雌激素膜受體GPR30 在雌激素相關性腫瘤中的研究進展

楊清旭，謝銘

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院胃腸外科，貴州 遵義563000)

雌激素作為一種性激素，在女性生理過程的許多方面發(fā)揮著重要作用，尤其在生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持正常生理變化中起著關鍵作用，同時也在多種病理生理過程中起重要作用，并參與保護絕經(jīng)前女性健康，可降低多種與雌激素相關疾病的發(fā)病率。既往研究顯示，雌激素在人體內(nèi)發(fā)揮作用需要通過效應通路實現(xiàn)，目前主要的效應通路是由雌激素受體(estrogen receptor，ER)α、β 介導的基因組效應通路，被稱為經(jīng)典信號通路［1-2］。但通過對雌激素效應的不斷研究，發(fā)現(xiàn)了區(qū)別于經(jīng)典效應通路的非基因組效應通路，且其作用速度較基因組效應通路快［3］，因此雌激素非基因組效應的研究成為熱點。對雌激素非基因組效應的研究發(fā)現(xiàn)，G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER/GPR30)作為一種新型的7 次跨膜G 蛋白偶聯(lián)雌激素膜受體，在雌激素非基因組效應中發(fā)揮主要作用，且與雌激素核受體ERα、ERβ 沒有同源性［3-5］。因此，GPR30 是雌激素發(fā)揮非基因組作用的主要載體，其亞細胞結(jié)構(gòu)定位及下游基因的表達是目前研究的重點內(nèi)容。所以，GPR30 作為雌激素的一種受體，在雌激素依賴性疾病中的作用關系，特別是在雌激素依賴性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用已成為國內(nèi)外學者研究的熱點。現(xiàn)就GPR30 在雌激素相關性腫瘤中的研究進展予以綜述。

1 GPR30 概述

1.1 GPR30 的發(fā)現(xiàn) GPR30 屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一，編碼375 個氨基酸，組成7 個跨膜蛋白，GPR30 的理論分子質(zhì)量約為40 000［6］。Pietras 和Szego［7］在研究子宮內(nèi)膜時發(fā)現(xiàn)，細胞膜表面有雌激素結(jié)合位點，并最終由Carmeci 等［8］在人乳腺癌細胞中首次發(fā)現(xiàn)并確認GPR30 是一種新型的G 蛋白偶聯(lián)受體。隨后多個研究團隊相繼在不同的細胞中克隆出該蛋白，并根據(jù)文獻中報告的孤兒受體的連續(xù)編號，采用了GPR30 的名稱［8-9］。但是直到2006 年篩選出雌激素、ER 拮抗劑(ICI 182，780)及他莫昔芬等GPR30 配體后，GPR30 才被正式認為是雌激素膜受體，并在雌激素效應中發(fā)揮重要作用［10］。隨后篩選鑒定出了GPR30 特異性的激動劑G1 和特異性拮抗劑G15，G1 和G15 的大量運用，促進了對GPR30 更深層次的認知。最終，國際基礎和臨床藥理學聯(lián)合會根據(jù)大部分的研究結(jié)果將GPR30 正式命名為GPER［11］。

1.2 GPR30 的組織定位 GPR30 幾乎分布于全身各個器官組織，廣泛分布于乳腺、卵巢、子宮、心腦血管系統(tǒng)、肺臟、骨組織等對雌激素敏感的系統(tǒng)/器官/組織中，并且廣泛參與了惡性腫瘤、炎癥反應、心腦血管病變、肥胖、免疫反應等雌激素相關性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程［12-13］。

