合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者的臨床特點及其意義

李子英 夏忠勝 巫翟 盧錫基 陳其奎

臨床研究論著

合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者的臨床特點及其意義

李子英 夏忠勝 巫翟 盧錫基 陳其奎

目的探討合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者的臨床特點及其潛在的臨床意義。方法收集479例初次入院的結(jié)直腸癌患者的臨床資料，根據(jù)有無合并2型糖尿病，將結(jié)直腸癌患者分為合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌組(n=61)和無合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌組(n=418)，比較2組在年齡、性別、腫瘤浸潤深度、癌胚抗原陽性率、凝血功能及5年生存率等方面的差異。結(jié)果合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌組較無合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌組年齡大，腫瘤T4比例更高，癌胚抗原陽性率更高，血漿凝血酶原時間及活化的部分凝血活酶時間更短，5年生存率更低(P﹤0.05)。結(jié)論合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡更年長，容易并發(fā)血栓性疾病，腫瘤浸潤程度更深，預(yù)后更差。

結(jié)直腸癌；糖尿病；臨床特點；預(yù)后

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在全球呈穩(wěn)步上升趨勢。在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性中居惡性腫瘤的第3位，在女性中居惡性腫瘤的第2位[1]。在我國，2003年至2009年結(jié)直腸癌連續(xù)位居惡性腫瘤發(fā)病率第3位[2]。2型糖尿病是一種常見的慢性疾病，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對2型糖尿病的了解逐步加深，認(rèn)識到它不只是一種代謝性疾病，還與惡性腫瘤有著密切的聯(lián)系。流行病學(xué)資料顯示，包括結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的惡性腫瘤在糖尿病患者中的發(fā)病風(fēng)險明顯升高[3]。

結(jié)直腸癌與2型糖尿病之間密切相關(guān)，2型糖尿病能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險，并可能影響結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，結(jié)直腸癌合并2型糖尿病患者與無合并2型糖尿病患者在臨床特點方面有何區(qū)別？本文旨在探討合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者的臨床特點，并分析其潛在的臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

收集2005年1月至2007年6月，在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院初次入院的結(jié)直腸癌患者共479例，其中合并2型糖尿病者61例。對每例患者收集以下臨床資料：性別及年齡；結(jié)直腸癌腫瘤部位、大小、病理類型、分化程度、Dukes分期、TNM分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等；是否手術(shù)治療、化學(xué)治療；實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、ALT、AST、血清肌酐、腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125 (CA125)、腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9 (CA19-9)、癌胚抗原、凝血功能[血漿凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fg)、凝血酶時間(TT)、D-二聚體]和糞潛血試驗等資料；5年生存率。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為所有的結(jié)直腸癌患者均經(jīng)病理學(xué)證實，并且排除家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌等遺傳性結(jié)直腸癌。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病癥狀+空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗中2 h血糖≥11.1mmol/L；排除1型糖尿病。

三、病例分組

根據(jù)是否合并2型糖尿病，將結(jié)直腸癌患者分為2組，包括結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組和結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組，比較2組之間臨床資料的差異。其中合并2型糖尿病組均為在結(jié)直腸癌診斷之前已經(jīng)確診2型糖尿病或兩者同時診斷。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料比較

結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組男31例，女30例，男女性別比為1.03∶1，年齡(67.18± 9.64)歲；結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組男249例，女169例，男女性別比為1.47∶1，年齡(58.49±14.01)歲。2組均男性患者略多于女性患者，但2組之間男女性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.362，P=0.124)；2組年齡存在明顯差異，結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組年齡明顯大于無合并2型糖尿病組(t=4.497，P<0.01)。

二、腫瘤發(fā)生情況比較

結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組與結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組2組患者的腫瘤發(fā)病部位都多位于左半結(jié)直腸，腫瘤直徑多小于5 cm，以中分化腺癌為主，Dukes分期以C期為主，TNM分期以Ⅲ期為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為50.8%及49.5%，均接近50%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為18.0%及17.5%。2組患者在腫瘤發(fā)生部位、腫瘤大小、分化程度、病理類型、Dukes分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)；但在腫瘤浸潤深度方面，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組較無合并2型糖尿病組T4的比例較高(P<0.05)，見表1。

表1 結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組與無合并2型糖尿病組腫瘤發(fā)生情況的比較

