可以激活PI3K/Akt和JAK2/STAT3信號的傳導(dǎo)通路，轉(zhuǎn)錄之后其水平增強(qiáng)進(jìn)而誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達(dá)，提升NO的合成，削弱AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)和平滑肌細(xì)胞的激活。所以，AngⅡ水平提升的同時(shí)，由于瘦素抑制了其本身對于AngⅡ血管收縮的抑制效應(yīng)，導(dǎo)致AngⅡ在縮血管效應(yīng)上的提升，從而造成血壓升高。

2.4 瘦素與胰島素抵抗

雖然很多研究都表明瘦素和胰島素抵抗之間有關(guān)系，但是其內(nèi)在的機(jī)理現(xiàn)在仍然不是很清楚。瘦素和胰島素作為代謝中重要的兩種調(diào)節(jié)激素，其關(guān)系較為密切。胰島素刺激外周組織對葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)脂肪的合成，抑制脂肪的分解。然而瘦素抑制脂肪的合成，促進(jìn)脂肪特別是內(nèi)臟脂肪的分解，本身就造成了胰島素抵抗。而且脂肪分解所產(chǎn)生的大量的游離脂肪酸可以通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)干擾肌肉對胰島素的敏感性。除此之外瘦素對于胰島素中糖類、脂肪以及蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、合成起到了一定的作用，并且可以阻礙合成骨骼肌糖原，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抑制。但是胰島素能夠刺激瘦素在脂肪細(xì)胞的表達(dá)中發(fā)揮促進(jìn)作用，這是因?yàn)榉逝终唧w內(nèi)不斷提高的瘦素水平會影響胰島素相關(guān)的生理反應(yīng)，但是胰島素含量的提高卻并不能影響到瘦素的生成。Park等人研究中發(fā)現(xiàn)了瘦素能夠促進(jìn)胰島素敏感性的提高，從而具有抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果，在小鼠的模型中已經(jīng)展現(xiàn)出了抗擊糖尿病的作用。胰島素和瘦素在離體的心肌細(xì)胞中都能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞的成長。通過飲食誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，能夠表明胰島素和瘦素能刺激左心室肥大并且和心臟壓力的后負(fù)荷無關(guān)。胰島素抵抗的時(shí)候，高胰島素血癥通過促使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、增加腎小管對鈉的重吸收以及細(xì)胞內(nèi)鈣和鈉的蓄積、增強(qiáng)數(shù)種縮血管物質(zhì)（內(nèi)皮素-Ⅰ，去甲腎上腺素，血管緊張素Ⅱ和氯化鉀等）的活性和抑制擴(kuò)血管物質(zhì)（前列腺素E2和前列腺環(huán)素、NO等）的生成等途徑，引發(fā)心室重塑。

3 結(jié) 論

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，瘦素和心室重塑的很多危險(xiǎn)的因素都具有一定的關(guān)系，例如肥胖、高血壓、交感神經(jīng)的興奮以及胰島素抵抗等。與此同時(shí)，瘦素對于心室重塑的發(fā)展和發(fā)生都具有促進(jìn)作用。高瘦素血癥和心室重塑的發(fā)病之間密切相關(guān)，瘦素的水平也可能是心室重塑的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素?？墒顷P(guān)于瘦素和心室重塑之間關(guān)系的研究相對較少，瘦素對于心室重塑到底有什么樣的作用，作用機(jī)理又是什么，怎么加以控制，這些內(nèi)容都需要進(jìn)一步研究，隨著學(xué)術(shù)界對于瘦素研究的深入，同時(shí)也可以為心室重塑開辟一個(gè)廣闊的發(fā)展空間和新的前景。

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