平均血小板體積與繼發(fā)孔型房間隔缺損相關(guān)性肺動脈高壓關(guān)系的研究

王秀 馬依彤 楊毅寧 李曉梅 李東澤

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是引起肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)最常見的原因之一，由CHD 引起的PAH 稱為CHD 相關(guān)性PAH(CHD-PAH)。PAH 是CHD 尤其是左向右分流CHD(即體-肺分流CHD)常見的并發(fā)癥［1］。持續(xù)的體-肺分流使肺血流量及壓力增加，從而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能紊亂。若缺損未及時修補，肺動脈壓力持續(xù)增加，最終導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，右心衰竭。房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)是最常見的CHD，占所有CHD 的7%［2］，其中繼發(fā)孔型ASD 占ASD 總數(shù)的65% ～70%［3］。由ASD 導(dǎo)致的PAH 稱之為ASD-PAH。

根據(jù)2008 年Dana Point 會議肺循環(huán)高壓臨床診斷分類［4］，ASD 相關(guān)性PAH 屬肺高壓分類中第一大類，即PAH 類。肺血管收縮、肺血管重構(gòu)和原位血栓形成是PAH 的主要病理改變。血小板在PAH 發(fā)生發(fā)展中的地位已確定，能在通過肺循環(huán)過程中被激活，促進(jìn)肺部血管血栓形成［5］;同時，活化的血小板可釋放更多的生物活性物質(zhì)，如5-羥色胺、血栓素A2、P選擇素等，而這些生物活性物質(zhì)被證實與PAH 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［6-8］。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)與血小板活性密切相關(guān)，并與炎癥及血栓形成具有潛在聯(lián)系［9］。關(guān)于ASD-PAH 患者中MPV 值如何變化及其影響因素，目前研究較少。本研究的重點在于ASD-PAH 患者中MPV 變化以及影響ASD-PAH 患者肺動脈壓力的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從2010 年1 月至2014 年3 月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心行介入治療的CHD 患者中篩選出的繼發(fā)孔型ASD 患者627 例為ASD 組，其中男165 例，平均年齡(38. 6 ±11. 8)歲;納入同時間段就診于體檢中心的健康人群690 例為對照組，其中男204 例，平均年齡(38. 4 ±8. 3)歲。診斷PAH 的金標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管檢查，即右心導(dǎo)管測得的海平面靜息狀態(tài)下，平均肺動脈壓(mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，且肺動脈楔壓(PWP)≤15 mmHg。繼發(fā)孔型ASD患者均進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，并根據(jù)mPAP 將其分為無PAH 組207 例、PAH 組420 例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

對高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、充血性心力衰竭、心臟瓣膜病、心房顫動、炎性疾病、肝腎功能不全、腫瘤性疾病、血栓栓塞性疾病的患者予以排除。

1.3 方法

受試者均進(jìn)行血小板功能指標(biāo)檢查，在患者入院后尚未開始抗血小板等藥物治療前急查或次日早晨空腹下完成，其他實驗室檢查指標(biāo)均于入院次日早晨空腹采集血標(biāo)本。所有CHD 患者右心導(dǎo)管檢查結(jié)果均于入院1 周內(nèi)由經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師完成，心臟超聲結(jié)果由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師在入院1 周內(nèi)完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17. 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。連續(xù)性正態(tài)分布資料以 珋±s 表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗;計數(shù)資料比較用χ2檢驗，以P ＜0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;危險因素分析采用Logistic回歸分析，單變量分析以P ＜0. 10 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多變量分析以P ＜0. 05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

ASD 組與對照組年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、肌酸酐、三酰甘油、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)。ASD 組MPV 值較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［(9.4 ±1.6)fl比(8.9±1.5)fl，P ＜0.001］;而血小板壓積和血小板計數(shù)較對照組低，分別為［(0.2 ±0.1)%比(0.2 ±0.1)%，P =0.007］和［(224.7 ±65.6)×109/L 比(241.8 ±59.2)×109/L，P ＜0.001］。見表1。