續(xù)表

項 目合并2型糖尿病組[%(n/n)]無合并2型糖尿病組[%(n/n)]χ2/Z值P值Dukes分期 A13.11(8/61)19.38(81/418) B29.51(18/61)28.47(119/418)0.8670.386 C39.34(24/61)34.45(145/418) D18.03(11/61)17.46(73/418)TNM分期 Ⅰ14.8(9/61)19.4(81/418) Ⅱ26.2(16/61)28.0(117/418)0.8580.391 Ⅲ41.0(25/61)35.2(147/418) Ⅳ18.0(11/61)17.5(73/418)浸潤深度 Tis-T388.5(54/61)96.4(403/418)2.7460.006 T411.5(7/61)a3.60(15/418)病理類型 腺癌91.80(56/61)88.80(371/418)-0.554b 黏液腺癌4.92(3/61)4.1(17/418) 其他3.28(2/61)7.2(30/418)分化程度 高分化22.95(14/61)29.43(123/418)0.2090.834 中分化65.57(40/61)53.59(224/418) 低分化11.48(7/61)16.98(71/418)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50.8(31/61)49.2(207/418)0.0360.850遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18.03(11/61)17.46(73/418)0.0120.913

注：與結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組比較，aP<0.05;b采用Fisher確切概率法

三、實驗室指標(biāo)比較

結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組較無合并2型糖尿病組癌胚抗原陽性率較高，PT、APTT縮短(P<0.05)。而2組的白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、AST、ALT、血清肌酐、糞潛血陽性率、CA19-9陽性率、CA125陽性率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組與無合并2型糖尿病組實驗室指標(biāo)比較

續(xù)表

項 目合并2型糖尿病組無合并2型糖尿病組χ2/Z值P值TT(s)18.18±3.3717.74±3.431.0540.290D-二聚體(μg/L)131(157)148(173.25)0.8320.406糞便潛血陽性率[%(n/n)]91.11(41/45)86.91(259/298)0.0040.952癌胚抗原陽性率[%(n/n)]61.4(35/57)a45.5(172/378)5.0210.025CA125陽性率[%(n/n)]17.31(9/52)17.75(60/338)0.0060.938CA19-9陽性率[%(n/n)]31.91(15/47)45.20(83/311)0.5610.454

注：與結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組比較，aP<0.05；D-二聚體樣本為非正態(tài)分布，采用秩和檢驗，合并糖尿病組中位數(shù)131 μg/L，四分位數(shù)間距=232.25-75.25=157；無合并糖尿病組中位數(shù)148 μg/L，四分位數(shù)間距=263.25-90.00=173.25

四、5年生存率比較

結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組的5年生存率為45.76%(27/59)，而結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組的5年生存率為59.31%(242/408)，結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組較結(jié)直腸癌無合并2型糖尿病組的5年生存率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.876，P<0.05)。

討 論

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國呈上升趨勢。以往的研究認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、高脂肪高蛋白飲食和肥胖等因素有關(guān)。2型糖尿病患者普遍存在高胰島素血癥，高胰島素血癥刺激胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的相應(yīng)增高，當(dāng)IGF-1與受體結(jié)合后可激活胰島素受體底物，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂作用和誘導(dǎo)細(xì)胞分化[4]。近年發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)病與糖尿病密切相關(guān)，糖尿病患者中發(fā)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著增加[5-6]。

糖尿病可促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，那合并2型糖尿病對結(jié)直腸癌患者的臨床特征有何影響？本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組患者比無合并2型糖尿病組患者年齡更大。劉蕊等[7]收集了2005年至2009年天津協(xié)和醫(yī)學(xué)中心3 202例結(jié)直腸癌患者，其中合并2型糖尿病患者的年齡較無合并組更年長(66.2年vs.62.7年，P<0.01)，這可能與糖尿病為慢性進(jìn)程疾病相關(guān)。合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者較無合并2型糖尿病的患者更年長，提示在糖尿病患者人群中，病程越長及老年者應(yīng)注意結(jié)直腸癌發(fā)生的可能。

本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的腫瘤浸潤深度T4的比例較無合并2型糖尿病組明顯增高(11.5%比3.6%)。廖堅松等[8]收集結(jié)直腸癌患者708例，合并2型糖尿病者T3-T4的比例(57.4%)較無合并2型糖尿病者(48.1%)明顯升高，提示2型糖尿病可能增加結(jié)直腸癌的侵襲性。這可能與糖尿病血管性損害有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤浸潤速度較無合并2型糖尿病者快速。而且有研究發(fā)現(xiàn)不同血清IGF-1水平中，癌組織的VEGF陽性表達(dá)有不同，不同病理分期的結(jié)腸癌患者血清IGF-1 水平與組織VEGF的表達(dá)存在著明顯的正相關(guān)，結(jié)直腸癌合并糖尿病時VEGF陽性表達(dá)高于無糖尿病組，這可能對結(jié)直腸癌的浸潤侵襲性起重要作用[9-10]。

