糖尿病性勃起障礙發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

周 斌，謝高宇，齊敏友

(1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，浙江杭州310014；2.貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽(yáng)550002)

糖尿病性勃起障礙發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

周 斌1，謝高宇2，齊敏友1

(1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，浙江杭州310014；2.貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽(yáng)550002)

勃起功能障礙是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，其發(fā)病主要是由糖尿病性血管神經(jīng)病變、內(nèi)分泌改變及社會(huì)心理等因素共同作用的結(jié)果。目前治療糖尿病性勃起障礙(DIED)的方法有多種，磷酸二酯酶-5抑制劑被作為治療DIED的一線藥物。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究，血管生成素、睪酮補(bǔ)充以及傳統(tǒng)中藥也逐漸用于治療DIED。另外，當(dāng)藥物治療已無(wú)法收到效果時(shí)，陰莖假體植入手術(shù)也將會(huì)成為治療DIED的選擇之一。

糖尿??；勃起功能障礙；糖尿病并發(fā)癥

DOl:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.015

糖尿病性勃起障礙(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高且與心血管病變等有密切的關(guān)聯(lián)[1]。通常表現(xiàn)為在性興奮刺激下，陰莖不能充分或者維持勃起狀態(tài)，以完成并維持滿意的性交。目前，DIED的發(fā)病率尚缺乏精確統(tǒng)計(jì)。據(jù)研究報(bào)告稱，勃起障礙(erectile dysfunction，ED)影響了全世界35%～90%的糖尿病患者[2]。中國(guó)是糖尿病第一大國(guó)，預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)DIED患者會(huì)達(dá)到4000萬(wàn)。正常人群的ED發(fā)病率僅為0.1%～18%，而糖尿病人群的發(fā)病率是正常人群的1.9～4.0倍，且發(fā)病時(shí)間比正常人群要早10年，其中65%的DIED患者年齡都超過(guò)40歲[3]，并隨著年齡的增加和病程的延長(zhǎng)呈逐漸上升趨勢(shì)，是一種高發(fā)病率、危害大且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病[4]。本文就近年來(lái)DIED的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病性勃起障礙發(fā)病機(jī)制

1.1 糖尿病神經(jīng)病變

神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)在陰莖勃起過(guò)程中起到重要作用，因此，神經(jīng)病變是DIED的重要發(fā)病機(jī)制之一[5]。糖尿病患者體內(nèi)糖代謝異常導(dǎo)致神經(jīng)損傷，如軸突病變和脫髓鞘等，使支配陰莖的神經(jīng)傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙，進(jìn)一步引起支配陰莖海綿體的血管腸肽能、膽堿能和腎上腺素能等神經(jīng)纖維受到損傷并產(chǎn)生陰莖靜脈漏[6]。同時(shí)，山梨醇旁路代謝增強(qiáng)引起山梨醇沉積，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，周圍神經(jīng)末梢所發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能的非炎癥性改變，進(jìn)一步損傷神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致一氧化氮(nitric oxide，NO)的有效生成量減少，降低平滑肌內(nèi)cGMP的水平，從而導(dǎo)致陰莖對(duì)性刺激的感覺(jué)和傳導(dǎo)功能障礙，導(dǎo)致DIED的發(fā)生[7]。NO是陰莖勃起的最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)擴(kuò)散的方式進(jìn)入海綿體平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛并誘發(fā)陰莖勃起，提高糖尿病大鼠海綿體內(nèi)的NO水平可有效改善海綿體內(nèi)壓與平均動(dòng)脈壓峰值，進(jìn)一步直接影響糖尿病大鼠陰莖勃起程度[8]。

糖尿病神經(jīng)病變主要由激活多元醇、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)這兩條通路而產(chǎn)生[9]。在多元醇通路中，醛糖轉(zhuǎn)化酶使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，并且在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋)的作用下被山梨醇脫氫酶氧化成果糖。在高血糖的環(huán)境下，氧化應(yīng)激的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致通過(guò)消耗還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)，使山梨醇進(jìn)行直接或間接的積累[10]。在PKC通路中，內(nèi)皮PKC的活化導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，主要表現(xiàn)為血管擴(kuò)張抑制NO，內(nèi)皮源性超極化因子(endotheliumderived hyperpolarizing factor，EDHF)，內(nèi)皮素-1 (endothelin-1，ET-1)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，并激活NADPH氧化酶導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，從而造成神經(jīng)性病變，引起海綿體靜脈閉合失常，從而導(dǎo)致性功能障礙[11]。研究表明，NADPH氧化酶介導(dǎo)ROS生成過(guò)程受到干擾之后，腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)和NADPH亞基明顯降低，磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、eNOS及神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS，nNOS)均明顯升高。生成ROS會(huì)加重糖尿病神經(jīng)病變程度，進(jìn)而降低磷酸化eNOS，eNOS及nNOS的水平，引起DIED的發(fā)生[12]。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

