35例MELAS臨床與病理研究

班瑞 蒲傳強(qiáng) 石強(qiáng) 陳婷 牛軍偉 毛燕玲 劉潔曉

35例MELAS臨床與病理研究

班瑞 蒲傳強(qiáng) 石強(qiáng) 陳婷 牛軍偉 毛燕玲 劉潔曉

目的 探討MELAS患者的臨床與病理特點(diǎn)。方法 收集35例MELAS患者的人口學(xué)資料、癥狀、體征、血清肌酶、影像學(xué)資料及肌肉酶組織化學(xué)檢查結(jié)果資料。結(jié)果 80%MELAS患者均在30歲以前發(fā)病，病程中位數(shù)2年，起病方式包括急性、亞急性和慢性。最主要首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作(48.6%)，最主要臨床表現(xiàn)則是癲癇發(fā)作(71.4%)、智能減退(40.0%)、聽(tīng)力下降(34.3%)、肌肉無(wú)力(28.6%)等。MELAS患者肌酶輕至中度升高，乳酸丙酮酸試驗(yàn)陽(yáng)性率93.8%；肌電圖主要表現(xiàn)為正常或肌源性受損，影像學(xué)檢查表現(xiàn)為不同腦葉T2和DWI高信號(hào)、T1低信號(hào)改變。骨骼肌病理以Gomori染色發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維為特征性表現(xiàn)。結(jié)論 MELAS可發(fā)生于任何年齡，臨床表現(xiàn)具有特殊性，腦磁共振、肌肉酶組織化學(xué)檢查有助于診斷。

MELAS綜合征；臨床表現(xiàn)；病理學(xué)，臨床

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke like episodes，MELAS)是一組以腦卒中樣發(fā)作為主要特征的線粒體腦肌病，該病好發(fā)于青少年，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要累及腦和骨骼肌，也可表現(xiàn)為身材矮小、聽(tīng)力損害、糖尿病以及胃腸道癥狀等。近年來(lái)國(guó)內(nèi)已有不少有關(guān)該病的研究報(bào)道，但多為個(gè)案或少數(shù)病例報(bào)道[1]。該研究對(duì)確診的35例MELAS患者的臨床與病理特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2003-01-2014-06因疑似為肌肉病而在作者醫(yī)院行肌肉活檢的1941例患者，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、肌肉酶組織化學(xué)和電鏡技術(shù)診斷為MELAS的患者共35例。 MELAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：40歲以前出現(xiàn)卒中樣發(fā)作；有腦病癥狀(如癲癇發(fā)作和/或癡呆)；乳酸酸中毒或病理出現(xiàn)破碎紅纖維(RRF)。同時(shí)除外內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、中毒、自身免疫系統(tǒng)疾病及服用降脂藥、抗癲癇藥等患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：收集患者的人口學(xué)資料、臨床癥狀與體征、個(gè)人史與家族史、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肌肉酶組織化學(xué)結(jié)果等資料。

