特發(fā)性肺纖維化患者血清IL—13、TGF—β1、IL—8水平及與肺功能的相關(guān)性

梁宇　蔣令修　秦文婧等

[摘要] 目的 探討特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平。 方法 選擇在我院治療的肺纖維化患者60例為研究對(duì)象，另選擇健康志愿者60例為對(duì)照組，檢測(cè)兩組患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平，并測(cè)定動(dòng)脈血?dú)夥治黾胺喂δ芟嚓P(guān)指標(biāo)。 結(jié)果 肺纖維化組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。TGF-β1、IL-8與FVC占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）；TGF-β1、IL-13與FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）；TGF-β1與PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)，TGF-β1、IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關(guān)（P<0.01）；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）。 結(jié)論 特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著升高，并且與患者肺功能具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性肺纖維化；血清；IL-13；TGF-β1；IL-8

[中圖分類號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）11-0001-03

[Abstract] Objective To discuss serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels in idiopathic pulmonary fibrosis and correlation with lung function. Methods A total of 60 cases with idiopathic pulmonary fibrosis were selected as pulmonary fibrosis group， and 60 healthy volunteers were selected as control group. Serum IL-13， TGF-β1， IL-8， arterial blood gas analysis and related indicators of lung function were detected. Results Serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels of idiopathic pulmonary fibrosis group were higher than the control group（P<0.01）. TGF-β1， IL-8 were significantly negative correlation with FVC predicted percentage （P<0.01）； TGF-β1， IL-13 were significantly negative correlation with FEV1 predicted percentage （P<0.01）； TGF-β1 and PaO2 was significantly negative correlation， and TGF-β1， IL-8 were significantly positive correlation with P（A-a）O2 （P<0.01）；IL-8 was significantly negative correlation with PaO2 and SaO2 （P<0.01）. Conclusion Serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels in idiopathic pulmonary fibrosis increase significantly， and are negative correlation with lung function.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis； Serum； IL-13； TGF-β1； IL-8

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是以肺成纖維細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）聚集為特征的病變，常以呼吸功能永久喪失為最終結(jié)局，5年生存率小于50%[1]，因其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，迄今仍缺乏有效防治手段。因此探索肺組織在各種有害因素作用下發(fā)生纖維化的分子機(jī)制勢(shì)在必行。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）在纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[2]；白介素13（IL-13）有間接或直接通過(guò)TGF-β1促使肺間質(zhì)纖維化的作用[3]；白介素8（IL-8）可募集和活化中性粒細(xì)胞在肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)聚集，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[4]。本研究分析特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者血清IL-13、IL-8及TGF-β1水平，并檢測(cè)患者肺功能、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)，了解以上指標(biāo)與肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性，以期為臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2014年8月在我院治療的肺纖維化患者60例為研究對(duì)象。所有患者均符合肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者對(duì)治療知情同意。其中男41例，女19例，年齡38～66歲，平均（54.3±7.8）歲，病情：輕度15例，中度45例。另選擇健康志愿者60例為對(duì)照組，其中男40例，女20例，年齡35～70歲，平均（55.1±8.0）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肺部疾??；（2）合并肺部及其他部位感染；（3）確診風(fēng)濕免疫性疾病所導(dǎo)致的肺纖維化；（4）近2個(gè)月內(nèi)接受皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑治療者。肺纖維化組和對(duì)照組性別比、平均年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清IL-13、TGF-β1、IL-8檢測(cè) 患者入組后采集晨起空腹靜脈血3 mL，常溫下靜置1 h，離心，分離血清，-70℃保存，待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行。

1.2.2肺功能指標(biāo) 采用日本福田肺功能儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。采集標(biāo)本包括用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比，第1秒用力呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比。

1.2.3血?dú)夥治?采用雅培全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x進(jìn)行監(jiān)測(cè)。采集指標(biāo)包括動(dòng)脈血氧飽和度、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、動(dòng)脈血氧分壓、肺泡-動(dòng)脈氧分壓差[P（A-a）O2]指標(biāo)。采集時(shí)間為晨起8：00～10：00，清醒狀態(tài)，呼吸空氣狀態(tài)下，取橈動(dòng)脈血進(jìn)行檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平比較

肺纖維化組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。見表1。

2.2肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與肺功能的相關(guān)性

肺纖維化患者肺功能指標(biāo)FVC占預(yù)計(jì)值的百分比為（56.8±5.6）%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比為（54.8±5.3）%。TGFβ1與FVC占預(yù)計(jì)值的百分比、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）；IL-13與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）；IL-8與FVC占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）。見表2。