陰莖內(nèi)皮細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在引發(fā)和維持勃起行為中起到重要作用。在高糖環(huán)境下，會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞間一系列的神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子及其受體的病變，包括NO和cGMP的通路變化、高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)損傷、ET-1及其受體(endothelin-receptors，ETR)的改變[13]。

在陰莖海綿體結(jié)構(gòu)中，NO是一類重要的神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)皮源性舒張因子。持續(xù)的高糖環(huán)境下，eNOS出現(xiàn)解偶聯(lián)現(xiàn)象，使電子在傳遞過(guò)程中傳遞給了氧分子而不是產(chǎn)生NO的原料L-精氨酸，并且產(chǎn)生的超氧分子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性，進(jìn)一步阻礙NO的生成，并明顯損傷了勃起功能，增加了陰莖中蛋白質(zhì)的氧化修飾，降低eNOS的表達(dá)，直接導(dǎo)致了海綿體平滑肌的結(jié)構(gòu)和功能改變[14]。同時(shí)，糖尿病患者體內(nèi)較高水平的AGE不僅會(huì)影響多個(gè)器官的正常生理功能和結(jié)構(gòu)完整性，還會(huì)導(dǎo)致血管壁增厚、彈性下降、內(nèi)皮功能障礙以及動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而影響海綿體內(nèi)誘導(dǎo)型NOS (inducible NOS，iNOS)的活性[15]。研究表明，使用ALT-711抑制AGE的水平后，海綿體陰莖組織內(nèi)和血液中的iNOS，nNOS的活性明顯增強(qiáng)，NO水平升高，并增強(qiáng)了海綿體對(duì)神經(jīng)刺激的反應(yīng)，以達(dá)到逆轉(zhuǎn)ED的效果。這兩種因素均會(huì)導(dǎo)致NO的有效生成量減少，進(jìn)一步減少平滑肌內(nèi)的cGMP的生成，從而影響到海綿體的舒張，導(dǎo)致DIED的發(fā)生[16]。

ET-1是一種有較強(qiáng)作用的血管收縮劑。在糖尿病患者體內(nèi)，ET-1與其受體ETA和ETB以及內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化都有可能引起陰莖血管的收縮從而最終導(dǎo)致ED的發(fā)生。ETA位于平滑肌上主要參與血管收縮以及細(xì)胞增殖，ETB主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，有引起血管收縮的作用。ET-1會(huì)激活海綿體平滑肌上的Ca2＋跨膜通道和ETR，從而激活三磷酸肌醇，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，最終引起平滑肌的收縮[17]。同時(shí)ET-1受體的超微結(jié)構(gòu)變化，會(huì)影響到ET-1—Ca2＋信號(hào)的傳遞。在健康的情況下，ETA會(huì)促進(jìn)Ca2＋的增加以及濃縮ET-1。在胰島素抵抗的情況下，ETB會(huì)增強(qiáng)ET-1和細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的結(jié)合并且促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致海綿體無(wú)法正常舒張，最終引起ED[18]。

另外，RhoA/ROCK通路是ET及ETR的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在高血糖環(huán)境下會(huì)被增多，使抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)磷酸化，降低MLCP的活性，從而影響血管平滑肌的收縮[19]。此外，RhoA/ROCK通路的激活會(huì)抑制eNOS，減少NO的產(chǎn)生，導(dǎo)致平滑肌內(nèi)cGMP的減少，無(wú)法正常勃起[20]。研究證明，在平滑肌收縮的同時(shí)，存在鈣敏機(jī)制協(xié)助增加血管平滑肌的收縮。通過(guò)G蛋白受體的介導(dǎo)，GTP脫磷酸化為GDP，然后GTP-RhoA被激活，并強(qiáng)烈抑制MLCP，MLCP可調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從而在同一Ca2＋濃度下平滑肌的收縮程度增加[21]。