1.3 GPR30 的亞細胞水平定位 GPR30 在多種細胞中廣泛表達，但GPR30 在細胞內(nèi)的定位還存在爭議。Thomas 等［14］發(fā)現(xiàn)，在SKBr3 乳腺癌細胞及轉(zhuǎn)染了GPR30 的人胚腎細胞HEK293 中檢測到氚標記的雌激素表達定位于細胞膜上;但后續(xù)多項研究表明，GPR30 主要表達于以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體為主的膜性結(jié)構(gòu)上［15-17］;而Zhao 等［18］實驗顯示，GPR30 除了在以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為主的膜性結(jié)構(gòu)上高表達外，同時還可見于細胞膜和線粒體。Madeo 和Maggiolini［19］利用癌相關成纖維細胞(cancer associated fibroblasts，CAFs)實驗時發(fā)現(xiàn)，GPR30 在細胞核內(nèi)亦表達。Funakoshi 等［20］發(fā)現(xiàn)在宮頸癌與海馬錐體細胞膜上的GPR30 在17β-雌二醇的作用下可“轉(zhuǎn)位”到細胞質(zhì)內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)上。Cheng 等［21-22］的研究結(jié)果中均發(fā)現(xiàn)，細胞膜上的GPR30 在網(wǎng)格蛋白的介導下可以轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體上;而Lenhart 等［23］的實驗結(jié)果表明，在受體活性修飾蛋白3 的作用下，GPR30 同樣可以從胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移至細胞膜上;最近，有研究顯示，GPR30 受體以分子量為70 000 的中間體形式到達細胞表面，隨后發(fā)生構(gòu)成性內(nèi)吞作用，并推測GPR30 在細胞內(nèi)很可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中緩慢成熟的受體和從細胞表面衍生出來的內(nèi)在受體的組合，并且GPR30 的最終去路還是回歸在細胞膜上［24］。雖然上述研究結(jié)果之間存在差異，但卻有著相關性，并且以上研究結(jié)果為進一步明確GPR30 的定位提供了新的證據(jù)。在進一步對受體活性的亞細胞定位上，N-結(jié)構(gòu)域被認為是受體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到質(zhì)膜成熟的重要途徑。最新的研究結(jié)果表明，GPR30 N 結(jié)構(gòu)域殘基Asn 44 是N-糖基化的，并且對質(zhì)膜上活性受體的成熟至關重要，而N-結(jié)構(gòu)域殘基1-42 在這方面是可有可無的［24］。這一結(jié)果支持了GPR30 在質(zhì)膜中的活性，為進一步闡明受體活性的亞細胞定位增加了證據(jù)。

2 GPR30 主要的信號通路

GPR30 與其配體介導的非基因組效應及其具體的信號通路到目前為止尚未完全闡明，主要的信號轉(zhuǎn)導途徑包括GPR30 的配體(如雌二醇、G1、Tamoxifen 和ICI 182，780)可穿過質(zhì)膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的GPR30 結(jié)合，促使G 蛋白的三聚體結(jié)構(gòu)解離為α、β 及γ 亞基，其中α 亞基激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶催化腺苷三磷酸生成環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，隨著細胞內(nèi)cAMP 濃度增加，進而激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，激活的PKA 使下游的激酶被激活，進而快速調(diào)節(jié)細胞的功能變化［25］。解離后的β 和γ 亞基使非受體酪氨酸蛋白激酶Src 磷酸化誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，進而使親乙酰肝素結(jié)合的表皮生長因子釋放游離的肝素結(jié)合表皮生長因子，并與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)結(jié)合后，使EGFR 被激活，導致促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPKs)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2)等多個信號因子被激活，從而影響細胞的增殖和分化［26］。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，雌二醇與GPR30 結(jié)合后導致PI3K激活，活化后的PI3K 可誘導3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇在胞膜上聚集，進而將Akt 通過PH 結(jié)構(gòu)域募集至膜磷脂上，然后，使Akt 上的氨基酸磷酸化而被激活，活化的Akt 使一氧化氮合酶磷酸化并催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮［27］，一氧化氮的生成被認為是雌激素保護心腦血管的關鍵因素;此外，GPR30 解離后的α 亞基激活磷脂酶C，活化的磷脂酶C 會誘導三磷酸肌醇生成，三磷酸肌醇進而開放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子(Ca2+)通道，導致Ca2+釋放增加，從而通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的變化而影響細胞的功能［28-29］。

