磷霉素治療耐碳青酶烯－肺炎克雷伯菌感染的療效觀察＊

李林 張曉芬 曾友志 張建 曹海泉

（川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院1.臨床藥學(xué)科；2.檢驗(yàn)科；3.ICU室，四川 南充637000）

近十年來，世界范圍內(nèi)多重耐藥（Multidrug－resistant，MDR）革蘭氏陰性桿菌感染的發(fā)病率逐年增加［1～3］。有報(bào)告顯示，重癥監(jiān)護(hù)室（Intensive Care U－nit，ICU）醫(yī)院獲得性感染一般為多重耐藥肺炎克雷伯菌［4，5］。由于新型抗菌藥物的缺乏，臨床醫(yī)生不得不重新審視“老藥”（如多粘菌素、磷霉素、四環(huán)素等）的潛在價(jià)值。本研究旨在前瞻性評價(jià)磷霉素用于治療ICU醫(yī)院獲得性感染危重患者耐碳青酶烯類－肺炎克雷 伯 菌 （Carbapenem－resistant K.pneumoniae，CRKP）的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究納入2009年1月1日～2012年12月31日于南充市中心醫(yī)院診斷為ICU獲得性CRKP患者11例，其中男性5例，女性6例，APACHEⅡ評分為（23.4±4.9）分，入住ICU時(shí)間為（40.5±31.7）天，總住院天數(shù)（111.5±97.5）天?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征（見表1）。所有患者均為醫(yī)院獲得性感染，且在住院期間曾接受多種抗菌藥物治療。應(yīng)用磷霉素治療前患者診斷為CRKP，其中菌血癥3例，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎合并菌血癥3例，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎合并尿路感染2例，尿路感染2例，菌血癥合并傷口感染1例，在患者入院后發(fā)展為CRKP的中位時(shí)間為27（21～208）天。磷霉素和其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，其中聯(lián)合多粘菌素6例，阿米卡星3例，哌拉西林／他唑巴坦1例，頭孢哌酮／舒巴坦1例，給藥時(shí)間為（14.0±5.6）天。11例患者均采用臨床藥師會診建議，給予靜脈使用磷霉素（Intravenous Fosfomycin，IF）治療。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 11例患者均采用注射用磷霉素鈉（2g含2.64g磷霉素鈉；1g含1.32g磷霉素鈉（由東北制藥總廠生產(chǎn)）。以5%葡萄糖或0.9%氯化鈉配制，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管滴注。腎功能正常的患者，4g／次，4次／天；老年患者（＞70歲）和腎功能衰竭患者，2g／次，4次／天。磷霉素不單獨(dú)應(yīng)用，根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)用敏感抗菌藥物。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 臨床藥師采用Excel自行設(shè)計(jì)的《磷霉素治療CRKP患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)記錄表》，詳細(xì)記錄患者性別、年齡、臨床特征和臨床結(jié)局等數(shù)據(jù)：在給予IF前記錄患者的性別、年齡、入住ICU的原因、APACHE－Ⅱ評分、并發(fā)癥；在治療期間動態(tài)監(jiān)測患者的肝功能、腎功能；IF的用法用量、給藥途徑、治療持續(xù)時(shí)間、藥物不良事件、細(xì)菌清除情況、臨床治療效果、住院日等在實(shí)施監(jiān)護(hù)的過程中詳細(xì)記錄。微生物檢測采用紙片擴(kuò)散法測定磷霉素對CRKP菌株的敏感性，抑菌環(huán)直徑≥16mm解釋為磷霉素敏感。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)評價(jià) ①主要結(jié)局指標(biāo)，病死率：患者在ICU治療期間因?yàn)槿魏卧蛩劳觥＂诖我Y(jié)局指標(biāo)，患者的次要結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、不良事件發(fā)生率。臨床療效參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》分為臨床治愈和臨床無效；細(xì)菌學(xué)療效參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》分為清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除、替換、再感染、定植；不良事件參考《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》。

2 結(jié)果

11例患者均取得細(xì)菌微生物清除或假定清除，臨床療效評價(jià)為臨床治愈。其中2例患者死亡，病死率為18.2%，但沒有患者因CRKP導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)?；颊呔苣褪躀F治療，沒有發(fā)現(xiàn)肝或腎功能檢查異常。未發(fā)現(xiàn)其他任何與磷霉素相關(guān)的不良反應(yīng)事件，患者未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、皮疹或靜脈血栓形成及二重感染，包括難辨梭狀桿菌腹瀉和假膜性腸炎。本研究發(fā)現(xiàn)所有患者接受IF治療具有良好的細(xì)菌學(xué)療效和臨床療效，且沒有發(fā)現(xiàn)IF相關(guān)的不良事件。

表1 11例患者臨床資料Table 1 The baseline of the patients

3 討論

磷霉素于1967年由美國merck與西班牙cape公司聯(lián)合開發(fā)。磷霉素抗菌作用較弱，但其特異的抗菌作用機(jī)制使其對許多耐其他抗生素的耐藥菌仍有較高活性。在磷霉素C2位上與EP轉(zhuǎn)移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸的S－發(fā)生不可逆結(jié)合形成C－S鍵，使該轉(zhuǎn)移酶的活性受到抑制，作用于細(xì)胞壁合成的第一步。磷霉素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期階段，可因破壞細(xì)菌外層結(jié)構(gòu)或改變并用藥物進(jìn)入菌體途徑，使藥物在菌體內(nèi)易于富集，從而與大多數(shù)抗菌藥物產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。磷霉素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與抗菌機(jī)制特異，因而與其他抗菌藥物無交叉耐藥性。在體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，滅活酶對其作用甚微，而其他耐藥機(jī)制（如細(xì)菌外膜通透性改變及增加外排等），由于磷霉素分子小，滲透性強(qiáng)等特性，故本身不易產(chǎn)生高度耐藥性。研究證實(shí)，磷霉素1975年的抗菌活力與2000～2001的抗菌活力幾乎相同。

最近的研究表明，ICU分離的肺炎克雷伯菌對多粘菌素耐藥甚至泛耐藥［4，6，7］，以前的報(bào)告認(rèn)為產(chǎn)超廣譜 β－內(nèi) 酰 胺 酶 （Extended spectrum β－lactamases，ESBL）肺炎克雷伯菌對磷霉素敏感［8］。Falagas等［9］報(bào)道肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBL和金屬β－內(nèi)酰胺酶（metallo－β－lactamases，MBL）對磷霉素有最好的敏感性，擁有一個(gè)單峰分布 MICs，范圍為8～64mg／L，MIC50為16mg／L，MIC90為32mg／L。肺炎克雷伯菌的glp T或者uhp T基因表現(xiàn)為很高的自發(fā)突變率，這個(gè)特性可能影響磷霉素單藥方案的療效［10］。本研究結(jié)果也提示磷霉素聯(lián)用其他抗菌藥物對CRKP有較好的效果。

本研究仍存在一定局限性，由于應(yīng)用IF治療的患者樣本量太小，因此當(dāng)聯(lián)合其他抗菌藥物時(shí)，不能據(jù)此得出磷霉素的準(zhǔn)確療效和安全性。此外，用紙片擴(kuò)散法測定MIC值也有一定的缺陷，因?yàn)榧埰瑪U(kuò)散法與稀釋法［11］相比，誤差大約為15%。

4 結(jié)論

基于磷霉素獨(dú)特的作用機(jī)制及安全性，磷霉素可能成為成人患者CRKP感染治療的一種較好臨床選擇，特別是聯(lián)用其他抗菌藥物時(shí)，能更好地獲得臨床療效。

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