1.3 血管組織病變

陰莖海綿體主要由平滑肌和胞外膠原基質(zhì)構(gòu)成，糖尿病患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂會(huì)造成大血管病變，使海綿體內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，降低海綿竇灌注量，同時(shí)小血管病變會(huì)造成靜脈叢閉合能力喪失，從而導(dǎo)致平滑肌減少和超微結(jié)構(gòu)改變，膠原沉積增加，基膜增厚，大量間充質(zhì)組織增生以及內(nèi)皮細(xì)胞減少等改變，進(jìn)一步影響陰莖海綿體中相關(guān)蛋白。例如，平滑肌肌球重鏈和平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，從而改變平滑肌組織結(jié)構(gòu)，直接導(dǎo)致了勃起功能的受損并引起海綿體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)表達(dá)增高與過(guò)度纖維化，導(dǎo)致陰莖硬結(jié)癥(Peyronie病)的發(fā)生[22－23]。大量研究證明，糖尿病狀態(tài)下，陰莖海綿體白膜厚度增加，膠原結(jié)構(gòu)排列紊亂，海綿體順應(yīng)性下降，舒張功能減低，提示白膜可能影響靜脈叢的閉合功能，降低海綿竇的血容量[3]。另外，糖尿病產(chǎn)生的AGE能減低陰莖海綿體的依從性，其被NO介導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基也會(huì)引發(fā)的平滑肌松弛損傷，進(jìn)而加重ED的情況。

1.4 內(nèi)分泌異常

糖尿病影響雄性激素的合成與分泌。雄性激素在維持性欲上有重要作用，因此，糖尿病引起的雄性激素水平下降可通過(guò)影響性欲導(dǎo)致ED。長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境，會(huì)影響下丘腦-垂體-性腺分泌軸，使促性腺激素、垂體卵泡刺激素分泌減少，進(jìn)一步導(dǎo)致睪丸間充質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少和形態(tài)改變[24]。根據(jù)對(duì)115名2型糖尿病患者和95名1型糖尿病患者的睪酮水平與年齡、肥胖程度、勃起功能指數(shù)的調(diào)查報(bào)告表明，年齡和肥胖程度嚴(yán)重影響了睪酮水平，且睪酮水平的高低與勃起功能指數(shù)呈弱相關(guān)，說(shuō)明睪酮水平高低能夠影響到勃起功能[25]。

另外，睪丸間充質(zhì)細(xì)胞通常會(huì)通過(guò)線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈以及線粒體和微粒體細(xì)胞色素P450酶釋放出大量ROS，使睪丸間充質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的PKC增加并激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)并上調(diào)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)，影響睪酮的合成，導(dǎo)致睪丸功能的減退，睪酮水平明顯下降，抑制RhoA/ROCK通路能力下降，減少NO的產(chǎn)生，最終影響勃起功能[26]。夾竹桃麻素(apocynin)對(duì)糖尿病大鼠睪丸干預(yù)的研究顯示，NADPH的氧化過(guò)程受到干預(yù)后，糖尿病大鼠體內(nèi)ROS的水平降低，睪酮水平部分恢復(fù)、eNOS和nNOS的水平提高并抑制了RhoA/ROCK信號(hào)通路的活性，最終使勃起功能得到明顯改善[27]。

炎癥因子也能夠激活氧化應(yīng)激，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，組織結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致睪酮水平下降。炎癥損傷會(huì)引起多種細(xì)胞因子的升高，例如白細(xì)胞介素1 (interleukin-1，IL-1)，IL-6，TNF-α以及TGF-β等。其中TGF-β的表達(dá)促進(jìn)了下游Smad及非Smad通路激活，直接引起陰莖海綿體結(jié)構(gòu)變化加劇，包括海綿體纖維化、平滑肌含量減少，最終導(dǎo)致ED[28]。另外，糖尿病患者體內(nèi)的巨細(xì)胞病毒和肺炎衣原體的感染能直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞核平滑肌細(xì)胞，削弱血管床細(xì)胞功能，導(dǎo)致炎癥血清標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原含量增加，直接影響eNOS的活性，同時(shí)糖尿病會(huì)引起蛋白的非酶轉(zhuǎn)化，使AGE增多，激活了NADPH在睪丸中的高表達(dá)，促使細(xì)胞進(jìn)一步氧化釋放出更多的ROS，使睪丸組織中抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2低表達(dá)和促細(xì)胞凋亡基因Bax高表達(dá)，促進(jìn)了睪丸細(xì)胞凋亡，從而降低睪酮水平[29]。