3 GPR30 在腫瘤中的表達和作用

3.1 GPR30 與乳腺癌 根據(jù)乳腺癌的治療指南，ER 陽性乳腺癌可以使用ER 拮抗劑他莫昔芬和芳香化酶抑制劑等內(nèi)分泌療法，但是對于ER 陰性乳腺癌則無益處［30］。然而，在ER 陽性乳腺癌患者治療過程中發(fā)現(xiàn)，約有25%的患者對內(nèi)分泌治療效果不佳，甚至部分敏感的患者最終也產(chǎn)生了耐藥［31］，因此內(nèi)分泌治療出現(xiàn)抵抗甚至耐藥原因成為研究的熱點。隨著對GPR30 的深入研究，GPR30 在乳腺癌中潛在的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。研究證實，GPR30 在ER陽性的乳腺癌MCF-7 細胞和ER 陰性的SKBr3 細胞、人體乳腺癌灶組織細胞中均廣泛表達［32-33］;Filardo等［33］研究結(jié)果顯示，GPR30 的表達與臨床和病理預后不良有關。同時，對炎性乳腺癌標本的研究顯示，88 例標本中有69% 的標本GPR30 呈陽性表達，GPR30 的表達與ER 呈負相關［34］。但是同樣有研究結(jié)果顯示，GPR30 與ERα 的表達無關［35］，所以ER 與GPR30 的關系目前還存在著爭論，同時也需要進一步的研究去解釋這個問題。

有研究顯示，利用乳腺癌細胞株MCF-7 ER 陽性進行實驗時，GPR30 激動劑G1 通過激活ERK 1/2和EGFR 信號通路，增強MCF-7 乳腺癌細胞的遷移，而且拮抗劑G15 對此有明顯的抑制作用［36-37］。同時，有實驗證實，GPR30 是乳腺癌耐他莫昔芬的啟動子［38］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，GPR30 通過激活G 蛋白偶聯(lián)的β 和γ 亞基(但沒有激活cAMP 信號)，對ER 陽性的MCF-7 細胞的生長起抑制作用［39］。并且，G1和人類表皮生長因子受體2 抗體(EGFR 阻斷劑)聯(lián)合使用可以增強對乳腺癌細胞的抑制作用［40］。雖然，GPR30 在ER 陽性乳腺癌細胞中起促進作用還是抑制作用目前尚無定論，但是GPR30 可能是ER陽性乳腺癌和耐藥乳腺癌潛在的一個治療靶點。

臨床資料顯示，ER 陰性乳腺癌比ER 陽性乳腺癌惡性程度更高，乳腺癌ER 的缺乏與內(nèi)分泌治療效果不佳有關，在ER 陰性乳腺癌細胞中，GPR30 通過β、γ 亞基激活酪氨酸激酶Src，刺激受體的自磷酸化，啟動MAPK/ERK1/2 和PI3K 信號途徑，最終誘導增殖［41-42］。同時，有研究顯示，植物雌激素通過分子途徑WDR7-7/GPR30 下調(diào)GPR30 表達可抑制ERα 陰性乳腺癌細胞的增殖［43］。在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)中，GPR30 與TNBC 的高度惡性直接相關，TNBC 對激素治療或針對人類表皮生長因子受體2 的靶向治療沒有反應，然而，雌激素可通過GPR30 的β、γ 亞基蛋白與TNBC 細胞中的GPR30 直接相互作用，從而激活c-Src、ERKs 和cAMP/PKA 信號級聯(lián)，從而誘導腫瘤細胞增殖［44］;但是最新的研究顯示，雌二醇可通過降低GPR30 的表達而抑制TNBC 的生長［45］，提示GPR30 可能是調(diào)節(jié)腫瘤侵襲性行為的關鍵受體。事實上，TNBC 的耐藥抵抗(特別是在絕經(jīng)前的患者)與GPR30 的表達增加有關［46］。因此，GPR30 在ER 陰性及TNBC中起著重要作用，有可能是這兩種乳腺癌潛在的治療靶點。

