四氯環(huán)己酮水解合成鄰苯三酚的循環(huán)反應工藝

王艷萍，李西營，張靜，毛立群

（河南大學精細化學與工程研究所，河南 開封 475000）

鄰苯三酚又名焦倍酸、焦性沒食子酸，是白色或黃色的針狀結晶體，極易氧化。焦性沒食子酸是一種存在于許多植物果實（如五倍子及塔拉粉）中的天然多酚類化合物，是許多藥物的有效成分和重要的抗氧化劑，廣泛應用于精細化工、新型感光材料、食品保鮮、醫(yī)藥合成、紡織印染、輕工日化、彩色印刷制版、金屬分析、氣體分析、照像顯影等行業(yè)[1-5]。

18 世紀末，Scheele 首次采用干餾法從沒食子酸制得焦性沒食子酸[6]，此后各種制備方法不斷被開發(fā)出來，這些制備可分為兩類，即沒食子酸脫羧法和化學合成法[8]。遵義第二化工廠在原干餾法的基礎上開發(fā)出了真空脫羧工藝，即以10%的焦性沒食子酸為助溶劑，在溫度為180～190 ℃，真空度為2.6 kPa 下使沒食子酸脫羧。該工藝對設備要求高，反應時間長，收率低[10]。20 世紀70年代以來，國內外對焦性沒食子酸的生產工藝進行了進一步研究和改進。波蘭開發(fā)出催化脫羧工藝，采用甲酰胺等有機催化劑使沒食子酸在150～200 ℃下常壓脫羧，得到的粗產品在二丁酯存在下蒸餾，然后用溶劑重結晶得到合格產品。該工藝的反應條件溫和，產品收率高，但溶劑回收難度大、生產設備龐大。在脫羧催化劑研究方面，1976年波蘭專利[6]提出用N,N-二甲基甲酰胺作為催化劑常壓脫羧，將粗產品熱溶于高沸點鄰苯二甲酸酯中，蒸餾精制后得合格的產品；2005年陳笳鴻等報道了以吡啶作為沒食子酸脫羧催化劑制備焦性沒食子酸的方 法[8]。由于五倍子及塔拉粉的產量受到自然條件的制約，難以滿足市場對沒食子酸和焦性沒食子酸日益增長的需求，所以全化學法合成工藝應運而 生[9]。Hurd 和Shipchandler 在20 世紀70年代首次用化學方法合成了焦性沒食子酸。該法以脂肪酸酯（如戊二酸酯和2,2-二烷氧基丙二酸酯）為原料，在催化劑存在下縮合環(huán)化，環(huán)化產物在鹵化氫存在下水解，脫羧后生成焦性沒食子酸。20 世紀70年代，日本提出了將間苯二酚氧化，然后從產物中分離出焦性沒食子酸[7]。間苯二酚可采用過氧有機酸羥基化或者在六氟丙酮中用50%的雙氧水氧化，得到焦性沒食子酸和1,2,4-三羥基苯。但該工藝收率太低，副產物較多，產品分離困難[11]。

本工作擬采用四氯環(huán)己酮水解法制備焦性沒食子酸，其反應方程式如式（1）。

由式（1）可以看出，四氯環(huán)己酮在檸檬酸氫二鈉的作用下水解生成焦性沒食子酸。該反應所需的原料價廉易得，合成反應條件溫和，產品收率較高，但是反應需要消耗大量的檸檬酸，通常四氯環(huán)己酮與檸檬酸氫二鈉的摩爾比為1∶16。目前，焦性沒食子酸的市場價格在13 萬～15 萬元/噸，以收率65%計算，所需四氯環(huán)己酮和檸檬酸氫二鈉分別為2.8816 噸和14.4078 噸，原料費高達14.5 萬元。因此，以四氯環(huán)己酮水解法制備焦性沒食子酸需要考慮檸檬酸的循環(huán)使用，這正是本文的研究主旨。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

檸檬酸，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；氫氧化鈉，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；四氯環(huán)己酮，TCCH，分析純，天河醫(yī)藥科技有限公司；乙醚，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；甲醇，色譜純，天津市科密歐化學試劑有限公司；無水硫酸鎂，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；石油醚，MSO，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；焦性沒食子酸，PRLA，分析純，許昌天河醫(yī)藥科技有限公司。實驗用水：去離子水。標準液：稱取0.100g焦性沒食子酸配制1g/L 標準水溶液100mL。

FA2004 型分析電子天平，上海恒平科學儀器有限公司；DF-101S 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城工貿有限公司；RE-52AA 型旋轉蒸發(fā)儀，開封市宏興科教儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司；LC-100 型伍豐高效液相色譜儀，上海伍豐科學儀器有限公司；AVATA360 型紅外光譜儀，美國尼高力股份有限公司；AVANCE400 型核磁共振儀，瑞士布魯克公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 PRLA 的制備

