COPD急性加重患者再入院的現(xiàn)狀與研究進展

李文娟 周宇麒

述 評

COPD急性加重患者再入院的現(xiàn)狀與研究進展

李文娟 周宇麒

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種成因復雜的、多組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。其臨床過程中有反復出現(xiàn)的急性加重，往往需要住院治療，對患者的病情及預后影響較大。不僅如此，COPD急性加重(AECOPD)后再入院現(xiàn)象也非常頻繁，嚴重影響患者肺功能及生活質(zhì)量，并導致住院費用大幅增加。因此對AECOPD患者再入院的評估、治療及預防越來越引起研究人員的關(guān)注。此文對AECOPD患者再入院的臨床現(xiàn)狀和相關(guān)研究進行介紹，分析了AECOPD患者再入院的流行病學、減少AECOPD患者再入院的措施以及評估AECOPD患者再入院風險的方法，并對相關(guān)研究進行展望，旨在加強對該類患者的認識和管理。

慢性阻塞性肺疾病，急性加重；再入院

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關(guān)。COPD急性加重(AECOPD)和并發(fā)癥影響著COPD的嚴重程度[1]。對COPD的研究一直是臨床熱點。雖然大量有關(guān)COPD的基礎(chǔ)與臨床研究分別從不同角度對該病進行了分析，但是仍有大量的臨床問題尚未明確。有關(guān)AECOPD患者再入院情況的研究也是其中的焦點之一。

一、流行病學

COPD是一種機制復雜的、多組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計，2002年有274萬人死于COPD，居各種死亡原因的第4位；至2020年，推測COPD將成為全球第3大死亡原因，且占世界經(jīng)濟負擔第5位[1]。Yang等[2]于2013年在Lancet上發(fā)表了一項中國COPD患者流行病學調(diào)查，結(jié)果顯示COPD在1990年至2010年一直排在我國健康損失年的第3位。近年調(diào)查顯示，我國40歲以上人群COPD患病率為8.2%，每年致殘人數(shù)達(500～1 000)萬，致死人數(shù)達100萬[3]。

COPD全球倡議(GOLD)在2012年及2014年的AECOPD中國專家共識草案中均指出： AECOPD為一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異范圍，并需要改變藥物治療方案[3]。目前AECOPD的嚴重程度分級還沒有客觀的標準。有學者以治療場所作為AECOPD的分級標準，如患者在家可自行處理為輕度，需要在家庭醫(yī)師和醫(yī)院門診治療為中度，需要住院治療為重度。美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會(ATS/ERS)則根據(jù)發(fā)作和預后的臨床關(guān)系把AECOPD嚴重程度分為：Ⅰ級，在家治療；Ⅱ級，需要住院治療；Ⅲ級，導致呼吸衰竭[4]。

COPD患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重。AECOPD的頻繁發(fā)生，增加了患者住院次數(shù)和住院時間，加重了患者的醫(yī)療負擔，且成為患者肺功能不可逆下降的重要原因，這些都嚴重影響患者的生活質(zhì)量[5]。與此同時，AECOPD住院患者如果治療不完善，往往會成為其再入院或死亡的重要因素。美國學者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AECOPD住院患者出院后，約20%會在30 d內(nèi)再次住院，這種頻繁的再入院醫(yī)療開支迫使政府重視醫(yī)療資源的再分配問題[6]。2014年，美國醫(yī)療保險管理局開始對AECOPD住院患者30 d內(nèi)再入院率高的醫(yī)院實施經(jīng)濟處罰政策。我國AECOPD住院患者的再入院率也很高，但是缺乏對再入院率的相關(guān)研究[7]。因此，如何評價和減少AECOPD住院患者的短期再入院率的問題成為了國內(nèi)臨床醫(yī)師的關(guān)注熱點之一。

2014年，Prieto-Centurion等[6]對1966年至2013年的各國AECOPD住院患者再入院治療的相關(guān)研究進行了評價，共納入5個規(guī)模較大的研究進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾乎所有的研究均關(guān)注6至12個月的再入院率，很少關(guān)注此類患者較短期如3個月內(nèi)再入院的問題。另一研究納入129例COPD患者，研究其出院后不同時間點再入院概率，結(jié)果顯示1個月的再入院率為16.3%，3、6、9個月的再入院率分別為34.9%、41.1%和58.1%，這些患者1年內(nèi)再入院(2.6±2)次，每次復發(fā)間隔(30.4±24.2)d[8]。雖然隨著時間推移再入院率會增加，但實際上AECOPD住院患者在3個月時已經(jīng)有超過30%會再次住院，因此該類患者短期內(nèi)再入院的問題非常嚴峻。