1.2.2 乳酸丙酮酸試驗(yàn)：靜態(tài)下取患者靜脈血3 mL，檢測(cè)乳酸和丙酮酸水平。然后對(duì)患者進(jìn)行乳酸丙酮酸試驗(yàn)檢測(cè)，囑患者平臥，一手握住一個(gè)1 kg重圓柱形容器，以最快速度反復(fù)做抬舉-放下動(dòng)作，直至不能再抬起手臂為止，隨后于運(yùn)動(dòng)后即刻以及運(yùn)動(dòng)后2、5、10 min分別抽取運(yùn)動(dòng)側(cè)手臂靜脈血，檢測(cè)以上不同時(shí)間患者血乳酸和丙酮酸水平。血乳酸的正常值為0.7～2.1 mmol/L；血丙酮酸的正常值為 0.03～0.10 mmol/L；乳酸/丙酮酸比值大于20提示線粒體呼吸鏈氧化酶功能障礙。以運(yùn)動(dòng)前后至少一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的乳酸大于2.1 mmol/L和/或丙酮酸大于0.1 mmol/L為乳酸丙酮酸試驗(yàn)異常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 肌肉酶組織化學(xué)檢查：患者均在簽署知情同意書(shū)后，在局麻下行股四頭肌、腓腸肌或肱二頭肌活檢。肌肉組織大小約為1 cm×1 cm×2 cm，立即放入經(jīng)液氮冷卻的異戊烷中速凍，之后保存于-80℃低溫冰箱備用。均于第2天取出新鮮的肌肉組織塊在冷凍切片機(jī)上切片，厚度為5 μm。常規(guī)進(jìn)行組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色，包括蘇木精-伊紅(HE)染色、改良Gomori(MGT)染色、三磷酸腺苷酶(ATPase)染色(pH為4.3、4.6、10.6、10.8)、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色、ACP染色、糖原及糖原消化酶(PAS)染色、非特異性酯酶(NSE)染色、還原型輔酶I(NADH-TR)染色、油紅O(ORO)染色及蘇丹黑(SBB)染色，光鏡下觀察并照相，觀察肌肉組織病理學(xué)改變情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)。年齡、病程與運(yùn)動(dòng)前后乳酸、丙酮酸水平的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析和Spearman相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 35例患者中，男20例(57.1%)，女15例(42.9%)，發(fā)病年齡5～62歲，平均(25.14±12.88)歲。男性平均發(fā)病年齡(26.05±12.48)歲，女性為(23.93±13.73)歲，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MELAS的發(fā)病主要集中在<30歲，占80.0%；各年齡階段男女性別構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1)。至就診時(shí)病程7 d～20年，中位數(shù)2.0年，四分位數(shù)間距為6.75年。急性發(fā)病12例(34.3%)，亞急性發(fā)病17例(48.6%)，慢性發(fā)病6例(17.1%)。5例患者具有可疑的家族遺傳史，第1例母系家族中7人表現(xiàn)癲癇發(fā)作，均死亡；第2例母系家族中出現(xiàn)2人不耐受運(yùn)動(dòng)，2人智能障礙；第3例母系家族中3人發(fā)病，表現(xiàn)為雙眼瞼下垂、眼球固定；第4和第5例母系家族中各有1人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

表 1 35例MELAS患者不同發(fā)病年齡的性別分布情況 〔n(%)〕

注：MELAS：線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作，表2～4、圖1～2同

2.2 首發(fā)癥狀 以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀最多，占48.6%(17/35)，其次為頭痛17.1%(6/35)、肢體無(wú)力11.3%(4/35)、聽(tīng)力下降8.6%(3/35)、視力下降8.6%(3/35)、言語(yǔ)不清2.9%(1/35)、精神異常2.9%(1/35)。

2.3 主要臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作25例(71.4%)；智能減退14例(40.0%)；聽(tīng)力下降11例(34.3%)；肌肉無(wú)力10例(28.6%)，主要累及四肢肌肉，多為輕度無(wú)力，9例(25.7%)累及雙上肢，遠(yuǎn)近端同時(shí)受累，肌力3+～5-級(jí)，9例(25.7%)累及雙下肢，其中近端受累者9例(25.7%)，遠(yuǎn)端受累者7例(20%)，肌力3+級(jí)～5-級(jí)，另有2例(5.7%)出現(xiàn)面肌無(wú)力，1例(2.9%)累及頸前肌并出現(xiàn)翼狀肩胛；頭痛9例(25.7%)；精神異常和視力下降各8例(22.9%)；嘔吐和言語(yǔ)不清各7例(20.0%)；身材矮小和發(fā)作性偏癱各6例(17.1%)；不耐受疲勞、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和失語(yǔ)各5例(14.3%)，其中1例為感覺(jué)性失語(yǔ)，4例為混合性失語(yǔ)；視野缺損、發(fā)熱和眼瞼下垂各4例(11.4%)；肌肉萎縮2例(5.7%)；眩暈、飲水嗆咳和肢體失認(rèn)各1例(2.9%)。

2.4 血清肌酶 血清肌酸激酶(CK)正常24例(68.6%)，升高11例(31.4%)，升高者其水平為204～2432 U/L，中位數(shù)為91.9 U/L，四分位數(shù)間距為225.25 U/L。血清乳酸脫氫酶(LDH)正常17例(48.6%)，升高18例(51.4%)，升高者其水平為219.5～864.3 U/L，平均(350.4±161.0)U/L。