2.3肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性

肺纖維化組PaO2為（64.1±5.8）mmHg，SaO2為（90.2±2.4）%，PaCO2（37.9±2.9）%，P（A-a）O2（63.5±4.8）mmHg。TGF-β1與PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)，與P（A-a）O2呈顯著正相關(guān)（P<0.01）；IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關(guān)（P<0.01）；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）。見表3。

3討論

肺纖維化的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此探索肺組織在各種有害因素作用下發(fā)生纖維化的分子機(jī)制勢(shì)在必行。目前一般認(rèn)為主要包括肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)的損傷、過(guò)度修復(fù)、纖維化4個(gè)階段。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)多種生理功能的作用。隨著對(duì)肺纖維化的進(jìn)一步研究，逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子在特發(fā)性肺纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，參與肺纖維化的各個(gè)階段。

TGF-β是一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)。肺泡巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均可分泌，與受體結(jié)合后發(fā)揮作用[5，6]。在本次研究中，肺纖維化患者血清TGF-β1顯著高于健康對(duì)照組。肺纖維化是因各種原因?qū)е碌慕M織損傷，細(xì)胞外基質(zhì)增加，間質(zhì)細(xì)胞增多，細(xì)胞外基質(zhì)成分比例及分布也發(fā)生了改變，實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少。TGF-β1作用于膠原轉(zhuǎn)錄及翻譯過(guò)程，誘導(dǎo)產(chǎn)生前膠原mRNA，另外還可通過(guò)誘導(dǎo)增加蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶組織抑制劑表達(dá)，抑制合成膠原酶，減少膠原蛋白的合成，導(dǎo)致膠原代謝失衡，膠原蛋白在肺內(nèi)沉積[7，8]。IL-13由輔助性T淋巴細(xì)胞生成，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，能夠抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌致炎性細(xì)胞因子，促使B細(xì)胞分泌抗體[9，10]。在本次研究中，肺纖維化患者血清IL-13水平顯著高于健康對(duì)照組。在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病發(fā)展過(guò)程中，持續(xù)存在炎癥反應(yīng)、間質(zhì)細(xì)胞增生、膠原蛋白沉積、細(xì)胞外基質(zhì)生成過(guò)多、肺間質(zhì)纖維化、肺組織受到破壞，可能與Th2細(xì)胞因子分泌過(guò)多有關(guān)，同時(shí)Th1細(xì)胞分泌則相對(duì)不足，而Th1細(xì)胞具有抗纖維化的作用，Th2細(xì)胞具有促纖維化的作用。IL-13可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活，促使TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)纖維化的發(fā)展。肺內(nèi)的IL-8主要由巨噬細(xì)胞分泌，其他上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均可分泌IL-8[11，12]。目前仍然認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化存在肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)的損傷、過(guò)度的修復(fù)及纖維化階段[13，14]。特發(fā)性肺纖維化的始動(dòng)因素是慢性炎癥，而IL-8在慢性炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。在本次研究中，肺纖維化患者血清IL-8水平也顯著高于對(duì)照組，提示其參與了肺纖維化的過(guò)程。

本文對(duì)患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平與肺功能及血?dú)夥治鲞M(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，TGF-β1與FVC占預(yù)計(jì)值的百分比、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)；IL-13與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比呈顯著負(fù)相關(guān)；IL-8與FVC占預(yù)計(jì)值的百分比呈顯著負(fù)相關(guān)。TGF-β1與PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)，與P（A-a）O2呈顯著正相關(guān)；IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關(guān)；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負(fù)相關(guān)。P（A-a）O2升高，提示肺纖維化患者肺換氣功能障礙，氣體彌散障礙，通氣/血流比例失調(diào)。相關(guān)性分析結(jié)果提示，肺纖維化患者存在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡、纖維化細(xì)胞因子表達(dá)增加、基質(zhì)代謝紊亂、肺纖維化形成、肺彌散功能下降、通氣/血流失調(diào)、肺換氣功能障礙，表現(xiàn)為血?dú)夥治霎惓！７喂δ苁腔颊卟∏榈闹匾笜?biāo)。本研究顯示患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與肺功能呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明患者病情越重，血清中IL-13、TGF-β1、IL-8水平越高。

綜上所述，特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著升高，且與患者肺功能及血?dú)夥治鼍哂胸?fù)相關(guān)的關(guān)系。其可以作為評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

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（收稿日期：2015-02-13）