1.5 社會(huì)心理因素

人類的性活動(dòng)受大腦皮質(zhì)、下丘腦及邊緣系統(tǒng)等控制。當(dāng)人的情緒發(fā)生變化時(shí)，大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生興奮或抑制信號(hào)對(duì)勃起行為產(chǎn)生影響。對(duì)男性糖尿病患者進(jìn)行性心理評(píng)估可以發(fā)現(xiàn)性欲、性交頻率及性滿意度等均降低。糖尿病患者中焦慮和抑郁兩種情緒十分常見(jiàn)，而這對(duì)ED的發(fā)展或有推動(dòng)作用。因此，治療DIED需要包括生物學(xué)、社會(huì)學(xué)和心理學(xué)等全方位的綜合治療。

根據(jù)對(duì)發(fā)展中國(guó)家的113名已婚男性患者勃起性能、婚姻質(zhì)量和抑郁癥狀的問(wèn)卷調(diào)查顯示，調(diào)查對(duì)象中ED的患病率為38.94%，且身體質(zhì)量指數(shù)和抑郁癥狀的出現(xiàn)對(duì)ED的發(fā)生具有顯著的預(yù)測(cè)作用，說(shuō)明抑郁癥狀對(duì)DIED的發(fā)生有密切的關(guān)系[2]。

綜上所述，糖尿病勃起功能障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是糖尿病性血管神經(jīng)病變、內(nèi)分泌改變和社會(huì)心理等因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制總結(jié)如圖1。

圖1 糖尿病性勃起障礙的發(fā)病機(jī)制.PKC:蛋白激酶C；nNOS:神經(jīng)元型一氧化氮合酶；ET-1:內(nèi)皮素-1；ETA/ETB:內(nèi)皮素受體A/內(nèi)皮素受體B；AGE:糖基化終產(chǎn)物；NO:一氧化氮；iNOS:誘導(dǎo)型NOS；eNOS:內(nèi)皮型NOS；ROS:活性氧.

2 糖尿病性勃起障礙的治療方法

2.1 磷酸二酯酶-5抑制劑干預(yù)減少cGMP的降解

磷酸二酯酶5(phosphodiesterases5，PDE5)抑制劑是目前治療ED的一線藥物，常見(jiàn)種類包括西地那非(sildenafil)、他達(dá)拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)等。糖尿病使cGMP活性降低，PDE5生成增多，導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌和陰莖小動(dòng)脈平滑肌舒張功能障礙，血液注入海綿體竇受阻，引起ED。PDE5在體內(nèi)的作用是控制cGMP的降解，調(diào)控NO的水平，進(jìn)一步控制陰莖勃起行為。PDE5抑制劑在體內(nèi)的作用是抑制PDE5的合成，從而有效增加海綿體細(xì)胞中cGMP的水平，促進(jìn)海綿體細(xì)胞舒張，以達(dá)到治療ED的效果[30]。

研究表明，單獨(dú)使用阿伐那非(avanafil)或伐地那非等PDE5抑制劑干預(yù)治療后，平均動(dòng)脈壓和海綿體內(nèi)壓都得到了部分恢復(fù)，海綿體對(duì)神經(jīng)刺激的反應(yīng)發(fā)生了明顯的改善，使DIED患者的勃起功能得到了有效的治療，但同時(shí)存在頭痛、鼻咽炎以及鼻竇充血等不良反應(yīng)[31－32]。臨床研究報(bào)告指出，使用葉酸與PDE5抑制劑同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，能有效達(dá)到治療DIED的效果，且相對(duì)于單用PDE5抑制劑的患者，共同治療的患者的對(duì)藥物耐受性更好[33]。

2.2 血管生成素促進(jìn)海綿體血管再生

糖尿病所引起內(nèi)皮功能損傷及血管病變?cè)斐申幥o動(dòng)脈狹窄和小動(dòng)脈閉塞可引起海綿體動(dòng)脈功能不全，影響對(duì)血管平滑肌松弛的控制以及海綿體組織形態(tài)學(xué)變化引起的靜脈閉塞功能障礙都會(huì)導(dǎo)致ED發(fā)生與加重，所以，使用血管生成素使血管再生也成為目前治療ED的重要方向。