2.5 乳酸丙酮酸試驗(yàn) 共16例MELAS患者行乳酸丙酮酸試驗(yàn)，其中陰性1例(6.2%)，陽(yáng)性15例(93.8%)。運(yùn)動(dòng)前乳酸增高者13例(81.2%)，丙酮酸增高者6例(37.5%)。運(yùn)動(dòng)前及運(yùn)動(dòng)后乳酸、丙酮酸水平見(jiàn)表2。15例乳酸丙酮酸試驗(yàn)陽(yáng)性患者中只有1例有肌無(wú)力癥狀。運(yùn)動(dòng)前后乳酸、丙酮酸含量、乳酸/丙酮酸比值與年齡、病程長(zhǎng)短均無(wú)相關(guān)性(P>0.05，表3)。

表 2 16例MELAS乳酸丙酮酸試驗(yàn)結(jié)果

注：血乳酸的正常值為0.7～2.1 mmol/L；血丙酮酸的正常值為 0.03～0.1 mmol/L；乳酸/丙酮酸比值大于20提示線粒體呼吸鏈氧化酶功能障礙；與正常參考值比較，*P<0.05

2.6 肌電圖檢查 21例行肌電圖檢查，其中未見(jiàn)特征性改變10例(47.6%)，為肌源性受損9例(42.8%)，為神經(jīng)源性并肌源性受損1例(4.8%)，為神經(jīng)性損害1例(4.8%)。肌源性損害組患者血LDH含量顯著高于肌電圖正常正常組(P<0.05)，而兩組間病程、年齡、CK和乳酸含量比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.7 影像學(xué)表現(xiàn) 22例行腦MRI檢查，均發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為大腦半球有典型的層狀壞死灶，呈T2和DWI高信號(hào)，T1呈低信號(hào)。在受累腦葉方面，額葉受累6例(72.3%)，頂葉10例(45.5%)，枕葉19例(86.4%)，顳葉14例(63.6%)。單純累及一個(gè)腦葉有8例(36.4%)，同時(shí)累及多個(gè)腦葉有14例(63.6%)。8例出現(xiàn)腦CT提示有底節(jié)區(qū)鈣化性高密度影。圖1為某例MELAS患者兩次MRI檢查的動(dòng)態(tài)影像學(xué)變化圖。

2.8 肌肉酶組織化學(xué) HE染色顯示可見(jiàn)散在分布的萎縮肌纖維呈小圓形、多角形或不規(guī)則形，少數(shù)肌纖維呈顆粒樣變性和壞死，甚至出現(xiàn)凝固性壞變，部分壞變肌纖維出現(xiàn)紫紅染現(xiàn)象及吞噬現(xiàn)象，伴有部分肌纖維增生、分裂及肥大，有少數(shù)核內(nèi)移纖維；但未見(jiàn)炎性細(xì)胞，肌纖維間隙不增寬(圖2A)。MGT染色顯示患者均出現(xiàn)少量典型的RRF(圖2B)。SDH染色顯示病變肌纖維呈深染,尤其是病變明顯的肌纖維呈深藍(lán)色(圖2C)。NADH染色顯示多數(shù)肌纖維結(jié)構(gòu)正常，少數(shù)肌纖維結(jié)構(gòu)紊亂，尤其MGT染色出現(xiàn)RRF的整個(gè)纖維或周邊膜下呈深染現(xiàn)象。ACP染色顯示壞變肌纖維呈紅染現(xiàn)象。ORO染色顯示少數(shù)肌纖維呈極弱陽(yáng)性。PAS染色均呈陰性。NSE染色顯示部分肌纖維略深染。ATP染色顯示肌纖維發(fā)育良好，受累肌纖維為Ⅰ或Ⅱ型，均無(wú)群組化現(xiàn)象。圖2為MELAS患者不同染色的連續(xù)切片圖。

表 3 16例MELAS患者年齡、病程與運(yùn)動(dòng)前后乳酸、丙酮酸的相關(guān)分析結(jié)果

表 4 MELAS患者肌電圖不同表現(xiàn)者間年齡、病程及肌酶水平比較

注：a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式表示；與正常組比較，*P<0.05

圖1 某例MELAS患者M(jìn)RI檢查(2002-12-26)示左顳葉和枕葉典型層狀壞死，呈T1低信號(hào)(A)，T2高信號(hào)(B)；復(fù)查MRI(2005-8-29)檢查示右顳葉層狀壞死，呈T1低信號(hào)(C)，T2高信號(hào)(D)和DWI高信號(hào)(E)

