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    2型糖尿病患者血漿TGF-β1水平及其與心臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系

    2015-07-22 09:39:06李曉麗劉玲玲趙龍孔彪沈冬麗張國(guó)輝
    關(guān)鍵詞:心肌病左室纖維化

    李曉麗,劉玲玲,趙龍,孔彪,沈冬麗,張國(guó)輝

    (江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇鎮(zhèn)江212002)

    2型糖尿病患者血漿TGF-β1水平及其與心臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系

    李曉麗,劉玲玲,趙龍,孔彪,沈冬麗,張國(guó)輝

    (江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇鎮(zhèn)江212002)

    目的:檢測(cè)2型糖尿病患者血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平,并探討其與心臟結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系。方法:2型糖尿病患者70例作為研究組,同期50例健康體檢者作為對(duì)照組,ELISA法檢測(cè)血漿TGF-β1水平,利用M型超聲心動(dòng)圖測(cè)定心臟各結(jié)構(gòu)指標(biāo);脈沖多普勒技術(shù)檢測(cè)二尖瓣口血流頻譜,組織多普勒成像檢測(cè)二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)頻譜。比較兩組各指標(biāo)間差異并分析TGF-β1與各指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果:2型糖尿病組患者左房?jī)?nèi)徑(LAD)、室間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左室后壁舒張期厚度(LVPWTd)均比對(duì)照組患者明顯增厚(P<0.01);左室質(zhì)量(LVM)及左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)明顯高于對(duì)照組(P<0.01);E峰及E′較對(duì)照組明顯降低(P<0.01),E/E′較對(duì)照組升高(P<0.01)。2型糖尿病組血漿TGF-β1和BNP水平均較對(duì)照組明顯升高(P<0.01)。TGF-β1濃度與LVM獨(dú)立相關(guān)(β= 0.219,95%CI:0.012~0.158,P=0.023)。結(jié)論:2型糖尿病患者體內(nèi)血漿TGF-β1水平明顯升高,可作為心室重構(gòu)的預(yù)測(cè)因子,為早期診斷糖尿病心肌病提供依據(jù)。

    2型糖尿?。皇鎻埞δ軠p退;纖維化;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

    最新數(shù)據(jù)顯示中國(guó)成年人目前糖尿病患病率達(dá)11.6%,據(jù)此推測(cè)目前中國(guó)有1.139億糖尿病患者[1]。隨著糖尿病患病率的快速增長(zhǎng),糖尿病心肌病也隨之受到關(guān)注。心肌間質(zhì)纖維增生被認(rèn)為是糖尿病心肌病的特征性改變。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是體內(nèi)重要的促纖維化細(xì)胞因子,與心肌纖維化密切相關(guān)[2-3]。本研究探討2型糖尿病患者血漿TGF-β1水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象

    2型糖尿病組:2012年6月到2013年12月期間在我院住院治療的2型糖尿病患者70例,其中男32例,女38例,平均年齡(59.47±9.92)歲,病程(3.56±1.5)年。2型糖尿病的診斷參考1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn):①符合該標(biāo)準(zhǔn)的初診2型糖尿病患者;②既往已明確診斷為2型糖尿病,但病程小于5年;③無胸悶、胸痛、心慌、活動(dòng)后氣喘等相關(guān)心力衰竭臨床表現(xiàn);④血壓正常。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病,高血壓病史,房顫,室壁運(yùn)動(dòng)異常,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%的收縮功能不全患者,冠心病,先天性心臟病,中、重度瓣膜病,慢性阻塞性肺病及肺動(dòng)脈高壓,腫瘤,甲狀腺疾病,肝腎功能不全或超聲成像質(zhì)量差者。正常對(duì)照組:選擇本院同期50例健康體檢者作為對(duì)照組,其中男24例,女26例,平均年齡(57.7± 5.59)歲。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床資料收集 對(duì)所有入選對(duì)象均詳細(xì)詢問病史,進(jìn)行體格檢查,測(cè)量體質(zhì)量、身高、腰圍、臀圍、體溫、血壓、心率,計(jì)算體表面積(BSA)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及腰臀比,完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。

