辛伐他汀對中重度急性呼吸窘迫綜合征患者炎性反應(yīng)及凝血功能的影響

郭獻(xiàn)陽，張 明，魏大臻，程碧環(huán)，莊榮

迄今為止，急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但在損傷過程中，中性粒細(xì)胞激活與凋亡抑制、炎性反應(yīng)、凝血纖溶系統(tǒng)的改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)皮功能破壞等參與了ARDS的發(fā)生與發(fā)展［1-2］。近年來多項研究表明，他汀類藥物具有抑制炎性遞質(zhì)的釋放和血小板的聚集、抗凝、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抑制系膜細(xì)胞增生和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)等作用［3-4］。國外有研究顯示，辛伐他汀能夠抑制肺部及全身炎性反應(yīng)，改善ARDS患者的器官功能障礙［5-6］。本研究旨在觀察辛伐他汀對中重度ARDS患者炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能、凝血機(jī)制、器官功能及預(yù)后的影響，評估辛伐他汀臨床應(yīng)用的可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2014年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院成人ICU入住的中重度ARDS患者40例，其中男31例，女9例;年齡27～70歲?；颊叩脑\斷均符合ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)原有嚴(yán)重肝腎功能不全基礎(chǔ)者;(2)因創(chuàng)傷導(dǎo)致肺以外其他臟器損傷者;(3)伴有腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或免疫性疾病者;(4)年齡＞80歲者;(5)不能腸內(nèi)營養(yǎng)者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會同意，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組各20例，兩組均給予機(jī)械通氣，采用壓力控制模式，聯(lián)合應(yīng)用呼氣末正壓 (PEEP)，限制氣道平臺壓低于35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，根據(jù)急性呼吸窘迫綜合征協(xié)作網(wǎng) (ARDSNet)公布的方法調(diào)整PEEP及吸入氧濃度 (FiO2);給予病因治療及合理抗感染治療;入科24 h后開始腸內(nèi)營養(yǎng)支持;維持循環(huán)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上給予合理液體管理;給予小劑量激素治療7 d。試驗組在此基礎(chǔ)上給予辛伐他汀片 (杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，批號120993，國藥準(zhǔn)字J20130181)，40 mg/d，夜間鼻飼，共28 d。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前，治療第14、28天，分別抽取患者股靜脈血2.5 ml，置于抗凝管中，以3 500 r/min在離心機(jī)中離心10 min，離心半徑16 cm，取上清液于-20℃保存待檢。C反應(yīng)蛋白 (CRP)測定采用速率散射比濁法，纖維蛋白原 (FIB)測定采用凝固法，纖溶酶原活性 (PLG)測定采用發(fā)色底物法，假性血友病因子 (vWF)測定采用免疫比濁法。另在同部位采血2 ml，按照上述離心后，采用ADVIA2400全自動生化分析儀 (西門子公司)檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)及肌酐 (Cr)水平。同時記錄氧合指數(shù) (PaO2/FiO2)，評估序貫器官衰竭估計 (SOFA)評分，觀察機(jī)械通氣時間、入住ICU時間、住院時間、28 d病死率及住院病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗、雙因素重復(fù)測量方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、ARDS病情及糖尿病、高血壓檢出率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 觀察指標(biāo)比較 CRP、FIB、vWF、TC、LDL、HDL及SOFA評分時間與辛伐他汀處理存在交互作用(P＜0.05);兩組組內(nèi)不同時間點(diǎn) CRP、FIB、vWF、TC、HDL及SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。試驗組機(jī)械通氣時間、入住ICU時間及住院時間與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);兩組28 d病死率及住院病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表2 兩組不同時間點(diǎn)觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of observation indexes at different time points between the two groups

注:CRP=C反應(yīng)蛋白，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，PLG=纖溶酶原活性，vWF=假性血友病因子，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)，SOFA=序貫器官衰竭估計