向100mL 三口燒瓶中分別加入0.05mol 檸檬酸、0.1mol 氫氧化鈉和 25mL 蒸餾水，攪拌30min，加入0.01mol TCCH，368K 下回流反應4h后得到焦性沒食子酸；反應溶液用125mL 乙醚分5次萃取，萃取分離的水相循環(huán)使用；向有機相中加入適量的無水硫酸鎂至有粉末狀無水硫酸鎂存在即可；過濾，將濾液加入旋轉蒸發(fā)儀蒸出溶劑乙醚；在308～368K下真空烘干固體產物后得到焦性沒食子酸粗品；將粗品加入石油醚中，然后緩慢升溫至出現(xiàn)回流，使其完全溶解；趁熱轉出溶解液進行冷卻結晶，過濾，得到白色或米黃色焦性沒食子酸。

1.2.2 水解劑的循環(huán)使用

向萃取后的水相中補入適量的去離子水和氫氧化鈉，攪拌30 min 后加入0.01 mol TCCH，然后重復1.2.1 節(jié)的制備步驟。

1.2.3 PRLA 的定量分析

使用AVATA360 型紅外光譜儀測定樣品的紅外光譜（KBr 壓片法）。使用LC-100 型伍豐高效液相色譜儀，采用外標法測定PRLA 的含量。色譜條件：流動相為甲醇∶水=1∶9（體積比），色譜柱為HypersilODS2（4.6mm×150mm，250mm），柱溫為303K，紫外線檢測波長為266nm。分別取不同體積（20μL、18μL、16μL、14μL、12μL、10μL、8μL）的標準液進樣，根據(jù)峰面積作出標準液體積-峰面積標準曲線。取旋蒸后的粗品配制成500mL 水溶液做待測液，進樣量為20μL。利用外標法算出20μL 樣品對應體積v，由公式算出實際得到的焦性沒食子酸的質量，再由理論所得產物質量求出產率。

1.2.4 PRLA 的定性分析

采用AVATA360 型紅外光譜儀，采用KBr 壓片測定產品的紅外光譜。將重結晶后的產品用氘代DMSO 溶解，利用AVANCE400 型核磁共振儀測定樣品的氫譜。1H NMR（400MHz，DMSO）δ：8.85 (s)，8.04 (s)，6.41 (t，J =8.0)，6.23 (d，J =8.0).

2 結果與討論

2.1 產品的表征

圖1 為產品的紅外譜圖。產物的紅外譜圖與化學品數(shù)據(jù)庫提供的鄰苯三酚的紅外譜圖[9]一致，說明合成的固體產物為焦性沒食子酸，其中3375cm-1、3435cm-1處的吸收峰是O—H 的伸縮振動，3249cm-1處的吸收峰是苯環(huán)上的≡C—H 伸縮振動，1621cm-1、1525cm-1、1487cm-1處的吸收峰對應于苯環(huán)的骨架振動。此外，核磁表征的結果說明產物為焦性沒食子酸。

圖1 產品的紅外光譜圖

依據(jù)實驗過程， TCCH 水解合成PRLA 可能經歷的反應如式（2）～式（5）所示。檸檬酸與氫氧化鈉中和反應生成檸檬酸氫二鈉，反應結束后水溶液呈酸性，四氯環(huán)己酮在酸性條件下發(fā)生消去反應生成2,6-二氯苯酚，2,6-二氯苯酚進一步水解生成鄰苯三酚，而鹽酸與檸檬酸氫二鈉反應生成檸檬酸和氯化鈉。

2.2 循環(huán)反應工藝

2.2.1 最佳水解反應條件

圖2 是反應溫度對產物收率的影響曲線。實驗是在r=5，t=4.0 h，CTCCH=0.4 mol/L 的條件下進行的。從圖1 中可以看出，升高反應溫度能有效地提高產物的收率，尤其是當溫度在353～363 K 范圍內變化時，產物收率隨反應溫度升高而迅速增加；當反應溫度達到368 K，產物收率隨溫度升高的增加趨勢變緩。

圖3 考察了檸檬酸與四氯環(huán)己酮的摩爾比（r）對產物收率的影響。實驗條件為：t=4.0 h，T=368K，CTCCH=0.4mol/L。由反應式可知，檸檬酸與四氯環(huán)己酮在理論上的摩爾比應為2。從圖3可知，增加檸檬酸氫二鈉用量有利于反應收率的提高，尤其是當r=2～5，產物收率隨r 的增加而顯著增加；r≥5 時，產物收率基本不再發(fā)生變化，考慮到原料成本，最佳檸檬酸與四氯環(huán)己酮摩爾比取為5。本實驗中，檸檬酸與NaOH 反應生成檸檬酸氫二鈉，它能促進H2O分解產生OH-，使四氯環(huán)己酮的水解生成焦性沒食子酸。因此，適當提高檸檬酸的用量有利于提高反應溶液中的OH-濃度，加速四氯環(huán)己酮的水解。

