CO與心血管疾病之間的關(guān)系最新研究進(jìn)展

彭賽力++唐惠芳

【關(guān)鍵詞】CO；心血管；最新進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R714.252 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

近年來，越來越多的研究表明一氧化碳（Carbon monoxide，CO）是調(diào)節(jié)各種心血管疾病的一種重要的細(xì)胞信使分子，尤其是內(nèi)源性CO可能與心血管功能調(diào)節(jié)及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，CO一方面通過增加患者血管和代謝壓力，另一方面直接作用于亞臨床心血管疾病本身而促進(jìn)疾病的進(jìn)展。然而，其在心血管相關(guān)疾病中的具體作用機(jī)制目前尚不完全清楚。鑒于此，本文對(duì)CO與心血管疾病之間關(guān)系的現(xiàn)狀作一綜述。

1 CO的生物學(xué)特性

空氣中，CO是煤、石油等含礦物質(zhì)不完全燃燒的產(chǎn)物，是一種無色、無味、無刺激的氣體。正常情況下，CO通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入血液后與血紅蛋白結(jié)合而參與機(jī)體的新陳代謝。然而，過量的外源性CO與血紅蛋白及肌紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，后者抑制氧氣的輸送，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞缺氧，嚴(yán)重者甚至因CO中毒而死亡[1]。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，CO也存在于生物機(jī)體內(nèi)，并廣泛參與心血管、呼吸及神經(jīng)等系統(tǒng)的生理和病理生理過程，發(fā)揮著抗炎、抗凋亡及抗氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)[2-3]。內(nèi)源性CO的產(chǎn)生主要有兩條途徑[2]：一是酚、四烷鹽等物質(zhì)自動(dòng)氧化而成；二是由血紅素氧化而成。其中，前者是次要途徑，該種途徑產(chǎn)生的CO的生理效應(yīng)尚不明確；而后者是機(jī)體內(nèi)CO的主要來源，其生成過程中關(guān)鍵的催化酶-血紅素氧合酶目前至少存在三種同工酶，其在不同的組織中發(fā)揮不同的作用。

2 CO與心血管疾病

隨著人口老齡化的加劇，心血管疾病已成為死亡率最高的疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。而CO作為一種氣體信號(hào)分子，不僅能被心血管系統(tǒng)所大量產(chǎn)生，而且具有舒張血管平滑肌、抗血小板聚集及參與循環(huán)系統(tǒng)的神經(jīng)、體液和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種生理學(xué)效應(yīng)；其在高血壓、心肌損傷、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化及心源性休克等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的生理學(xué)作用。

2.1 CO與高血壓

高血壓是一種以動(dòng)脈血壓升高為特點(diǎn)的臨床綜合征，分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓，其發(fā)病的基礎(chǔ)是血管重構(gòu)及血管舒縮功能障礙。既往研究表明[4]，內(nèi)源性CO可能通過舒張血管內(nèi)皮而發(fā)揮高血壓的保護(hù)作用。Lo WC等人向SD大鼠注射氯高鐵血紅素，發(fā)現(xiàn)其血壓明顯降低。分析其原因主要是血紅素氧合酶-1表達(dá)上調(diào)所致。然而，據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)CO中毒患者高血壓發(fā)病率的研究顯示，隨著CO中毒年限的逐漸延長(zhǎng)，高血壓的發(fā)病率卻越高。研究者認(rèn)為，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因在于CO中毒使得機(jī)體明顯缺氧，反射性的激活RASS系統(tǒng)所致。而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征常合并高血壓，其最典型的病理生理機(jī)制便是慢性間歇性低氧。研究認(rèn)為，此類患者因血管內(nèi)皮受損而可誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1的產(chǎn)生，從而增高內(nèi)源性CO的水平而發(fā)揮保護(hù)作用。張菊紅等人的研究卻表明，內(nèi)源性CO與此類患者夜間低氧呈正相關(guān)，但與血壓無關(guān)?？梢?，內(nèi)外源性CO在高血壓發(fā)病過程中的作用機(jī)制并不完全一致。

2.2 CO與心肌損傷

各種心血管疾病均可出現(xiàn)心肌損傷，后者是一種常見的病理生理現(xiàn)象，然而其病理生理機(jī)制尚不完全清楚。CO中毒常導(dǎo)致機(jī)體缺氧，而心肌對(duì)缺氧極其敏感。既往研究已證實(shí)，CO可導(dǎo)致廣泛的心肌損傷。趙洪晶等人對(duì)外源性CO中毒患者的心肌酶學(xué)及心電圖表現(xiàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，急性CO中毒患者在疾病初期即可出現(xiàn)心肌酶學(xué)的異常，心電圖也出現(xiàn)不同程度的改變。Peers C等研究者認(rèn)為，內(nèi)源性CO對(duì)心肌而言，是一種致命的毒素，可導(dǎo)致心肌的急性損傷。而CO導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制大致有3條途徑：一是缺氧，CO與血紅蛋白形成碳氧血紅蛋白后，導(dǎo)致前者氧結(jié)合能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致組織及細(xì)胞缺氧；二是CO直接作用于心臟的肌紅蛋白而導(dǎo)致心肌損傷；三是通過缺血再灌注損傷機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧所致。甚至有急性CO中毒導(dǎo)致心臟破裂的個(gè)案報(bào)道?？梢?，急性CO中毒對(duì)心肌的損傷是非常嚴(yán)重的，甚至是致命的。然而，最近有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性CO在心肌細(xì)胞損傷中反而有一定的保護(hù)作用。該研究認(rèn)為，在缺血再灌注損傷中，心肌細(xì)胞可通過線粒體凋亡途徑發(fā)生凋亡，而內(nèi)源性CO可抑制該凋亡途徑，從而發(fā)揮抗心肌損傷的保護(hù)作用。