組別 例數(shù) CRP(mg/L)治療前 治療第14天 治療第28天FIB(g/L)治療前 治療第14天 治療第28天PLG(mg/L)治療前 治療第14天 治療第28天對照組 20 99 ±56 50 ±35 34 ±20 7.38 ±1.73 5.82 ±1.32 4.=1.443 F交互 =1.993，F(xiàn)時間 =66.670，F(xiàn)組間 =1.683 P 值 P交互 =0.010，P時間 ＜0.010，P組間 =0.983 P交互 =0.043，P時間 ＜0.010，P組間 =0.237 P交互 =0.143，P時間 ＜0.010，P組間 =0.202組別 vWF治療前 治療第14天 治療第28天08±1.03 83±27 133±39 144±41試驗組 20 120±76 39±36 18±10 7.49±1.69 5.27±1.25 3.17±0.86 88±24 129±36 167±43 F 值F交互 =4.872，F(xiàn)時間 =49.997，F(xiàn)組間 ＜0.010 F交互 =3.167，F(xiàn)時間 =132.686，F(xiàn)組間ALT(U/L)治療前 治療第14天 治療第28天AST(U/L)治療前 治療第14天 治療第28天對照組 356±102 297±94 205±81 52±25 67±31 39±17 62±2759±22 40±19試驗組 371±114 221±78 154±63 57±26 61±29 42±18 66±29 56±21 36±16 F =0.016 F交互 =0.623，F(xiàn)時間 =21.256，F(xiàn)組間 =0.030 P 值 P交互 =0.020，P時間 ＜0.010，P組間 =0.056 P交互 =0.152，P時間 ＜0.010，P組間 =0.900 P交互 =0.481，P時間 ＜0.010，P組間 =0.863組別 CK-MB(mmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天值 F交互 =4.599，F(xiàn)時間 =75.482，F(xiàn)組間=3.900 F交互 =1.931，F(xiàn)時間 =35.627，F(xiàn)組間Cr(μmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天TC(mmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天對照組 12.5 ±7.9 14.6 ±8.2 11.6 ±7.2 75 ±25 89 ±31 67 ±204.83 ±1.36 4.24 ±1.27 3.86 ±1.02試驗組 11.9 ±6.6 15.7 ±8.1 12.2 ±7.7 70 ±24 84 ±29 61 ±19 4.98 ±1.44 3.76 ±1.20 3.02 ±0.85 F =0.028 F交互 =4.234，F(xiàn)時間 =36.239，F(xiàn)組間 =2.983 P 值 P交互 =0.492，P時間 ＜0.010，P組間 =0.861 P交互 =0.583，P時間 ＜0.010，P組間 =0.873 P交互 =0.018，P時間 ＜0.010，P組間 =0.092組別 TG(mmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天值 F交互 =0.581，F(xiàn)時間 =9.820，F(xiàn)組間=0.031 F交互 =0.486，F(xiàn)時間 =19.624，F(xiàn)組間LDL(mmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天HDL(mmol/L)治療前 治療第14天 治療第28天對照組 1.77 ±0.79 1.52 ±0.62 1.43 ±0.54 3.52 ±1.12 3.71 ±1.18 3.51 ±0.98 1.86 ±0.88 1.79 ±0.75 1.80 ±0.75試驗組 1.80 ±0.86 1.36 ±0.49 1.12 ±0.39 3.47 ±1.09 3.04 ±0.92 2.82 ±0.74 1.88 ±0.86 2.12 ±0.94 2.44 ±1.03 F =3.260 F交互 =8.272，F(xiàn)時間 =5.566，F(xiàn)組間 =2.752 P 值 P交互 =0.165，P時間 ＜0.010，P組間 =0.193 P交互 =0.048，P時間 =0.082，P組間 =0.079 P交互 =0.001，P時間 =0.010，P組間 =0.105組別 PaO2/FiO2治療前 治療第14天 治療第28天值 F交互 =1.844，F(xiàn)時間 =17.497，F(xiàn)組間=1.760 F交互 =3.151，F(xiàn)時間 =2.585，F(xiàn)組間SOFA評分(分)治療前 治療第14天 治療第28天對照組111 ±33 148 ±39 166 ±42 8.4 ±4.1 6.6 ±3.9 5.5 ±4.2試驗組 109 ±31 159 ±37 198 ±55 9.2 ±4.7 5.3 ±3.7 3.2 ±3.0 F=0.150=1.229 F交互 =7.172，F(xiàn)時間 =42.170，F(xiàn)組間 =2.153 P 值 P交互 =0.252，P時間 ＜0.010，P組間 =0.274 P交互 =0.003，P時間 ＜0.010，P組間值F交互 =1.405，F(xiàn)時間 =44.760，F(xiàn)組間