研究表明，陰莖直接注射軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)-血管生成素-1(angiopoietin-1，Ang-1)能有效增加血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)和VEGF的表達(dá)，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞海綿狀血管生成[34]。同時(shí)Ang-4蛋白的海綿體注射顯著增加海綿狀內(nèi)皮含量，誘導(dǎo)eNOS的磷酸化，并降低超氧化物陰離子和凋亡的發(fā)生率。Ang-4蛋白顯著促進(jìn)了Tie-2，Akt和eNOS的內(nèi)皮細(xì)胞中的磷酸化，對(duì)勃起功能具有明顯的改善作用。另外，Ang-4的重復(fù)海綿體內(nèi)注射恢復(fù)陰莖的勃起功能的效果要好于單次注射[35]。

2.3 睪酮補(bǔ)充治療提升睪酮水平

睪酮調(diào)控了陰莖海綿體上NOS的表達(dá)和NO的產(chǎn)量。糖尿病引起的睪丸間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變以及氧化應(yīng)激均影響到了睪酮的合成，使患者體內(nèi)睪酮缺乏，進(jìn)一步導(dǎo)致NO有效產(chǎn)量減少，是引發(fā)ED的重要因素。睪酮補(bǔ)充療法可有效提高DIED患者體內(nèi)睪酮水平，以達(dá)到改善勃起功能的目的。

糖尿病大鼠的睪酮補(bǔ)充治療研究顯示，持續(xù)的皮下注射睪酮，能使海綿體內(nèi)壓和平均動(dòng)脈壓的比值下降并降低iNOS，IL-6和TNF-α mRNA表達(dá)，恢復(fù)eNOS和Sirt-1的表達(dá)，抑制2型糖尿病和代謝紊亂引起的炎癥反應(yīng)并改善內(nèi)皮和勃起功能[36]。臨床報(bào)告表明，睪酮補(bǔ)充療法改善了2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和總膽固醇水平，改善了勃起功能。其效果與血清睪酮的恢復(fù)水平和治療時(shí)間相關(guān)，且3～6個(gè)月的治療時(shí)間已被證明可以達(dá)到最大的治療效果[37－38]。但是單純給予睪酮補(bǔ)充治療DIED的療效并不理想。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雄性激素缺乏是DIED的次要因素。臨床上在充分考慮不良反應(yīng)的情況下，可以給予雄性激素聯(lián)合治療DIED。

2.4 陰莖假體植入手術(shù)

陰莖假體植入手術(shù)是將具有可塑性或者充氣性能的填充物通過(guò)外科手術(shù)植入陰莖海綿體中。當(dāng)藥物治療無(wú)效時(shí)，陰莖假體植入手術(shù)可作為DIED的治療方式之一。根據(jù)Simsek等[39]對(duì)2008－2013年進(jìn)行陰莖假體植入的18名患者進(jìn)行滿意度調(diào)查結(jié)果顯示，所有患者中除2人出現(xiàn)感染外，滿意度為88.9%，推薦率為94.4%。同時(shí)若對(duì)假體覆蓋物及合成材料進(jìn)行改進(jìn)，減少感染和機(jī)械故障的情況將可進(jìn)一步提高滿意率。

2.5 傳統(tǒng)中藥治療勃起功能障礙

DIED在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”與“陽(yáng)痿”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DIED的發(fā)生常因消渴日久，燥熱耗氣傷陰，腎氣虛衰，或陰損及陽(yáng)，導(dǎo)致腎陰精及陽(yáng)氣均不足所致[40]。使用傳統(tǒng)中藥例如淫羊藿次苷Ⅱ(icarisdeⅡ)對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行干預(yù)治療后，其通過(guò)調(diào)節(jié)NO-cGMP通路及TGF-β1/Smad2信號(hào)通路的表達(dá)使nNOS和eNOS活性增強(qiáng)及TGF-β1水平降低，改善糖尿病大鼠纖維肌肉的病理結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步恢復(fù)勃起功能[41]。

3 展望

糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病，是引起ED的重要原因。在過(guò)去數(shù)年中，雖然對(duì)DIED的病理生理學(xué)研究已取得較大進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，至今尚無(wú)法完全探明，有較為廣闊的研究空間。目前，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在海綿體血管神經(jīng)等器質(zhì)性損害上，但其他相關(guān)因素，例如社會(huì)心理因素也逐漸開(kāi)始得到人們的關(guān)注。