此外，研究結(jié)果還顯示，GPR30 可介導乳腺癌的炎癥反應［47］，誘導乳腺腺體惡化［48］。GPR30 可通過腫瘤微環(huán)境中CAFs 發(fā)揮重要作用，Lappano 和Maggiolini［49］詳細回顧了乳腺癌中CAFs 與GPR30的關系:GPR30 通過CAFs 分泌可溶性基質(zhì)因子(如基質(zhì)金屬蛋白酶和細胞外基質(zhì)成分)、誘導芳香化酶的表達、刺激雌激素水平的局部升高等參與了對他莫昔芬內(nèi)分泌治療的抵抗，從而支持GPR30 在乳腺腫瘤進展中的作用;GPR30 還通過促進CAFs 分泌白細胞介素-1β 和乳腺癌細胞表達白細胞介素-1R1，從而促進CAFs 與腫瘤細胞的相互作用;此外，活化的GPR30 促進成纖維細胞正向調(diào)節(jié)耐他莫昔芬乳腺癌細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進乳腺癌細胞的遷移和侵襲性;最后，GPR30 在乳腺CAFs 中的表達受低氧的調(diào)控，在雌激素刺激下，GPR30 與EGFR在乳腺腫瘤細胞核內(nèi)共同定位。亦有研究顯示，GPR30 在選擇性ER 調(diào)節(jié)劑或芳香化酶抑制劑治療耐藥的乳腺癌細胞表達上調(diào)［50］。Kleuser 等［51］報道，雌激素和ICI 182，780 通過GPR30-MAPK 信號通路破壞了轉(zhuǎn)化生長因子的信號網(wǎng)絡和功能，轉(zhuǎn)化生長因子信號通路的下調(diào)被認為是乳腺癌抗雌激素治療的耐藥機制。此外，雙酚A 通過激活GPR30 降低化療藥物阿霉素、順鉑和長春新堿的有效性［52］。對于乳腺癌發(fā)生率較高的骨轉(zhuǎn)移，Masuhara 等［53］確定，植物雌激素槲皮素可通過GPR30 抑制Akt 磷酸化的短暫增加，減少骨吸收和破骨作用。綜上，GPR30 在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及耐藥過程中均有廣泛參與，是影響乳腺癌綜合治療效果和預后的因素之一。

3.2 GPR30 與子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌治療過程中出現(xiàn)的他莫昔芬效應是困擾臨床醫(yī)師的一個重要難題。隨著對GPR30 發(fā)現(xiàn)及研究的深入，學者們開始關注GPR30 在子宮內(nèi)膜癌中的潛在作用。Smith等［54］對47 例子宮內(nèi)膜癌組織的研究結(jié)果顯示，GPR30 的表達與EGFR 呈正相關，與孕激素受體呈負相關，GPR30 在肌層浸潤范圍廣、病理分級高、組織學亞型較多的腫瘤中表達較多，且GPR30 蛋白水平升高與患者生存不良密切相關。還有研究結(jié)果顯示，他莫昔芬對雌激素核受體有拮抗作用，但是對GPR30 卻起激動作用，這可能是他莫昔芬治療乳腺癌時產(chǎn)生耐藥的原因之一，同時也解釋了導致他莫昔芬效應產(chǎn)生的原因［55］。隨著研究的深入，GPR30在子宮內(nèi)膜癌中的作用已被逐漸揭開。GPR30 通過促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖和增強子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲能力而參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。研究顯示，GPR30 在子宮內(nèi)膜癌中的表達顯著高于正常子宮內(nèi)膜，且GPR30 在Ishikawa ER 陽性和KLE ER陰性兩種子宮內(nèi)膜癌細胞株中均陽性表達［56］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在Ishikawa 和HEC1A 兩種子宮內(nèi)膜癌細胞系中，一種特異性的GPR30 反義寡核苷酸可消除對17β-雌二醇和羥基他莫昔芬的反應，而對照組寡核苷酸則無作用，并且轉(zhuǎn)染GPR30 質(zhì)粒的細胞內(nèi)雌二醇和羥基他莫昔芬可誘導基因c-fos 表達，而轉(zhuǎn)染空載體的對照細胞則無此作用，在MAPK 抑制劑PD 和PI3K 抑制劑WM 存在下，雌二醇或羥基他莫昔芬對子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖作用均被消除，提示GPR30 通過MAPK/PI3K 介導了子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖［57］。同時，Wei 等［56］研究顯示，雌激素通過PI3K/Akt 信號通路調(diào)控雌激素核受體陰性子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖由細胞膜受體GPR30 介導。而Zhang 等［58］的實驗結(jié)果也顯示，GPR30 是雌二醇調(diào)節(jié)Gankyrin/PTEN/PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導和子宮內(nèi)膜癌增殖所必需的。另外，Vivacqua 等［59］研究顯示，子宮內(nèi)膜癌細胞Ishikawa 中GPR30 的配體雌二醇、羥基他莫昔芬和G1 通過GPR30/EGFR/ERK 轉(zhuǎn)導途徑，激活早期生長反應因子1(early growth response factor-1，Egr-1)啟動子序列，誘導Egr-1 表達;后續(xù)的研究也表明，GPR30 介導了Egr-1 在雌二醇、羥基他莫昔芬和G1 處理的CAFs 中的上調(diào)，進一步強調(diào)了GPR30 依賴的Egr-1 上調(diào)在腫瘤進展中的潛在作用。目前，在更深層面及最新的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細胞HEC1A(ER 陽性，GPR30 陽性)和AN3CA(ER 陰性，GPR30 陽性)中，雌激素和G1 作為GPR30 特異性激動劑上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子蘋果酸脫氫酶2 的表達，下調(diào)腫瘤抑制因子人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達;相反，拮抗劑G15 下調(diào)了蘋果酸脫氫酶2 的表達水平，表明雌激素通過激活GPR30 來刺激蘋果酸脫氫酶2 的表達，從而促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖［60］。而Chen等［61］的研究表明，雌激素通過GPR30/PI3K/Akt 信號通路誘導蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1 升高，進一步影響子宮內(nèi)膜癌細胞的生長。此外，Lv等［62］研究發(fā)現(xiàn)，胰島素通過上調(diào)GPR30 的表達而促進雌二醇驅(qū)動的子宮內(nèi)膜癌細胞增殖，其中胰島素抵抗組子宮內(nèi)膜組織中GPR30 表達顯著增加;進一步研究顯示，胰島素上調(diào)蛋白tet 1 的表達，從而通過表觀遺傳調(diào)控上調(diào)GPR30 的表達。綜上所述，GPR30 在子宮內(nèi)膜癌組織和細胞均廣泛表達，并且通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。隨著研究的深入，GPR30 介導的子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的分子機制也將逐漸被揭開，GPR30 可能成為子宮內(nèi)膜癌治療的一個新的潛在靶點。