表3 兩組患者觀察指標(biāo)比較Table 3 Comparison of observation indexes between the two groups

3 討論

過度炎性反應(yīng)引起的肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是ARDS發(fā)病的主要機(jī)制，凝血與纖溶系統(tǒng)在ARDS中也發(fā)揮重要作用［7-11］。ARDS發(fā)生時內(nèi)皮細(xì)胞變性、通透性增加，導(dǎo)致vWF大量釋放入血，同時釋放多種活性物質(zhì)，血小板聚集黏附增強(qiáng)，致微血栓形成、微循環(huán)障礙，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞。纖維蛋白降解產(chǎn)物，尤其是碎片D，能直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性。vWF作為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的特異性標(biāo)志物，其變化程度可能與ARDS的預(yù)后關(guān)系密切。van der Heijden等［12］發(fā)現(xiàn)，膿毒癥或ARDS患者血清vWF水平較非膿毒癥或非ARDS者明顯升高。Ware等［13］發(fā)現(xiàn)，ARDS患者vWF水平與器官功能障礙的持續(xù)時間呈正相關(guān)，且死亡組vWF水平顯著高于存活組。另有研究表明，急性肺損傷患者早期血漿vWF抗原水平升高且與病死率呈正相關(guān)［14］。同時，觀察發(fā)現(xiàn)ARDS病情發(fā)展高峰期時常出現(xiàn)FIB增高，而治療后降低［15-16］。

研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除具有降脂作用外，尚有多種效應(yīng)，包括改善內(nèi)皮功能、抗感染、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、降壓、抑制血栓形成等作用［3-4］。他汀類藥物幾乎能抑制各種因素誘發(fā)的核因子κB(NF-κB)活性增強(qiáng)［17］。在細(xì)胞水平，辛伐他汀可通過誘導(dǎo)炎癥型M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗感染型的M2型巨噬細(xì)胞而發(fā)揮抗感染作用［18］。宋穎等［19］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI)術(shù)前一次性給予辛伐他汀片40 mg與20 mg比較，40 mg組術(shù)后12 h一氧化氮 (NO)高于20 mg組，而內(nèi)皮素1(ET-1)、白介素10(IL-10)、高敏C反應(yīng)蛋白 (hs-CRP)低于20 mg組，提示辛伐他汀具有較強(qiáng)的抗氧化及抗感染作用且與劑量相關(guān)。本研究兩組經(jīng)治療后，CRP均降低，但時間因素比較有意義，提示兩組CRP下降幅度不同，辛伐他汀具有抗感染功能。此外，有動物實驗提示，膿毒癥大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞受損大量釋放vWF和血小板活化因子 (PAF)，兩者水平升高明顯，而辛伐他汀對膿毒癥大鼠血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用，與其降低 vWF和PAF水平有關(guān)［20］。汪日紅等［21］研究顯示，辛伐他汀納米粒具有降低脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用。最近有研究表明，辛伐他汀可顯著改善急性心肌梗死 (AMI)患者炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能［22］。有報道提示，較大劑量辛伐他汀 (40 mg)降低FIB，具有抗凝作用［23］。亦有研究指出，辛伐他汀預(yù)處理能改善膿毒癥大鼠的凝血功能［24］。在本研究中，辛伐他汀治療后FIB降低，提示辛伐他汀能夠改善凝血功能，與文獻(xiàn)報道相似。