在治療方面，由于口服藥物已被作為一種最直接、有效的DIED治療方式，而且隨著DIED的發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，將促進(jìn)治療這種性功能障礙的新型化合物的發(fā)現(xiàn)。據(jù)研究報(bào)告顯示，口服PDE5抑制劑的方式相比以前其他的治療方式在治療效果和安全性上更為先進(jìn)，且未來(lái)DIED治療方式開(kāi)發(fā)研究方向依然以非侵入性，更有效的口服藥物為主[42]。目前，DIED的治療藥物開(kāi)發(fā)主要涉及的信號(hào)通路是NO/cGMP通路，而隨著DIED發(fā)病機(jī)制研究的深入，cAMP相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通絡(luò)也漸漸成為新的研究方向。另外，一些臨床前實(shí)驗(yàn)研究已肯定了局部基因治療對(duì)DIED治療的重要性，所以基因治療也逐漸成為新的研究領(lǐng)域之一。

雖然DIED并不是一種致命疾病，但是公認(rèn)的評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。總結(jié)和探討DIED的發(fā)病機(jī)制和藥物治療，有助于為將來(lái)臨床研究和藥物開(kāi)發(fā)提供一定的依據(jù)和參考。

[1] Bergman RN，Stefanovski D，Kim SP.Systems analysis and the prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus[J].Curr Opin Biotechnol，2014，28:165-170.

[2] Dan A，Chakraborty K，Mondal M，Neogi R，Chatterjee S，Makhal M.Erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus:its magnitude，predictors and their bio-psycho-social interaction:a study from a developing country[J].Asian J Psychiatr，2014，7(1):58-65.

[3] Ryan JG，Gajraj J.Erectiledysfunction and its association with metabolic syndrome and endothelial function among patients with type 2 diabetes mellitus [J].J Diabetes Complications，2012，26(2):141-147.

[4] Phé V，Rouprêt M.Erectile dysfunction and diabetes:a review of the current evidence-based medicine and a synthesis of the main available therapies[J].Diabetes Metab，2012，38(1):1-13.

[5] Russell JW，Zilliox LA.Diabetic neuropathies[J].Continuum(Minneap Minn)，2014，20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1226-1240.

[6] Mishra RK，Alokam R，Sriram D，Yogeeswari P. Potential role of Rho kinase inhibitors in combating diabetes-related complicationsincludingdiabetic neuropathy－a review[J].Curr Diabetes Rev，2013，9(3):249-266.

[7] Gur S，Peak TC，Kadowitz PJ，Sikka SC，Hellstrom WJ.Review of erectile dysfunction in diabetic animal models[J].Curr Diabetes Rev，2014，10(1):61-73.

[8] Soni SD，Song W，West JL，Khera M.Nitric oxide-releasing polymericmicrospheresimprove diabetes-related erectile dysfunction[J].J Sex Med，2013，10(8):1915-1925.

[9] Sandireddy R，Yerra VG，Areti A，Komirishetty P，Kumar A.Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy:futuristic strategies based on these targets[J].Int J Endocrinol，2014，2014:674987.

[10] Yang J，Wang T，Yang J，Rao K，Zhan Y，Chen RB，et al.S-Allyl cysteine restores erectile function through inhibition of reactive oxygen species generation in diabetic rats[J].Andrology，2013，1(3): 487-494.

[11] Kizub IV，Klymenko KI，Soloviev AI.Protein kinase C in enhanced vascular tone in diabetes mellitus [J].Int J Cardiol，2014，174(2):230-242.

[12] Long T，Liu G，Wang Y，Chen Y，Zhang Y，Qin D.TNF-α，erectile dysfunction，and NADPH oxidase-mediated ROS generation in corpus cavernosum in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Sex Med，2012，9(7):1801-1814.

[13] Hatzimouratidis K，Hatzichristou D.How to treat erectile dysfunction in men with diabetes:from pathophysiology to treatment[J].Curr Diab Rep，2014，14(11):545.

[14] Castela A，Gomes P，Domingues VF，Paíga P，Costa R，Vendeira P，et al.Role of oxidative stress-induced systemic and cavernosal molecular alterations in the progression of diabetic erectile dysfunction[J].J Diabetes，(2014－8－19)[2014-12-24]http:∥onlinelibrary.wiley.com/doi/10. 1111/1753-0407.12181/abstract；jsessionid＝5817CA8B0B4E66B85A65FA8F8D302012.f01t04

[15] Yamagishi S.Potentialclinical utility of advanced glycation end product cross-link breakers in ageand diabetes-associated disorders[J].Rejuvenation Res，2012，15(6):564-572.

