抑癌候選基因NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調(diào)節(jié)作用

潘濤，張芳

1西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科

抑癌候選基因NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調(diào)節(jié)作用

潘濤1，張芳2

1西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科

研究發(fā)現(xiàn)NDRG2具有多方面的抑癌作用，然而其背后的確切機(jī)制我們卻知之甚少，經(jīng)典的信號通路PI3K/AKT與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，了解NDRG2與PI3K/AKT信號通路的關(guān)系，可為進(jìn)一步探究NDRG2的抑癌機(jī)制提供線索和思路。

NDRG2；PTEN；PTEN-PI3K/AKT信號通路

NDRG2是我國科學(xué)家于發(fā)現(xiàn)的新基因，編碼的蛋白含有357個氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)其與α/β水解酶超家族成員具有高度同源性[1]。大量研究證實(shí)，NDRG2在多種惡性腫瘤中（例如肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等）表達(dá)下調(diào)，降低NDRG2的表達(dá)能顯著加快胃癌細(xì)胞的增殖速率并增強(qiáng)其耐藥性，而過表達(dá)NDRG2則能顯著地降低肝癌、肺癌、皮膚癌等多種癌癥的增殖速率，故而研究者將其定義為抑癌候選基因。雖然NDRG2具有抑制腫瘤細(xì)胞增值,維持細(xì)胞正常代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種抗腫瘤作用，但其背后的作用機(jī)制目前還很不清楚。PTEN-PI3K/AKT通路是目前研究較多的信號通路，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。了解NDRG2對PTENPI3K/AKT信號通路的調(diào)節(jié)作用，對我們進(jìn)一步探究NDRG2的抑癌機(jī)制有重要幫助。

1.PI3K/AKT信號通路簡介

PI3K/AKT通路是目前經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一,該通路的激活與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。PI3K由兩個亞基組成，分別為催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85；Akt,又稱蛋白激酶B(PKB),是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。PI3K激活后的產(chǎn)物PIP-3,4,5-P3等與Akt的PH區(qū)結(jié)合,導(dǎo)致Akt發(fā)生質(zhì)/膜轉(zhuǎn)位，并磷酸化激活Ser473和Thr308位點(diǎn),致使Akt的構(gòu)象發(fā)生變化，從而活化Akt，活化后的Akt進(jìn)一步激活下游因子,如bcl-2家族、E2F、糖原合成酶3等,并最終導(dǎo)致細(xì)胞的一系列生理或病理改變[2]。眾多研究證實(shí)，PI3K/ AKT通路能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移以及增強(qiáng)腫瘤耐藥，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.抑癌基因PTEN

自被發(fā)現(xiàn)以來，PTEN就受到了各國研究者的重視，并視之為P53之后最重要的抑癌基因。研究表明,PI3K能夠激活磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷[phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate,PIP3],使之結(jié)構(gòu)改變并遷移至細(xì)胞膜,磷酸化AKT的絲氨酸-473、蘇氨酸-308位點(diǎn),使AKT激活[3]。而PTEN最重要的底物就是PIP3, PTEN能使PIP3脫磷酸,維持PIP3的低活化水平,從而下調(diào)PI3K/ AKT通路[4]。因PTEN能夠脫磷酸化PIP3并抑制PI3K/AKT通路，因而將PTEN和PI3K/AKT一起稱為PTEN-PI3K/AKT信號通路。除調(diào)控PI3K/AKT通路外，PTEN還能抑制FAK/PI30C信號通路和FRAP/mTOR信號通路，并與p53通路發(fā)生相互作用，從而實(shí)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及血管形成等抗腫瘤作用[3]。

3.NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調(diào)節(jié)作用

與眾多惡性腫瘤一樣，PTEN-PI3K/AKT信號通路在成人T淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病過程中也扮演重要角色，但這種血液腫瘤中未發(fā)生PTEN或PI3KCA基因的突變或缺失，并且PTEN的表達(dá)水平也并未下調(diào)，但PTEN的活力卻處于抑制狀態(tài)，其原因在于PTEN的C末端被高度磷酸化。Nakahata等[5]新近研究發(fā)現(xiàn)，NDRG2可以直接捆綁在PTEN蛋白上，通過召集蛋白磷酸酶2A (PP2A)而使PTEN蛋白C末端的Ser380、Thr382和Thr383三個位點(diǎn)脫磷酸化，從而使PTEN蛋白的活力維持在正常水平。該研究表明：NDRG2可通過對PTEN的脫磷酸化作用而抑制PI3K/AKT信號通路，阻止腫瘤的惡性進(jìn)展。PI3K/AKT通路是經(jīng)典的促癌信號通路，其多方面的促癌作用均有文獻(xiàn)報(bào)道，目前我們對NDRG2的抑癌機(jī)制知之甚少，Nakahata等人的發(fā)現(xiàn)可為我們進(jìn)一步探究NDRG2的抑癌機(jī)制提供線索。

[1]申亮亮.NDRG2在結(jié)腸癌演變中對TGF-β通路功能的影響及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué),2013.

[2]夏曙,于世英.PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].腫瘤,2006(06):576-8.

[3]李季林,肖建,于如同.腫瘤抑制基因PTEN研究新進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010(05):1034-7.

[4]陳培,張欽憲.PTEN-PI3K/AKT細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤[J].癌變·畸變·突變,2010(06):484-7.

[5]NAKAHATA S,ICHIKAWA T,MANEESAAY P,et al.Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phos?phorylation in ATLL and other cancers[J].Nature communications, 2014,5：3393.