因此，針對ARDS的發(fā)病機(jī)制，結(jié)合辛伐他汀的藥效作用，提示辛伐他汀對ARDS有治療作用。Craig等［25］對60名急性肺損傷 (ALI)患者的隨機(jī)雙盲對照試驗表明，辛伐他汀能夠降低ALI患者肺泡灌洗液白介素8(IL-8)和血漿CRP水平，改善肺呼吸力學(xué)、氧合和肺外器官功能，但并不影響病死率。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組治療后CRP下降，SOFA評分降低，能夠提早撤離呼吸機(jī)，與文獻(xiàn)報道相似。炎性反應(yīng)減輕、內(nèi)皮功能及凝血功能改善可能是ARDS患者預(yù)后改善的原因之一。雖然辛伐他汀組28 d病死率及住院病死率下降，但兩組無顯著差異，可能與病例數(shù)偏少及組內(nèi)中度ARDS例數(shù)居多而重度ARDS居少、治愈率普遍較高有關(guān)。增加病例數(shù)或篩選入選病例可能會對病死率產(chǎn)生影響。

綜上所述，辛伐他汀能夠減輕ARDS患者的炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮及凝血功能，幫助患者盡早撤除呼吸機(jī)。但其機(jī)制復(fù)雜，需在今后的研究中進(jìn)一步揭示。

［1］朱曉丹，白春學(xué).ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展 ［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19(10):1111-1113.

［2］石婭妮.急性肺損傷與他汀類藥物的研究進(jìn)展 ［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(25):2588-2591.

［3］ Dawe DE，Ariyarajah V，Khadem A.Is there a role for stains in atrial fibrillation?［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2009，32(8):1063-1072.

［4］徐敏，邢金燕，孫運(yùn)波.他汀類藥物治療膿毒癥機(jī)理研究進(jìn)展［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20(12):1342-1344.

［5］ Shyamsundar M，McKeown ST，O'Kane CM，et al.Simvastatin decreases lipopolysaccharide-induced pulmonary inflammation in healthy volunteers［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179(12):1107-1114.

［6］ Craig TR，Duffy MJ，Shyamsundar M，et al.A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury(The HARP Study) ［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(5):620-626.

［7］ Looney MR，Nguyen JX，Hu Y，et al.Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of transfusion-related acute lung injury ［J］.J Clin Invest，2009，119(11):3450-3461.

［8］ Zimmerman GA，Albertine KH，McIntyre TM，et al.Pathogenesis of sepsis and reptic-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome［D］.New York:Marcel Dekker，2003:245-287.

［9］ Fingan JH.The coagulation system and pulmonary endothelial function in acute lung injury ［J］.Microvasc Res，2009，77(1):35-38.

［10］ Hoffmann JN，Vollmar B，Laschke MW，et al.Microhemodynamic and cellularmechanismsofactivated protein C action during endotoxemia ［J］.Crit Care Med，2004，32(4):1011-1017.

［11］ Husari AW，Khayat A，Awdeh H，et al.Activated protein C attenuates acute lung injury and apoptosis in a hyperoxic animal model［J］.Shock，2010，33(5):467-472.

［12］ van der Heijden M，van Nieuw Amerongen GP，Koolwijk P，et al.Angiopoietin-2，permeability oedema，occurrence and severity of ALI/ARDS in septic and non-septic critically ill patients［J］.Thorax，2008，63(10):903-909.

［13］ Ware LB，Eisner MD，Thompson BT，et al.Significance of von Willebrand factor in septic and nonseptic patients with acute lung injury［J］.Am J Respir Crit Care Med，2004，170(7):766-772.

［14］ Siemiatkowski A，Kloczko J，Galar M，et al.von Willebrand factor antigen as a prognostic marker in posttraumatic acute lung injury［J］.Haemostasis，2000，30(4):189-195.