    1.2.2 血標(biāo)本的采集和保存 受檢者禁食禁飲至少8 h,次日晨抽取空腹肘靜脈血10 mL,5 mL由本院化驗(yàn)室檢測(cè)肝功能、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿素氮、尿酸、肌酐、C反應(yīng)蛋白(CRP)及糖化血紅蛋白(HbA1c)。2 mL注入含有EDTA的無菌試管中,30 min內(nèi)使用免疫熒光分析儀(Triage MeterPro)測(cè)定BNP水平。將3 mL血樣注入含EDTA無菌試管中,30min內(nèi)迅速離心(4℃,3 000 r/min,10 min),分裝儲(chǔ)存在-80℃冰箱中,用于TGF-β1檢測(cè)。

    1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 選用美國(guó)飛利浦IE33彩色心臟超聲儀,探頭型號(hào)為S5-1,頻率為1.7~3.4 MHz。受檢者取仰臥位或左側(cè)臥位,所有測(cè)量指標(biāo)測(cè)定3~5個(gè)心動(dòng)周期,取平均值。操作者為我院固定的2名經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟超聲診斷醫(yī)生。

    1.2.3.1 心臟結(jié)構(gòu)的測(cè)量方法 用二維或二維引導(dǎo)下的M型超聲測(cè)量左房?jī)?nèi)徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮期內(nèi)徑(LVDs)、室間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左室后壁舒張期厚度(LVPWTd)。采用Devereux方法計(jì)算左室質(zhì)量(LVM),LVM(g)=1.04×[(LVDd+IVSTd+LVPWTd)3-LVDd3]-13.6;左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM/BSA。1.2.3.2 心臟功能的測(cè)量 在心尖四腔切面二尖瓣瓣尖水平,使用脈沖多普勒超聲檢測(cè)二尖瓣口血流頻譜:左室舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋‥)、左室舒張晚期充盈峰速度(A)、計(jì)算E/A、E峰減速時(shí)間(DT);測(cè)量主動(dòng)脈瓣關(guān)閉至二尖瓣開放的時(shí)間即等容舒張時(shí)間(IVRT);組織多普勒測(cè)量二尖瓣環(huán)室間隔交界處舒張?jiān)缙诘姆逯邓俣龋‥′),計(jì)算E/E′。

    1.2.4 ELISA法檢測(cè)TGF-β1濃度 將檢測(cè)樣品從-80℃至-20℃至4℃梯度解凍,采用聯(lián)科生物公司提供的TGF-β1試劑盒,以ELISA法檢測(cè)血漿中TGF-β1濃度,美國(guó)Bio-Rad公司酶標(biāo)儀測(cè)定光密度(D)值,各步驟嚴(yán)格按照說明書操作。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx土s)表示,計(jì)數(shù)資料用百分比表示。資料先行正態(tài)分布檢驗(yàn),對(duì)服從正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn),對(duì)不服從正態(tài)分布的資料行非參數(shù)檢驗(yàn),對(duì)計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。因素間相關(guān)性選用Pearson法分析。所有檢驗(yàn)以雙尾P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組一般臨床資料

    兩組年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、體表面積、腰臀比間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2型糖尿病組腰圍、臀圍明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組臨床資料比較

    2.2 兩組血糖、血脂、CRP等血生化指標(biāo)的比較

    2型糖尿病組與對(duì)照組尿素氮、肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2型糖尿病組中空腹血糖、總膽固醇、尿酸、HbA1c、CRP、三酰甘油水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01或P<0.05)。HDL-C、LDL-C較對(duì)照組偏高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