[16] Gurbuz N，Sagdic G，Sanli A，Ciftcioglu A，Bassorgun I，Baykal A，et al.Therapeutic effect of combination of alagebrium(ALT-711)and sildenafil on erectile function in diabetic rats[J].Int J Impot Res，2012，24(3):114-121.

[17] Leite LN，Lacchini R，Carnio EC，Queiroz RH，Tanus-Santos JE，de Oliveira AM，et al.Ethanol consumptionincreasesendothelin-1expression and reactivity in the rat cavernosal smooth muscle [J].Alcohol Alcohol，2013，48(6):657-666.

[18] Contreras C，Sánchez A，Martínez P，Climent B，Benedito S，García-Sacristán A，et al.Impaired endothelin calcium signaling coupled to endothelin type B receptors in penile arteries from insulinresistant obese Zucker rats[J].J Sex Med，2013，10(9):2141-2153.

[19] Lin G，F(xiàn)andel TM，Shindel AW，Wang G，Banie L，Ning H，et al.Modulation of smooth muscle tonus in the lower urinary tract:interplay of myosin lightchain kinase(MLCK)and MLC phosphatase (MLCP)[J].BJU Int，2011，108(2 Pt 2):E66-E70.

[20] Sopko NA，Hannan JL，Bivalacqua TJ.Understanding and targeting the Rho kinase pathway in erectile dysfunction[J].Nat Rev Urol，2014，11 (11):622-628.

[21] Abou-Saleh H，Pathan AR，Daalis A，Hubrack S，Abou-Jassoum H，Al-Naeimi H，et al.Inositol 1，4，5-trisphosphate(IP3)receptor up-regulation in hypertension is associated with sensitization of Ca2＋release and vascular smooth muscle contractility [J].J Biol Chem，2013，288(46):32941-32951.

[22] Miner M，Nehra A，Jackson G，Bhasin S，Billups K，Burnett AL，et al.All menwithvasculogenic erectile dysfunction require a cardiovascular workup [J].Am J Med，2014，127(3):174-182.

[23] Wei AY，He SH，Zhao JF，liu Y，Liu Y，Hu YW，etal.Characterizationofcorpuscavernosum smooth muscle cell phenotype in diabetic rats with erectile dysfunction[J].Int J Impot Res，2012，24 (5):196-201.

[24] Maiorino MI，Bellastella G，Esposito K.Diabetes and sexual dysfunction:current perspectives[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2014，7:95-105.

[25] Biswas M，Hampton D，Newcombe RG，Rees DA. Total and free testosterone concentrationsare strongly influenced by age and central obesity in men with type 1 and type 2 diabetes but correlate weakly with symptoms of androgen deficiency and diabetes-related quality of life[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2012，76(5):665-673.

[26] Kelly DM，Jones TH.Testosterone:a metabolic hormone in health and disease[J].J Endocrinol，2013，217(3):R25-R45.

[27] Li M，Zhuan L，Wang T，Rao K，Yang J，Yang J，et al.Apocynin improves erectile function in diabetic ratsthroughregulationofNADPHoxidase expression[J].J Sex Med，2012，9(12):3041-3050.

[28] Li WJ，Wang H，Zhou J，Li B，Zhang J，Lu M，et al.P144，A TGF-β1antagonist peptide，synergizes with sildenafil and enhances erectile response via amelioration of cavernosal fibrosis in diabetic rats [J].J Sex Med，2013，10(12):2942-2951.

[29] Yang J，Wang T，Zhang Y，Li R，Wang S，Xu H，et al.Altered expression of mitofusin 2 in penile tissues of diabetic rats[J].Andrologia，2014，46 (5):522-528.

[30] González-Corrochano R，La Fuente J，Cuevas P，F(xiàn)ernández A，Chen M，Sáenz de Tejada I，et al. Ca2＋-activatedK＋channel(KCa)stimulation improves relaxant capacity of PDE5 inhibitors in human penile arteries and recovers the reduced efficacy of PDE5 inhibition in diabetic erectile dysfunction[J].Br J Pharmacol，2013，169(2):449-461.

[31] Yilmaz D，Bayatli N，Un O，Kadowitz PJ，Sikka SC，Gur S.The effect of intracavernosal avanafil，a newer phosphodiesterase-5 inhibitor，on neonatal type 2 diabetic rats with erectile dysfunction[J].Urology，2014，83(2):508.e7-e12.