A： HE染色可見(jiàn)許多肌纖維萎縮呈不規(guī)則形態(tài)，萎縮肌纖維周邊，甚至整個(gè)萎縮肌纖維呈紫紅染(×100)；B：MGT染色可見(jiàn)典型的破碎紅纖維(RRF)，其表現(xiàn)為不同程度的紅染現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)不清(×100)；C：SDH染色可見(jiàn)壞變肌纖維深染，酶活性增強(qiáng)(×200)

圖2 某例MELAS患者肱二頭肌病理學(xué)檢查結(jié)果

3 討論

MELAS是最常見(jiàn)的母系遺傳線粒體疾病，但目前尚缺乏其發(fā)病率或患病率的確切數(shù)據(jù)[3]。對(duì)日本、芬蘭人群的報(bào)道顯示本病的患病率分別是0.18/10萬(wàn)、18.4/10萬(wàn)[4-5]。目前國(guó)內(nèi)尚未檢索到有關(guān)其發(fā)病率的研究數(shù)據(jù)。本文通過(guò)收集作者所在單位近11年來(lái)行肌肉活檢的病例資料比較完整的患者共1941例，經(jīng)肌肉活檢證實(shí)為MELAS病例35例，占1.8%。

MELAS臨床表現(xiàn)取決于患者病變發(fā)生的部位，其表現(xiàn)多種多樣。Canafoglia等[6]報(bào)道以癲癲發(fā)作為首發(fā)者約為45%[6]。本組患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀者最多。國(guó)外報(bào)道其主要臨床表現(xiàn)為頭痛伴嘔吐(90%)，其次為意識(shí)喪失或癲癇(55%～85%)，而認(rèn)知功能障礙或癡呆占50%左右[7-8]，約30%～70%的MELAS患者有感覺(jué)神經(jīng)性耳聾[8]，30%者有糖尿病[2]，40%者出現(xiàn)慢性假性腸梗阻[9]，還可伴有心臟傳導(dǎo)阻滯、肌無(wú)力、不耐受疲勞、糖尿病、身材矮小、胃腸道功能紊亂、高弓足、發(fā)際低等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，一些青年患者還可出現(xiàn)孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)和其他精神癥狀[2，10]。本組患者主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，其次依次為智能減退、聽(tīng)力下降、肌肉無(wú)力、頭痛、精神異常等。余臨床表現(xiàn)較少出現(xiàn)，可表現(xiàn)為視力下降、嘔吐、言語(yǔ)不清、身材矮小、發(fā)作性偏癱、不耐受疲勞、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、失語(yǔ)、視野缺損、發(fā)熱、眼瞼下垂、肌肉萎縮、眩暈、飲水嗆咳、肢體失認(rèn)。

35例MELAS患者血清CK多數(shù)正常，肌酶升高者，其升高幅度不大。本組CK與LDH的異常率分別為31.4%、51.4%。MELAS以腦部受累為主,肌肉受累較輕,故血清肌酶一般不升高或僅輕度升高。由此可見(jiàn)，不能依賴肌酶作為診斷MELAS的主要依據(jù)，但仍有部分患者肌酶在MELAS病程中異常升高。本組中有患者CK升高可達(dá)正常值10倍以上，提示肌酶對(duì)認(rèn)識(shí)病情依然有一定幫助。乳酸丙酮酸試驗(yàn)可以作為本病診斷比較好的篩查手段，孫永安等報(bào)道的線粒體肌病乳酸丙酮酸試驗(yàn)陽(yáng)性率為85.7%(18/21)[11]，唐勝南等報(bào)道的線粒體病的乳酸丙酮酸試驗(yàn)陽(yáng)性率為57%(12/21)[12]。本組乳酸/丙酮酸試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性占93.8%(15/16)，高于國(guó)內(nèi)其他報(bào)道，目前未見(jiàn)國(guó)外相關(guān)檢查的陽(yáng)性率報(bào)道。提示乳酸/丙酮酸試驗(yàn)是一種較為敏感的篩選試驗(yàn)，對(duì)診斷MELAS有一定參考價(jià)值。但乳酸丙酮酸試驗(yàn)也可出現(xiàn)假陽(yáng)性[11]，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理表現(xiàn)等進(jìn)行判斷。