    2.3 兩組心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

    與對(duì)照組相比,2型糖尿病組患者LAD、IVSTd、LVPWTd均明顯增厚(P<0.01);LVM及LVMI明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。兩組LVDd、LVDs、LVEF及左室短軸縮短率(FS)無顯著差異(P>0.05)。見表3。

    表2 兩組生化指標(biāo)的比較

    表3 兩組心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

    2.4 兩組心臟功能指標(biāo)比較

    與對(duì)照組相比,2型糖尿病組E峰降低,A峰升高,E/A比值降低,IVRT明顯延長(zhǎng),組織多普勒E′明顯降低,E/E′升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

    2.5 兩組血漿BNP及TGF-β1濃度的比較

    2型糖尿病組血漿TGF-β1和BNP水平均較對(duì)照組明顯升高(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

    表4 兩組左心室功能指標(biāo)比較

    表5 兩組BNP及TGF-β1濃度的比較

    2.6 TGF-β1濃度與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

    TGF-β1濃度與A峰、E/E′、IVSTd、LVPWTd、LVM、LVMI及BNP(r=0.415,P<0.01)呈正相關(guān),而與E/A、E′呈負(fù)相關(guān)。多元線性回歸分析顯示TGF-β1濃度與LVM獨(dú)立相關(guān)(β=0.219,95%CI:0.012~0.158,P=0.023)。見表6。

    表6 TGF-β1濃度與心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的相關(guān)性

    3 討論

    糖尿病是一種慢性代謝性疾病,可引起多器官損害,其中對(duì)心血管危害最大[4]。糖尿病心肌病是指單純由糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的異常。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,心肌損害可能與心肌細(xì)胞代謝紊亂、心臟自主神經(jīng)病變、腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活、微血管病變及多種細(xì)胞因子的激活等多方面因素有關(guān)。心肌間質(zhì)膠原的纖維增生被認(rèn)為是糖尿病心肌病變?cè)缙凇⑻卣餍圆±砀淖儯?]。TGF-β1是重要的促纖維化形成的生長(zhǎng)因子,能誘導(dǎo)心肌組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成,減少ECM降解[6],刺激成纖維細(xì)胞增生,引起心肌細(xì)胞肥大。本研究證實(shí),2型糖尿病患者血漿TGF-β1濃度較對(duì)照組明顯升高。TGF-β1濃度與A峰、E/E′、IVSTd、LVPWTd、LVM、LVMI及BNP呈正相關(guān),而與E/A、E′呈負(fù)相關(guān)。多元線性回歸分析顯示TGF-β1水平與LVM獨(dú)立相關(guān)。這可能與糖尿病患者體內(nèi)糖脂代謝異常、胰島素抵抗等多種因素刺激TGF-β1分泌,促進(jìn)心肌纖維化有關(guān)。在心肌細(xì)胞纖維化時(shí),激活的AngⅡ、去甲腎上腺素等都能刺激TGF-β1的分泌[7],進(jìn)一步使Ⅰ、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白合成增加,促進(jìn)了纖維化的進(jìn)展。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)基因小鼠中TGF-β1的過表達(dá)導(dǎo)致心肌肥厚,其特點(diǎn)為間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞的肥厚生長(zhǎng)[8]。心肌纖維化使心室壁僵硬度增加,加劇心臟重構(gòu),從而使左室質(zhì)量增加,心室順應(yīng)性降低,逐漸發(fā)展為心室舒張及收縮功能不全,最終引起心力衰竭。由于目前臨床上糖尿病心肌病是一種排除性診斷,缺乏有效的早期診斷標(biāo)準(zhǔn),而患者早期往往無明顯相關(guān)心臟疾病的臨床癥狀,因此常錯(cuò)過早期診斷和治療的時(shí)機(jī),最終導(dǎo)致不可逆的嚴(yán)重心臟病。因此早期測(cè)定糖尿病患者血漿TGF-β1濃度有利于糖尿病心肌病的早期發(fā)現(xiàn)。