2.2 繼發(fā)孔型房間隔缺損亞組間基線資料比較(表2)

2.2.1 實驗室檢查結(jié)果及人口統(tǒng)計學(xué)資料比較PAH 組與無PAH 組患者平均血小板體積、血小板計數(shù)、血小板壓積、白細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。與無PAH 組比較，PAH 組具有更高的年齡［(39.7 ±12.0)歲比(36.4 ±11.1)歲，P=0.001］。

2.2.2 心電圖結(jié)果比較 與無PAH 組比較，PAH組患者具有更顯著的電軸右偏(26.7%比18.4%，P=0.02)和右束支傳導(dǎo)阻滯(32.9% 比25.1%，P ＜0.001)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2.3 心臟超聲和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果的比較 與無PAH 組比較，PAH 組具有更高的肺動脈壓力［(51.7±15.2)mmHg 比(25.4±4.1)mmHg，P ＜0.001］，更大的ASD 直徑［(28.3±6.8)mm 比(23.1 ±7.0)mm，P ＜0.001］、左心房舒張末期內(nèi)徑［(32.4 ±5.1)mm比(30.9±3.2)mm，P ＜0.001］、右心室舒張末期內(nèi)徑［(28.0±5.6)mm 比(23.1±5.0)mm，P ＜0.001］、肺動脈直徑［(27.2±7.0)mm 比(23.0 ±3.8)mm，P＜0.001］和左心室舒張末期內(nèi)徑［(43.8 ±4.8)mm比(42.2 ±4.8)mm，P ＜0.001］，有較低的射血分?jǐn)?shù)［(64.5 ±5.0)%比(65.7 ±4.8)%，P=0.02］。

2.3 ASD-PAH 患者獨立影響因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析

納入影響ASD-PAH 的因素包括年齡、左心房舒張末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、右心房舒張末期內(nèi)徑、右心室舒張末期內(nèi)徑、肺動脈直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、ASD 直徑、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、平均血小板體積，將是否患有PAH(無PAH=0，有PAH=1)作為因變量，將納入分析的指標(biāo)分別進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，以P ＜0.10 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的進(jìn)一步納入多因素Logistic 回歸模型，發(fā)現(xiàn)年齡(每10年，OR 1.401，95% CI 1.087 ～1.806，P=0.009)、右心室舒張末期內(nèi)徑(OR 1.101，95% CI 1.026 ～1.181，P =0.008)、ASD 直徑(OR 1.064，95% CI 1.013 ～1.118，P =0.013)是ASD-PAH 的相關(guān)影響因素。見表3。

表2 肺動脈高壓組與無肺動脈高壓組兩組間基線資料比較

表3 Logistic 回歸分析ASD-PAH 的獨立預(yù)測因素

3 討論

血小板是無核細(xì)胞，由骨髓巨核細(xì)胞生成，血小板體積的調(diào)節(jié)主要發(fā)生在巨核細(xì)胞水平。在健康狀態(tài)下，血小板在血液循環(huán)中處于靜息狀態(tài)，在血管內(nèi)皮損傷或血液內(nèi)某些病理生理刺激因子作用下，血小板發(fā)生黏附、變形、聚集和釋放等活化反應(yīng)，參與到疾病的病理生理過程中。MPV 是反映血小板活化的生物標(biāo)志物。MPV 的大小反映了骨髓中巨核細(xì)胞增生與血小板的情況，與血液循環(huán)中血小板的壽命、超微結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)密切相關(guān)。大的血小板具有更強的血栓形成潛力，具有更強的代謝和酶促活性，包含更多的致密顆粒，釋放更多的5-羥色胺、β-血小板球蛋白、血栓素A2等生物活性介質(zhì)［10-11］。