MELAS的頭顱MRI表現(xiàn)具有部位多變、不對(duì)稱性和游走性等特點(diǎn)，表現(xiàn)為兩側(cè)半球后部,即頂、顳、枕區(qū)靠近皮質(zhì)及皮質(zhì)下的異常信號(hào)，典型特征為大腦半球皮質(zhì)層狀壞死，大腦皮層灰質(zhì)異常信號(hào),不按血管支配區(qū)分布[13-14]。MELAS異常信號(hào)多見(jiàn)于皮質(zhì)、灰白質(zhì)交界區(qū),深部白質(zhì)較少受累,可能由于灰質(zhì)代謝較為旺盛[15]。本組有22例患者于發(fā)病急性期行頭MRI檢查，皆有典型的層狀壞死表現(xiàn)，其中19例患者累及枕葉，14例累及顳葉，10例累及頂葉，6例累及額葉，表現(xiàn)特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

Mancuso 等對(duì)經(jīng)肌肉活檢證實(shí)為線粒體肌病的患者研究發(fā)現(xiàn)有超過(guò)50%的患者肌電圖檢查結(jié)果呈肌源性損害[16]。本組MELAS患者的肌電圖檢查結(jié)果顯示，42.8%(9/21)的患者表現(xiàn)為肌源性受損，47.6%(10/21)者無(wú)特征性改變。提示線粒體腦肌病肌電圖可表現(xiàn)為正常[17]，換而言之，肌電圖正常也不能排除MELAS的診斷[15]。

MELAS 雖以腦部病變?yōu)橹鳎抻诩夹g(shù)以及倫理學(xué)要求，不能以腦活檢作為確診手段，通過(guò)肌活檢是目前唯一方便的確診手段。肌活檢確診MELAS又以MGT染色最具特征性，如MGT染色所顯示肌肉組織中存在大量RRF，則提示為線粒體肌病的可能。盡管有些其他肌肉病的患者肌肉組織中出現(xiàn)RRF現(xiàn)象，但對(duì)于臨床表現(xiàn)疑似為MELAS病者，如通過(guò)肌肉組織酶組織化學(xué)行MGT染色發(fā)現(xiàn)RRF，則可協(xié)助確診本病。當(dāng)然，如進(jìn)一步通過(guò)電鏡觀察發(fā)現(xiàn)肌纖維內(nèi)存在線粒體內(nèi)結(jié)晶體樣包涵體，則可以確定MELAS的診斷，但電鏡觀察到線粒體內(nèi)結(jié)晶體樣包涵體的概率較低，這是因?yàn)殡婄R超薄切片，放大倍數(shù)較大，不易觀察到結(jié)晶體樣包涵體。因此，一般通過(guò)癥狀與體征和典型的MRI表現(xiàn)，再加上肌肉酶組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)典型的RRF，基本可以確立本病的診斷。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Research of clinical and pathological features in 35 MELAS patients

BANRui,PUChuanqiang*,SHIQiang,CHENTing,NIUJunwei,MAOYanling,LIUJiexiao.

*DepartmentofNeurology，ChinaPLAGeneralHospital，Beijing100853，China

PU Chuanqiang, Email:pucq30128@sina.cn

Objective To investigate the clinical and pathological features in patients with mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes (MELAS)．Methods Thirty-five patients with MELAS were studied about their demographic data, symptoms, signs, serum enzymes, imaging data and pathology. Results 80% of MELAS started before 30 years old. The median duration of disease was 2 years. There were various clinical presentations in MELAS. The most common first symptom was seizure(48.6%), the most common clinical manifestations were seizure(71.4%), hypophrenia(40.0%), hearing loss(34.3%) and muscle weakness(28.6%). Blood creatine kinase(CK) and lactate dehydrogenase(LDH) increased mildly. The positive rate of the minimum exercise test of lactic acid and pyruvic acid(METLP) was 93.8%. Electromyography(EMG) was normal or revealed myopathic change, nonspecific change or neurological change. The brain imaging showed high T2 and DWI,low T1 signals in different cerebral lobes. Muscle biopsy showed ragged red fibers (RRF) in all the patients by modified Gomori-trichrome. Conclusions MELAS can occur at any age of onset. MELAS has shown various clinical presentations. The brain MRI, muscle biopsy and EMG often help confirm the diagnosis of MELAS.

MELAS syndrome; clinical features; pathology, clinical

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.005

100853 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(班瑞、蒲傳強(qiáng)、石強(qiáng)、陳婷、牛軍偉、毛燕玲、劉潔曉)；300071南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院(班瑞、陳婷)

蒲傳強(qiáng)，Email：pucq30128@sina.cn

R742.8+9

A

1006-2963 (2015)05-0325-05

2015-05-02)