    研究表明,糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)要比健康人群高出2~4倍[9]。本組病例中,2型糖尿病患者在出現(xiàn)心血管臨床癥狀前,心臟超聲已表現(xiàn)為左房增大,左室壁增厚,左室質(zhì)量增加;此時(shí)收縮功能指標(biāo)EF及FS與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但左心室舒張功能已減退,主要表現(xiàn)為E峰及E′較對(duì)照組明顯降低,A峰升高,E/E′較對(duì)照組升高,提示2型糖尿病患者早期即出現(xiàn)舒張功能減退,這與既往研究提示大約75%無癥狀的糖尿病患者可并發(fā)舒張功能不全相一致[10]。研究證實(shí)E/E′與舒張末期充盈壓呈正相關(guān)[11-12]。BNP隨心室容積擴(kuò)大和心室充盈壓升高而分泌增多,可用于心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估。本研究中2型糖尿病患者BNP水平比對(duì)照組明顯升高,證實(shí)了2型糖尿病患者早期左室充盈壓增高,與超聲心動(dòng)圖結(jié)果一致。

    綜上所述,本研究結(jié)果表明,2型糖尿病患者早期血漿TGF-β1水平明顯升高,與心臟結(jié)構(gòu)和功能相關(guān),且與左室質(zhì)量獨(dú)立相關(guān)。TGF-β1水平聯(lián)合超聲心動(dòng)圖、BNP的檢測(cè)可為早期診斷糖尿病心肌病提供綜合依據(jù)。

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    Plasmatic concentrations and the relationship w ith cardiac structure and function of TGF-β1in patients w ith type 2 diabetesmellitus

    LIXiao-li,LIU Ling-ling,ZHAO Long,KONG Biao,SHEN Dong-li,ZHANG Guo-hui
    (Department of Cardiology,the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang Jiangsu 212002,China)

    Objective:To investigate the levels of serum concentrations of TGF-β1in patientswith type 2 diabetesmellitus,and to assess the potential association of TGF-β1with cardiac structure and function.M ethods:Seventy patientswith type 2 diabetes mellitus(diabetes group),and 50 healthy participants(control group)were enrolled in this study.Circulation concentrations of TGF-β1weremeasured bymeans of ELISA.Cardiac index of each structure wasmeasured by means of 2-dimensinal and M-model transthoracic echocardiograms.We evaluated mitral valvemouth blood flow spectrum by pulse doppler,and tissue Doppler imaging was used tomeasuremitral valve ringmotion spectrum.Differences between the two groups were compared;and analyzed the correlation index between TGF-β1and the indicators.Results:Compared with the participants in the control group,the thickness of LAD,IVSTd,LVPWTd in patientswith diabetes was significantly thicker(P<0.01);and the level of LVM,and LVMIwas significantly higher(P<0.01).E peak and E′peak in patientswith diabeteswas decreased(P<0.01),but the E/E′ratio was higher than that in healthy participants(P<0.01).Plasmatic concentrations of TGF-β1and BNP levelswere higher in the diabetes group compared with those in the control group(P<0.01).Multiple regression analyses revealed that LVM associated with TGF-β1levels independently(β=0.219,95%CI:0.012-0.158,P= 0.023).Conclusion:Plasmatic TGF-β1level increased significantly in the patients with type 2 diabetes compared with the healthy people;TGF-β1levels in patientswith type 2 diabetesmight be available as pre-dictors of ventricular remodeling,to provide a new basis for early diagnosis of diabetic cardiomyopathy.

    type 2 diabetesmellitus;diastolic dysfunction;fibrosis;transforming growth factor-β1

    R587.1

    A

    1671-7783(2015)04-0317-05

    10.13312/j.issn.1671-7783.y140096

    李曉麗(1983—),女,江蘇如皋人,碩士;張國(guó)輝(通訊作者),主任醫(yī)師,博士,E-mail:13338812776@189.com

    2014-04-11 [編輯] 何承志

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