MPV 在糖尿病、代謝綜合征、微量白蛋白尿、高血壓病、高膽固醇、炎性疾病、肥胖等疾病中都有所增高［12-18］。且MPV 在許多血栓形成性疾病，如腦梗死、急性冠狀動脈綜合征、深靜脈血栓形成中也有所升高［19-21］。增高的MPV 值被看做是影響多種疾病預(yù)后的獨立危險因素［22-23］。

本研究結(jié)果證實，ASD 患者較正常人群具有較高的MPV 值，即使將ASD-PAH 患者排除，這種結(jié)果也存在，即ASD 患者中存在血小板活化狀態(tài)。這與Olgun 等［24］研究結(jié)果一致。CHD 患者止血功能異常，易發(fā)生出血和血栓形成。ASD 患者存在的異常缺損使血液通過時易發(fā)生湍流，這種異常通道的存在及血液湍流使血小板在通過時發(fā)生激活，從而導(dǎo)致血栓的形成。Demir 等［25］研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉患者較正?；颊哂休^高的MPV 值，存在血小板活化狀態(tài)，從而導(dǎo)致卵圓孔未閉患者中隱源性卒中的發(fā)生率為40% ～55%，而正常人群中的發(fā)病率為25%。目前，認(rèn)為直接栓子、反常栓子、不相稱的凝固作用及房性心律失常是卵圓孔未閉導(dǎo)致隱源性卒中的主要機制。Demir 等［26］也發(fā)現(xiàn)房間隔膨出瘤患者較正常人具有較高的MPV 值，具有血栓栓塞的風(fēng)險。

PAH 是左向右分流CHD 常見并發(fā)癥。首先，持續(xù)的左向右分流，使肺動脈血流量增加，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮受損，促使血管平滑肌細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)增生及血管內(nèi)血栓形成等。繼之，內(nèi)皮功能紊亂致使肺血管收縮、舒張因子分泌失衡，導(dǎo)致肺血管舒縮功能障礙。隨著病情進(jìn)展，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控失衡，分泌的體液因子促使平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，肺血管阻力增加，最終引起右向左分流和右心衰竭。PAH 的發(fā)生機制是一個極其復(fù)雜的過程，其具體機制尚不十分明確。各種類型的細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及炎性細(xì)胞和血小板)在PAH 的發(fā)展過程中起著重要作用［1］。

血小板在PAH 的發(fā)生、發(fā)展中的作用已確定。血小板不僅直接參與血塊形成，還分泌和表達(dá)在血液凝固、炎癥、血栓形成和動脈硬化過程中起關(guān)鍵作用的介質(zhì)［27-28］。有研究顯示，PAH 患者中血小板聚集和活性增加［29-31］。PAH 患者中P 選擇素、CD40L等有所升高，這些標(biāo)志物僅存在于活化血小板表面［30-32］。PAH 患者中血小板活化的分子標(biāo)志物增加，說明在PAH 患者中存在血小板活化狀態(tài)。血管收縮、內(nèi)皮功能紊亂、血管增生和原位血栓形成是PAH 中肺血管的主要病理變化。肺血管血栓形成提示血小板激活和血液凝固機制可能在PAH 的發(fā)病機制中起到重要作用［33］。此外，血小板激活被看做是肺血管重構(gòu)和PAH 發(fā)展的重要促進(jìn)因素。激活的血小板可釋放更多的生物活性物質(zhì)促進(jìn)肺血管重構(gòu)(如5-羥色胺、血栓素A2)、血栓形成(如血栓素A2、P 選擇素、CD40L)、血管收縮(血栓素A2、5-羥色胺)。