2.3 CO與心律失常

據(jù)一項(xiàng)針對(duì)急性CO中毒心電圖表現(xiàn)的臨床研究顯示，CO導(dǎo)致多種類型的心律失常。研究表明，長(zhǎng)期暴露于輕微的CO環(huán)境中常會(huì)導(dǎo)致心肌損傷和纖維化，而急性CO暴露則會(huì)導(dǎo)致心律失常，甚至增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，CO致心律失常的機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究認(rèn)為，心肌細(xì)胞復(fù)極的中斷和QT間期的延長(zhǎng)可能在其中扮演重要作用。CO中毒不僅可模擬長(zhǎng)QT間期綜合征，而且反過來QT間期的離散度，尤其是T波的峰值及最小值，可間接的反應(yīng)心肌損傷的程度。Dallas等人發(fā)現(xiàn)，CO可通過改變Na+通道導(dǎo)致后期增值電流和峰值電流受到抑制從而發(fā)生心律失常。同時(shí)，對(duì)急性CO中毒患者行高壓氧治療后也有發(fā)生陣發(fā)性房顫的報(bào)道，研究者認(rèn)為這可能與氧中毒有關(guān)。可見，CO所致的心律失常種類繁多，而且呈持續(xù)性損害。

2.4 CO與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病重要的病理學(xué)表現(xiàn)之一，但其發(fā)病機(jī)制并不完全清楚。Otterbein等人將已行血管移植的大鼠事先置于CO環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)其可防止血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。因此，其推測(cè)CO對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有一定程度的保護(hù)作用。而我們知道，CO可在激活的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)下與其亞鐵血紅素結(jié)合，后者因發(fā)生結(jié)構(gòu)的空間變構(gòu)而被激活，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷的生成增加，使得血管平滑肌發(fā)生舒張，從而廣泛參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。Gullotta等人的研究也證實(shí)，CO可催化血紅素分解為內(nèi)源性CO的酶，后者具有維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的作用，同時(shí)可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、白細(xì)胞的擴(kuò)散、遷移和血管平滑肌細(xì)胞的粘附而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.5 CO與休克

Nassour等研究者認(rèn)為，出血性休克或復(fù)蘇與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，而CO與血紅素氧化酶（HO）可減少該種損傷，從而在休克過程中發(fā)揮保護(hù)作用。而Riquelme等人發(fā)現(xiàn)，催化血紅素分解為內(nèi)源性CO的酶-HO和內(nèi)源性CO具有減少單核細(xì)胞應(yīng)對(duì)炎癥刺激的能力，同時(shí)可減少脂多糖（LPS）通過信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致核因子（NF-κB），系裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、干擾素調(diào)節(jié)因子-3（IRF3）的激活，從而降低內(nèi)毒素休克的易感性。

2.6 CO與其他信號(hào)分子的相互作用

既往研究已證實(shí)，一氧化氮（NO）、H2S與CO具有相似的心血管效應(yīng)，并且可協(xié)同的調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。有研究者發(fā)現(xiàn)，二氧化硫（SO2）可上調(diào)大鼠內(nèi)源性H2S/CSE體系而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同時(shí)結(jié)果顯示SO2、NO、CO及H2S彼此間可相互作用，共同在心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。

3 小 結(jié)

綜述所述，外源性CO和內(nèi)源性CO有著類似“相反”的作用。外源性CO的大量吸入常伴隨著中毒癥狀，能導(dǎo)致心肌損傷，參與血栓形成；也可以導(dǎo)致心律失常。這些作用都是促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的因素。而內(nèi)源性CO在心血管系統(tǒng)具有多種保護(hù)作用機(jī)制。它能通過改善線粒體代謝而起到保護(hù)心肌細(xì)胞損傷，改善膿毒血癥的作用，對(duì)出血性休克的損傷具有保護(hù)作用。同時(shí)，能減少內(nèi)毒素休克的易感性，對(duì)血管損傷具有良好的應(yīng)激反應(yīng)。因此，CO在心血管疾病的病理生理過程的機(jī)制有待更進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

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[4] 薛啟蓂.CO是一種新型氣體神經(jīng)介質(zhì). 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，11（4）：239-242.