[32] Hamidi Madani A，Asadolahzade A，Mokhtari G，Shahrokhi Damavand R，F(xiàn)arzan A，Esmaeili S. Assessment of the efficacy of combination therapy with folic acid and tadalafil for the management of erectile dysfunction in men with type 2 diabetes mellitus[J].J Sex Med，2013，10(4):1146-1150.

[33] Goldstein I，Jones LA，Belkoff LH，Karlin GS，Bowden CH，Peterson CA，et al.Avanafil for the treatment of erectile dysfunction:a multicenter，randomized，double-blind study in men with diabetes mellitus[J].Mayo Clin Proc，2012，87(9): 843-852.

[34] Nishimatsu H，Suzuki E，Nomiya A，Niimi A，Suzuki M，F(xiàn)ujimura T，et al.Adrenomedullin and angiopoietin-1 additively restore erectile function in diabetic rats:comparison with the combination therapy of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1[J].J Sex Med，2013，10(7): 1707-1719.

[35] Kwon MH，Ryu JK，Kim WJ，Jin HR，Song KM，Kwon KD，et al.Effect of intracavernous administration of angiopoietin-4 on erectile function in the streptozotocin-induced diabetic mouse[J].J Sex Med，2013，10(12):2912-2927.

[36] Kataoka T，Hotta Y，Maeda Y，Kimura K.Assessment of androgen replacement therapy for erectile function in rats with type 2 diabetes mellitus by examining nitricoxide-relatedandinflammatory factors[J].J Sex Med，2014，11(4):920-929.

[37] Hackett G，Cole N，Bhartia M，Kennedy D，Raju J，Wilkinson P，et al.Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression:the BLAST study[J].J Sex Med，2014，11(3):840-856.

[38] Gianatti EJ，Dupuis P，Hoermann R，Zajac JD，Grossmann M.Effect of testosterone treatment on constitutional and sexual symptoms in men with type 2 diabetes in a randomized，placebo-controlled clinical trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99(10):3821-3828.

[39] Simsek A，Kucuktopcu O，Ozgor F，Ozkuvanci U，Baykal M，Sarilar O，et al.Self and partner satisfaction rates after 3 part inflatable penile prosthesis implantation[J].Arch Ital Urol Androl，2014，86 (3):219-221.

[40] Wang XK.Clinicalstudyof integrated traditionalChinese and Western medicine in treatment of diabetes mellitus complicated with erectile dysfunction [J].Chin J Surg Integr Tradit West Med(中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志)，2009，15(2):123-124.

[41] Zhou F，Xin H，Liu T，Li GY，Gao ZZ，Liu J，et al.Effects of icarisideⅡon improving erectile function in rats with streptozotocin-induced diabetes [J].J Androl，2012，33(5):832-844.

[42] Redrow GP，Thompson CM，Wang R.Treatment strategies for diabetic patients suffering from erectile dysfunction:an update[J].Expert Opin Pharmacother，2014，15(13):1827-1836.

Advances in pathogenesis and medication of diabetes-induced erectile dysfunction

ZHOU Bin1，XIE Gao-yu2，QI Min-you1
(1.Deparment of Pharmacology，College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou310014，China；2.Basic Medical College，Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang550002，China)

Erectile dysfunction(ED)is a common distressing complication of diabetes mellitus，which is the result of diabetic neuropathy，vascular and endocrine changes and psychosocial factors. Currently，there are a variety of methods for treating diabetes-induced erectile dysfunction(DIED).For example，phosphodiesterase type-5 inhibitors，as the first-line therapeutic options for diabetic men with ED，are used as first-line drugs to treat DIED.As a result of more studies on its pathogenesis，angiopoietin，testosterone supplements and traditional Chinese medicine have been used to treat DIED. In addition，if medication fails to achieve the desired result，penile prosthesis implant surgery will also become an option to treat DIED.This article summarizes related research progress.

diabetes meIlitus；erectile dysfunction；diabetes complications

The project supported by Joint Foundation of Science and Technology Department of Guizhou Province and Guiyang College of Traditional Chinese Medicine(2012LKZ7027)

QI Min-you，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel:(0571)88320535

R969，R587.2

:A

:1000-3002(2015)04-0626-07

2014-12-25 接受日期:2015-03-04)

(本文編輯:喬 虹)

貴州省科技廳貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院聯(lián)合基金資助項(xiàng)目(2012LKZ7027)

周 斌，男，碩士研究生，主要從事糖尿病并發(fā)癥藥理學(xué)研究，Tel:(0571)88320535，E-mail: 295335701＠qq.com

齊敏友，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel: (0571)88320535