MPV 作為血小板活化標(biāo)志物，具有檢查方便、快捷、費用低等優(yōu)點?；谝陨涎芯?，PAH 患者中應(yīng)有較高的MPV 值，本研究結(jié)果也證實，由ASD 導(dǎo)致的PAH 較正常人群有較高的MPV 值?；罨难“遽尫鸥嗟纳锘钚晕镔|(zhì)，這些活性物質(zhì)，作用于肺血管，使肺血管重構(gòu)、炎癥及血栓形成，從而導(dǎo)致PAH 的產(chǎn)生。本研究顯示，MPV 與肺動脈壓力無顯著線性關(guān)系，有和無PAH 兩組患者的MPV 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明血小板活化程度并不是促進(jìn)肺動脈壓力發(fā)展的主要因素。Güvenc 等［34］以不同原因?qū)е碌腜AH 為研究對象，得出各組均具有較高的MPV 值，同樣得出MPV 值與肺動脈壓力的大小無關(guān)。Varol 等［35］也發(fā)現(xiàn)PAH 患者與正常對照組比較，MPV 有所上升高，從而證明PAH 患者中存在血小板活化。Arslan 等［1］則發(fā)現(xiàn)CHD-PAH 患者中，MPV 和血小板分布寬度較CHD 不合并PAH 患者有所降低，但血小板計數(shù)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Arslan 認(rèn)為在CHD-PAH 患者中PDGF 基因表達(dá)增加，導(dǎo)致血小板分布寬度/MPV 下降。Kaya等［36］同樣發(fā)現(xiàn)，ASD 患者較正常人有較高的MPV值，且得出MPV 與肺動脈壓力、右心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)。Tuder 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，PAH 患者較正常人具有較高的MPV 值，并認(rèn)為血小板激活將直接影響PAH 的病理過程?？傊?，通過目前的研究結(jié)果，各種類型的PAH 雖然其發(fā)病原因及具體發(fā)病機制不一致，但最終都經(jīng)歷同樣的病理變化，即肺血管收縮、肺血管重構(gòu)和血栓形成，且所有類型PAH 可能都存在血小板活化。但關(guān)于MPV 與肺動脈壓力的關(guān)系，MPV 是否是PAH 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，目前研究較少且結(jié)果尚不一致，仍需進(jìn)一步研究、探討。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、ASD 直徑及右心室舒張末期內(nèi)徑是ASD-PAH 的相關(guān)影響因素。由ASD所致的PAH 較室間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉少見，特別是在20 歲以前，40 歲以后相對增加。理論上講，ASD 缺損越大，越易發(fā)生ASD-PAH，但臨床上發(fā)現(xiàn)結(jié)果并非如此。這可能主要與ASD-PAH 的發(fā)生機制有關(guān)。目前，認(rèn)為ASD 所致PAH 發(fā)生機制可能存在繼發(fā)性和原發(fā)性兩種。繼發(fā)性原因即多種因素?fù)p傷肺血管，導(dǎo)致肺血管阻力增高，最終導(dǎo)致PAH發(fā)生;原發(fā)性原因主要是先天性胎兒肺血管發(fā)育異常。是ASD 導(dǎo)致PAH 還是合并特發(fā)性PAH 目前尚不明確。本試驗研究對象為成人ASD 患者，排除了可能存在的合并特發(fā)性PAH 的較早發(fā)生PAH 的ASD 患者，即原發(fā)性原因?qū)е翧SD-PAH 患者。因此，得出缺損直徑是PAH 發(fā)生的危險因素，主要涉及ASD-PAH 的繼發(fā)性原因。右心室肥大、擴張以及右心衰竭將是ASD-PAH 的最終結(jié)局。在本研究中，通過有無PAH 組間比較發(fā)現(xiàn)，有PAH 組具有更大的右心室舒張末期內(nèi)徑，且右心室舒張末期內(nèi)徑是影響ASD-PAH 的相關(guān)影響因素。

總之，通過本研究發(fā)現(xiàn)，單純ASD 患者、PAH 患者均存在血小板活化;遺憾的是，未發(fā)現(xiàn)MPV 值與肺動脈壓力的線性關(guān)系，即血小板活化并不是PAH發(fā)展的關(guān)鍵因素。但ASD-PAH 發(fā)生、發(fā)展與年齡、ASD 直徑及右心室舒張末期內(nèi)徑顯著相關(guān)。

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