3.3 GPR30 與卵巢癌 雌激素與卵巢癌有著相關性，在應用雌激素抑制劑后的患者中仍有雌激素效應的產(chǎn)生。有研究顯示，GPR30 在卵巢癌組織中廣泛表達，參與了卵巢癌的增殖分化、局部浸潤及轉(zhuǎn)移過程［10］。Smith 等［63］的研究表明，GPR30 在上皮性卵巢癌的表達水平為80.0%，在良性卵巢腫瘤中為44.4%，而在正常卵巢組織中僅為25.0%。而且，有實驗顯示，隨著EGFR、ERα 和ERβ 的表達，卵巢癌組織中GPR30 的表達顯著高于癌周組織，進一步的研究表明，卵巢癌的低生存率與GPR30 的表達有關［64］。雌激素和G1 通過EGFR-MAPK 信號通路誘導卵巢癌細胞生長反應，同時在這一過程中需要ERα 的共同表達［65］。此外，GPR30 可通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達，促進卵巢癌細胞OVCAR5(ERα 陰性，GPR30 陽性)的遷移和侵襲［66］。Atrazine是最常見的農(nóng)藥污染物之一，它可通過GPR30 途徑促進卵巢癌細胞的增殖，主要通過ERK 的誘導和雌激素靶基因的表達［67］。但也有其他研究結(jié)果表明，G1 可能通過抑制卵巢癌G2/M 期的細胞周期進程而抑制人卵巢癌細胞的增殖和誘導凋亡［68］。綜上，GPR30 在卵巢癌中的作用可能為卵巢癌早期診療提供新的依據(jù)。

3.4 GPR30 與前列腺癌 雌激素可通過經(jīng)典的ER 介導治療晚期前列腺癌。雌激素核受體對前列腺癌生長和轉(zhuǎn)移的影響在不同的細胞微環(huán)境中有不同的機制，GPR30 在良性前列腺增生前病變和正常區(qū)域的表達高于基底上皮細胞［69］。GPR30 在體外和體內(nèi)通過ERK1/2 和c-Jun/c-fos 信號通路抑制多個前列腺癌細胞的生長，表明GPR30 可能是前列腺癌靶向治療的新選擇，G1 抑制去勢耐藥期，但對雄激素敏感腫瘤無影響，所以GPR30 是雄激素抑制的靶點［70］，可能為前列腺癌的治療提供一個新的突破點。