圖2 反應溫度對PRLA 收率的影響

圖3 檸檬酸與四氯環(huán)己酮的摩爾比對PRLA 收率的影響

圖4 考察了反應時間對產物收率的影響。實驗是在T=368K，r=5，CTCCH=0.4mol/L 的條件下進行的。從圖4 可以看出，當反應時間從3.0h 增加至4.0h，產物收率也有所增加；當t≥4.0h 時，產物收率反而隨時間的增加有輕微的降低，因此確定最佳反應時間為4.0h。根據(jù)反應產物的定性和定量分析結果可以推斷，過度增加反應時間會造成反應溶液中的產物發(fā)生氧化，造成產率的下降。

圖4 反應時間對PRLA 收率的影響

圖5 四氯環(huán)己酮濃度對PRLA 收率的影響

圖5 是四氯環(huán)己酮濃度對產物收率的影響曲線。實驗條件為T=368K，r=5，t=4.0h。如圖5 所示，隨著反應物濃度的增大，產物收率呈現(xiàn)先增加 后降低的變化趨勢。如前所述，反應過程中會出現(xiàn)副產物NaCl，提高反應物濃度會有大量的NaCl 生成，對產物的生成起到抑制作用，所以四氯環(huán)己酮濃度取0.4mol/L。

2.2.2 檸檬酸氫二鈉的循環(huán)使用

根據(jù)水解的最佳反應條件（r=5）可知，為了提高PRLA 收率實驗采用檸檬酸過量，由此造成原料成本大幅度增加。因此，可以考慮采用循環(huán)反應工藝，即讓未反應的檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用以降低原料成本。如前所述，檸檬酸（0.05mol）和氫氧化鈉（0.10mol）反應生成檸檬酸氫二鈉，將其作為水解試劑使TCCH 發(fā)生水解得到PRLA。合成反應結束后用125mL 乙醚分5 次萃取產物PRLA，此時水相中殘余的產物PRLA 約為總量的3.25%（PRLA 在水中和乙醚中的分配比為1）。取水相補加適量的氫氧化鈉和水，充分攪拌均勻后加入TCCH，然后開始下一循環(huán)的合成反應。

如表1 所示，實驗考察了影響循環(huán)反應收率的因素。在大量的單因素實驗測定之后發(fā)現(xiàn)，向循環(huán)水相中補入水和NaOH 可以明顯增加反應收率（見表1），為此本實驗對補入水和NaOH 對循環(huán)反應收率的影響進行了考察。采用平行實驗，每組實驗的反應物用量放大3 倍，反應溶液用乙醚萃取產物，水相分成均勻的3 份，然后按照表2 中的條件開始第二輪水解反應。第1 組實驗考察了補入的NaOH 量對產物收率的影響?？梢钥闯?，隨著NaOH量在1.6～1.8g范圍內增大，收率先增大后降低。如前所述，在以四氯環(huán)己酮為原料制備焦性沒食子酸的反應中，水解劑為檸檬酸氫二鈉，是由NaOH 與檸檬酸反應生成，因此NaOH 的加入量會影響反應產物的組成，進而對四氯環(huán)己酮的水解反應產生影響；第2 組實驗考察了補入水量對產物收率的影響?？梢钥闯?，隨著加入水量的增加，收率有著先增加后降低的變化趨勢，其原因可能在于水的加入降低了NaCl 以及其他副產物的濃度，有助于提高產物收率；反之，過分加大水量會降低反應物的濃度，反而使產物收率等下降，因此補入水量存在最佳值；第3 組實驗考察了四氯環(huán)己酮水解反應的重復性，從測試結果上看，產物收率為75.56%～76.41%，重復性較好。

表1 水和氫氧化鈉補入對循環(huán)反應收率的影響

在上述研究的基礎上，進行了檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用測試。從表2 可以看出，4 次循環(huán)反應的產物收率依次為 84.64%、75.73%、63.58%和56.25%，產物收率逐級下降。產生收率下降的原因可能在于每步合成反應中產生了大量的NaCl 以及其他副產物，對產物的生成反應起到了抑制作用。綜合經濟因素，采用三次循環(huán)比較合適，每噸產品消耗大約7～8 萬元原料。

表2 不同循環(huán)次數(shù)下產物的收率

4 結 語

考察了四氯環(huán)己酮水解合成焦性沒食子酸的循環(huán)反應工藝。采用紅外吸收光譜以及核磁對產品的結構進行了表征；優(yōu)化了四氯環(huán)己酮水解反應的條件；并初步考察了檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用的影響因素及效果。得到的主要結論如下。

（1）四氯環(huán)己酮在檸檬酸氫二鈉的作用下水解，主要產物為焦性沒食子酸，該反應所需的原料價廉易得，合成反應條件溫和，產品收率較高。

（2）四氯環(huán)己酮水解反應的最佳反應條件為：T=368 K，t=4 h，CTCCH=0.4 mol/L，r=5。

（3）在檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用過程中，水和NaOH 的補入可以明顯增加產物收率。綜合經濟因素，采用三次循環(huán)比較合適，每噸產品消耗大約7～8 萬元原料。

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