二、減少AECOPD患者再入院的措施

雖然AECOPD患者再入院情況很嚴峻，但目前并沒有減少再入院率的有效措施。Prieto-Centurion等[6]指出，目前在減少再入院率的措施方面研究還很不完善，尤其是如何降低6個月內(nèi)的再入院率的報道甚少。由于臨床常用的指標如癥狀、肺功能等，并不能準確地反映AECOPD再入院的問題，因此需要臨床醫(yī)生提高AECOPD再入院風險評估的準確性，最終指導治療。Prieto-Centurion等[6]還指出，目前國際上大多數(shù)探討降低再入院率問題的研究都集中在AMI、心力衰竭等方面，很少有大型臨床研究關(guān)注如何降低AECOPD住院患者的短期內(nèi)再入院問題。目前僅有加拿大[9]及西班牙[10]2項研究發(fā)現(xiàn)了健康教育、咨詢等干預措施對AECOPD住院患者12月內(nèi)的再入院率有所降低。大多數(shù)研究也沒有關(guān)注住院治療過程中的指標變化對短期內(nèi)再入院的影響。由于臨床常用的指標如癥狀、肺功能等，并不能準確反映AECOPD住院患者短期內(nèi)再入院的問題，因此可能需要綜合指標協(xié)助臨床醫(yī)生提高對AECOPD短期再住院風險的評估。

2013年Marchetti等[11]評價了不同治療措施對AECOPD患者住院率的影響，指出目前尚無充足的證據(jù)證明單一的藥物可以減少AECOPD患者的住院頻率，但是穩(wěn)定期COPD的三聯(lián)療法(長效β2受體激動劑+長效β2-腎上腺素受體激動劑+吸入型糖皮質(zhì)激素)似乎可以降低AECOPD患者的住院頻率。

三、如何評估AECOPD患者再入院的風險

曹振英等[7]就AECOPD住院患者1年內(nèi)是否頻繁再入院的情況進行了危險因素分析，他調(diào)查2家大型醫(yī)院因AECOPD住院的196例中重度COPD患者。在患者出院時和出院后1個月穩(wěn)定狀態(tài)，收集患者的臨床性狀、社會性狀、日常護理因素和過去一年中因急性加重入院的頻率，測定肺功能指標及患者的精神狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)男性、病程長、使用鎮(zhèn)痛劑和安眠藥、FEV1%小于45%、缺乏肺康復訓練、嚴重氣促和既往頻繁再入院是AECOPD住院患者頻繁再次住院(1年住院次數(shù)≥2次)的危險因素。

綜合既往研究，既往加重史、每日發(fā)作咳嗽或喘鳴、高齡、慢性支氣管炎分泌黏液過多、男性(部分研究提示女性是危險因素)、病程> 5年、FEV1% < 50 %預計值、使用精神科藥物、合并癥(哮喘、心力衰竭、反流性食管炎、睡眠呼吸暫停)、BODE指數(shù)升高、mMRC評分升高、不進行肺康復鍛煉和未預防接種疫苗等，均是AECOPD頻繁發(fā)作住院的危險因素[12]。

有文獻指出，F(xiàn)EV1%預計值與COPD患者急性加重住院次數(shù)呈負相關(guān)(r=-0.30，P=0.01)[13]。而且FEV1% < 50 %預計值是COPD患者急性加重的危險因素[12, 14]。但FEV1%不能準確代表COPD患者的癥狀嚴重程度、呼吸困難程度、生活質(zhì)量、急性加重風險、運動能力等情況[15-17]。因此，越來越多的研究者關(guān)注其他臨床指標在反映COPD臨床分型中的作用，尋找可評估疾病異質(zhì)性的相關(guān)指標，如急性加重或再入院風險相關(guān)指標等。

四、對AECOPD患者再入院研究的展望

COPD患者常見合并癥包括心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、抑郁癥和肺癌等，均可出現(xiàn)在輕、中和重度氣流受限的患者中，并影響其病死率和住院率[1]。美國第3次全國健康及營養(yǎng)調(diào)查對9 000多人進行調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，氣流受限的人群更容易合并心血管疾病，有心血管基礎(chǔ)疾病的患者合并COPD后的病死率有所增加[18]。Williams等[19]研究顯示COPD患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的幾率升高，且與病死率相關(guān)。這2項研究中并沒有用單純COPD的患者做對照。目前對于COPD合并心血管疾病較單純COPD差異的研究數(shù)據(jù)也有限。2014年GOLD指南更新中推薦，因AECOPD住院的患者深靜脈血栓和肺栓塞的風險增加，應加強預防血栓形成的措施[20-23]。是否血栓形成或其他并發(fā)癥是COPD患者再入院的風險仍有待研究。