3.5 GPR30 與結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)Bustos 等［71］在采用劃痕法和Boyden 試驗法進行遷移實驗時發(fā)現(xiàn)，在常氧條件下，雌激素或G1 可以抑制HT-29 和DLD-1 兩種CRC 細胞遷移及增殖，G15則增強了HT-29 和DLD-1 遷移，并限制了雌激素對遷移的抑制作用;在缺氧條件下，雌激素和G1 促進遷移及增殖，G15 抑制增殖;用小干擾RNA 剔除GPR30 重復上述實驗發(fā)現(xiàn)，常氧下，雌激素和G1 在GPR30 沉默的細胞中喪失了抑制細胞遷移和增殖的能力，同時，雌激素和G1 對缺氧時增加細胞遷移及增殖的作用在GPR30 沉默的細胞中亦消失。由此發(fā)現(xiàn)，雌激素通過GPR30 介導在常氧期抑制CRC細胞的遷移及增殖，在缺氧時增強其遷移及增殖能力。后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)，雌二醇在低氧條件下通過GPR30 上調(diào)缺氧誘導因子-1α 和血管內(nèi)皮生長因子A 的表達，促進CRC 細胞的增殖和遷移［71］。這與在對低氧胚胎細胞的研究中發(fā)現(xiàn)的雌二醇增強缺氧誘導因子-1α 和血管內(nèi)皮生長因子A 的表達結(jié)果一致［72］。另外，Bustos 等［71］研究還證實，雌激素及G1對HT-29 細胞ATM(抑制雌二醇的信使RNA)的抑制作用是通過GPR30 介導的，因為靶向GPR30 的小RNA 在信使RNA 和蛋白水平上阻斷了雌激素對ATM 表達的影響;同時，在進行臨床研究時發(fā)現(xiàn)，GPR30 表達與預后有關，對566 例患者進行Kaplan-Meier 基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，高表達的GPR30 與Ⅲ期、Ⅳ期CRC 患者無復發(fā)生存率顯著相關，而Ⅰ期或Ⅱ期男性和女性CRC 患者的生存率和GPR30 的表達無顯著性差異;同時根據(jù)GPR30 的表達發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期或Ⅳ期CRC 男性患者間無生存差異，表明GPR30在CRC 的進展和存活中的重要性和雙態(tài)性。

3.6 GPR30 與其他腫瘤 GPR30 在多種腫瘤中均有過表達，而GPR30 信號通路的激活導致多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在肺癌中GPR30 的表達顯著高于正常肺組織［73］。最新研究顯示，雌激素可通過GPR30促進非小細胞肺癌增殖，免疫組織化學結(jié)果顯示，GPR30 在非小細胞肺癌組織中高表達，GPR30 高表達與高分期、分化差、ER 高表達有關;用雌二醇、G1處理A549 和H1793 兩種肺癌細胞后，GPR30 蛋白水平升高，但是加用抑制劑G15 后GPR30 蛋白水平降低;同時研究顯示，G15 可通過抑制GPR30 逆轉(zhuǎn)雌二醇或G1 誘導的細胞生長，用G15 阻斷GPR30信號可能是非小細胞肺癌的一個新的治療靶點［74］。Chevalier 等［75］的研究結(jié)果顯示，雙酚A 通過GPR30促進睪丸精原細胞瘤的增殖，從而誘導睪丸癌的發(fā)生。此外，還有研究結(jié)果顯示，鎘通過激活GPR30，誘導人甲狀腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移，同時這種情況可被G15 所抑制［76］。而在對膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)，雌二醇可通過GPR30 抑制膀胱癌細胞的生長［77］。雖然上述研究表明GPR30 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起作用，但仍需要更多的研究來揭示GPR30 在其他系統(tǒng)癌癥中的作用和機制。

4 小 結(jié)

全世界針對惡性腫瘤的研究投入較大，但目前除了極少的惡性腫瘤有比較理想的治療效果外，其余絕大多數(shù)惡性腫瘤治療效果較差。雖然針對惡性腫瘤的研究很多，但缺乏一些重大的理論突破，所以這可能需要一些新的觀點及理念的加入以促進對惡性腫瘤的研究。GPR30 作為一種雌激素膜受體，在受雌激素影響的疾病中有著重要作用。隨著相關研究的逐步深入，人們對GPR30 介導影響的相關疾病，尤其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中的關系正成為國內(nèi)外學者的研究熱點，其具體作用的機制仍在不斷發(fā)掘中，闡明GPR30 在惡性腫瘤中的功能和作用機制，將為雌激素相關性惡性腫瘤的治療提供新的思路和策略。