［15］ Xu M，Huang L，Li MY，et al.Effects of compound salvia miltiorrhiza parenteral solution on platelet-activating factor(PAF)expression and blood coagulation function in acute lung injury(ALI)patients［J］.Chin J Crit Care Med，2010，30(1):31-34.(in Chinese)

徐敏，黃亮，李閩云，等.復(fù)方丹參對急性肺損傷患者血小板活化因子表達(dá)及凝血功能的影響 ［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30(1):31-34.

［16］ Zhang HW，Wei LY，Qiu F，et al.Effects of Xuebijing injection on coagulation function in patients with acute lung injury ［J］.Chinese General Practice，2008，11(8):704-705. (in Chinese)

張宏偉，魏立友，邱方，等.血必凈注射液對嚴(yán)重創(chuàng)傷致急性肺損傷患者凝血功能的影響 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11(8):704-705.

［17］ Wagner AH，Gebauer M，Güldenzoph B，et al.3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase-independent inhibition of CD40 expression by atorvastatin in human endothelialcells ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(11):1784-1789.

［18］ Li QZ，Sun J，Han JJ，et al.Anti-inflammation of simvastatin by polarization of murine macrophages from M1 phenotype to M2 phenotype ［J］.National Medical Journal of China，2013，93(26):2071-2074.(in Chinese)

李全忠，孫婧，韓金杰，等.辛伐他汀對小鼠炎癥型巨噬細(xì)胞極性的影響 ［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(26):2071-2074.

［19］ Song Y，Yu YW，F(xiàn)eng W，et al.Effects of different doses of simvastatin on patients with ST-segment elevation myocardial infarction after percutaneous coronary intervention［J］.Chinese Journal of General Practice，2013，11(12):1843-1844. (in Chinese)

宋穎，于彥偉，馮薇，等.不同劑量辛伐他汀對STEMI患者PCI術(shù)后的影響 ［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11(12):1843-1844.

［20］ Fan Z，Zhu JH，Cai GL.Factor vascular endothelial injury in septic rats and simvastatin change its protective effect of vascular endothelial［J］.Zhejiang Medical Journal，2012，34(2):113-115. (in Chinese)

范震，朱建華，蔡國龍.膿毒癥大鼠血管內(nèi)皮損傷因子的變化及辛伐他汀對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2012，34(2):113-115.

［21］汪日紅，鄭霞，姜賽平，等.辛伐他汀納米粒降低脂多糖誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的初步研究［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，22(10):1123-1127.

［22］ Jiang H，Xia CX，Li JC，et al.Impact of simvastatin on inflammation and endothelialfunction in patientswith acute myocardial infarction［J］.Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis，2014，20(2):65-67.(in Chinese)

蔣樺，夏春香，李季忱，等.辛伐他汀對急性心肌梗死患者炎癥水平和內(nèi)皮功能的影響 ［J］.血栓與止血學(xué)，2014，20(2):65-67.

［23］ Wang YM.The effect of simvastatin on the inflammatory markers and fibrinolysis analysis in acute myocardial infarction patients［J］.Journal of Taishan Medical College，2010，31(10):776-778.(in Chinese)

王詠梅.不同劑量辛伐他汀對急性心肌梗死患者的炎性反應(yīng)以及凝血機(jī)制的影響 ［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31(10):776-778.

［24］ Zhao HL，Ren S，Shen LM.Effects of simvastatin pretreatment on coagulation function and C-reactive protein of liver in septic rats［J］.Chinese Journal of Critical Care Medicine，2012，32(8):718-721.(in Chinese)

趙鶴齡，任珊，申麗旻.辛伐他汀預(yù)處理對膿毒癥大鼠凝血功能及肝臟C-反應(yīng)蛋白的影響［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2012，32(8):718-721.

［25］ Craig TR，Duffy MJ，Shyamsundar M，et al.A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury(The HARP Study) ［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(5):620-626.