Sethi等[24]研究認為AECOPD的主要病因之一是氣道各類病原微生物感染，以流感嗜血桿菌最常見，其次為肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌。周宇麒[25]采取AECOPD門診患者的痰培養(yǎng)結(jié)果也是流感嗜血桿菌最為常見。2006年至2008年的一項國內(nèi)大型多中心研究顯示，在884例AECOPD患者中，331例從痰培養(yǎng)中獲得細菌菌株(37.4%)，其中革蘭陰性菌占78.8%，最常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，其次為流感嗜血桿菌；革蘭陽性球菌占15%，包括肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[26]。COPD患者的肺內(nèi)定植菌情況較為常見，這也增加了其多重耐藥菌培養(yǎng)陽性的可能性及急性加重的頻率[27]。有學者對COPD穩(wěn)定期患者的肺內(nèi)定植菌進行研究發(fā)現(xiàn)，25%～40%的COPD穩(wěn)定期患者有定植菌的存在，常見者為流感嗜血桿菌屬、肺炎鏈球菌屬和卡它莫拉菌[28]。細菌負荷增多是AECOPD發(fā)生的重要原因[3]。是否某一類型的定植菌會增加患者再入院的風險仍有待研究。

研究表明，CRP在AECOPD發(fā)生14 d時的水平與再次發(fā)生急性加重的間隔時間呈負相關(guān)，也與急性加重緩解后50 d內(nèi)再發(fā)生急性加重相關(guān)[29]。纖維蛋白原(Fb)是一種重要的血漿糖蛋白，也是一種急性時相反應蛋白，穩(wěn)定期Fb的水平可預測COPD患者急性加重的發(fā)生頻率和肺功能下降速度，F(xiàn)b水平越高，發(fā)生急性加重的次數(shù)越多，可以預測中重度AECOPD事件的發(fā)生。進一步探討炎癥指標對AECOPD住院患者的短期再入院風險評估的量化意義，需要大樣本量及檢測不同時期的炎性指標水平進行比較分析。

根據(jù)GOLD診治指南中提出的COPD危險分層定義，住院患者均可歸為高風險組?？紤]到大部分AECOPD住院患者均可好轉(zhuǎn)并長期恢復穩(wěn)定狀態(tài)，這一分層并不能反映AECOPD住院患者短期再入院的風險，也不能對住院患者的個體化治療產(chǎn)生分層意義。根據(jù)2000年Benbassat等的研究，大約8%～48%的無計劃性再入院是可以避免的。對于如何量化臨床指標所反映出的AECOPD住院患者再入院風險的可能性，仍需要大樣本量及前瞻性的研究來進一步完善模型的納入指標，尋找對AECOPD住院患者再入院風險的評估更為準確的模型。

五、結(jié)語

目前對AECOPD住院患者的短期再入院相關(guān)研究少，如何減低AECOPD住院出院后短期再住院率及如何評估此類患者是一個實際而又具挑戰(zhàn)性的話題，仍需針對AECOPD住院患者短期內(nèi)再入院治療群體的大樣本量研究，以求發(fā)現(xiàn)患者住院期間的臨床特征、治療情況與其短期內(nèi)再入院率的相關(guān)性，這樣既有助于我們更好的評估患者再入院風險，也有助于我們有針對性的加強對患者住院期間的干預管理。通過對這一問題全面的特征分析，可以幫助我們更好地理解個體差異在AECOPD住院患者短期內(nèi)再入院風險中的重要作用，實施更個性化的用藥方案，向評估、預防、個性化和參與性的目標轉(zhuǎn)移[30]。

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Currentstatusandprogressofresearchonrehospitalizationforpatientswithacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease

LiWenjuan,ZhouYuqi.

DepartmentofRespiratory,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZhouYuqi,E-mail:zzyyqqcj7605@163.com

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multifactorial chronic inflammatory airway disease with a complex etiology. The clinical course of COPD involves recurrent acute exacerbations that lead to frequent rehospitalization and greatly impact patients’ conditions and prognoses. In addition, these acute exacerbations of COPD (AECOPD) and the consequent frequent rehospitalizations not only markedly affect pulmonary function and quality of life but also result in substantial increases in medical expenses. Therefore, increasing attention has been devoted to the evaluation and treatment of AECOPD patients and the prevention of these patients’ rehospitalization. This paper not only reviewed the current clinical status of the rehospitalization of AECOPD patients and related research but also analyzed the epidemiology associated with rehospitalization due to AECOPD, measures to reduce the rehospitalization of AECOPD patients, and methods for evaluating these patients’ risk for rehospitalization; using this approach, this investigation sought to provide an outlook regarding relevant research and improve the understanding and management of AECOPD patients.

Acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease; Rehospitalization

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.08.001

510630 廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科

，周宇麒，E-mail：zzyyqqcj7605@163.com

2015-03-26) (本文編輯：林燕薇)

周宇麒，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士研究生導師。1994年中山醫(yī)科大學本科畢業(yè)。從事呼吸專業(yè)教學、科研和臨床工作10多年。發(fā)表專業(yè)論文十余篇，主持并參與多項科研項目的研究工作。具有較豐富的臨床工作經(jīng)驗，擅長COPD、肺炎、支氣管哮喘的防治?，F(xiàn)任廣東省醫(yī)學會罕見病分會委員，廣東省醫(yī)學會呼吸病學分會青年委員?！斗肿由飳W檢驗基礎(chǔ)與臨床》(第1版，湖北科學技術(shù)出版社)副主編。