本研究分析發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組較無合并2型糖尿病組在大多數(shù)實驗室指標(biāo)方面并無特殊之處。但在凝血功能方面，PT及APTT較無合并2型糖尿病組縮短，這可能與糖尿病患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，并且有微血管病變者更明顯[11]。說明結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的患者凝血功能發(fā)生改變，容易并發(fā)血栓性疾病，提示結(jié)直腸癌合并型2糖尿病的患者需監(jiān)測凝血功能，以便及早發(fā)現(xiàn)及治療血栓性疾病。

癌胚抗原是一種可溶性酸性糖蛋白，當(dāng)結(jié)直腸癌發(fā)生的時候腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生大量癌胚抗原進(jìn)入血液，但糖尿病患者血清癌胚抗原也會升高。本研究顯示結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組中癌胚抗原陽性率61.4%高于無合并2型糖尿病組的陽性率45.5%，與張道維等[12]研究中結(jié)直腸癌合并2型糖尿病癌胚抗原≥60 μg為182例(71.1%)，無糖尿病者16例(4.3%)結(jié)果相符。并且有研究顯示糖尿病患者癌胚抗原與體內(nèi)空腹血糖及糖基化血紅蛋白控制相關(guān)[13]。提示糖尿病患者需定期檢測癌胚抗原水平從而早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。

本回顧性分析中還發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌合并2型糖尿病組5年生存率為45.76%，無合并2型糖尿病組5年生存率為59.31%，合并糖尿病者5年生存率低于無合并者。在廖堅松等[8]的研究中，結(jié)直腸癌合并2 型糖尿病患者的平均生存時間為34.4 個月，結(jié)直腸癌血糖正常組的平均生存時間為60.2個月，合并2型糖尿病組5 年生存率為26.4%，顯著低于血糖正常組(51.6%)。Walker等[14]收集了蘇格蘭2000年至2007年19 505例結(jié)直腸癌病例，結(jié)腸癌中合并2型糖尿病患者5年生存率明顯低于無合并2型糖尿病患者，增加了總體死亡率(男性HR=1.57，95%CI：1.19-2.06；女性HR=1.84，95%CI：1.36-2.50)。Luo等[15]收集了2003年至2009年61 213例年齡大于或等于67歲以上的結(jié)直腸癌患者，與無合并糖尿病患者相比，合并糖尿病患者的總死亡率增加(HR=1.20，95%CI：1.17-1.23)。本研究和上述研究均支持2型糖尿病為結(jié)直腸癌的預(yù)后不良因素，可增加腫瘤總體死亡率。這可能與兩點因素相關(guān)：一是結(jié)直腸癌合并2型糖尿病者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性更高，更容易浸潤達(dá)深層，可能對腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移進(jìn)程起協(xié)作作用；二是2型糖尿病還是心血管疾病、血栓性疾病的高危因素，而結(jié)直腸癌合并2型糖尿病者更容易見于年長者，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險升高，幾種疾病疊加的結(jié)果可能是死亡率的升高，提示結(jié)直腸癌合并2型糖尿病者預(yù)后更差。

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Clinicalfeaturesandsignificanceofcolorectalcancerpatientscomplicatedwithtype2diabetesmellitus

LiZiying,XiaZhongsheng,WuDi,LuXiji,ChenQikui.

DepartmentofGastroenterology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,XiaZhongsheng,E-mail:xiazhsh@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical features and potential implications of colorectal cancer patients complicated with type 2 diabetes mellitus.MethodsClinical data of 479 patients diagnosed with colorectal cancer hospitalized were obtained. All patients were divided into the colorectal cancer with (n=61) and without type 2 diabetes mellitus groups (n=418). Age, gender, depth of tumor invasion, positive rate of carcinoembryonic antigen (CEA), coagulation function and 5-year survival rate were statistically compared between two groups.ResultsCompared with colorectal cancer patients without type 2 diabetes mellitus, those complicated with type 2 diabetes mellitus were older, had higher percentage of T4 staging tumor, higher CEA positive rate, shorter prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) and lower 5-year survival rate (allP<0.05).ConclusionsColorectal cancer patients complicated with type 2 diabetes mellitus are older and apt to be complicated with thrombosis diseases. Besides, they have deeper tumor invasion and worse prognosis compared with their counterparts without type 2 diabetes mellitus.

Colorectal cancer; Diabetes mellitus; Clinical feature; Prognosis

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.08.015

510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科

，夏忠勝，E-mail：xiazhsh@163.com

2015-02-06) (本文編輯：楊江瑜)