抗癌疫苗攻堅戰(zhàn)

呂靜

十年來，大型臨床試驗候選癌癥疫苗的結(jié)果大多令人失望。但是現(xiàn)在，一些新的治療方法顯示，癌癥疫苗的研究可能正處在重大突破的邊緣

如同希臘軍隊圍攻特洛伊一樣，一團團白細胞會將腫瘤包圍起來。但是，癌細胞不是普通的敵人，它們就像特洛伊一樣，會筑起抵抗攻擊的強大路障，白細胞往往會被殺死或被迫離場，很多時候，人體的免疫系統(tǒng)會在這場特洛伊之戰(zhàn)中敗北。

但是，最近，“治療性癌癥疫苗”研究的進展可能為免疫系統(tǒng)提供一種攻擊優(yōu)勢。這種治療與小孩在上學(xué)之前打預(yù)防麻疹的防疫針或吃預(yù)防小兒麻痹癥的糖丸不一樣，也與抗病毒疫苗不同，治療性癌癥疫苗不能預(yù)防癌癥，它們能夠訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將其力量轉(zhuǎn)向體內(nèi)存在的腫瘤上，從而治療癌癥。

十年來，大型臨床試驗候選癌癥疫苗的結(jié)果多令人失望。但是現(xiàn)在，一些新的治療方法顯示，癌癥疫苗的研究可能正處在重大突破的邊緣。美國馬里蘭州貝塞斯達國家癌癥研究所疫苗科主任杰依·博卓夫斯基（Jay Berzofsky）說：“現(xiàn)在整個領(lǐng)域很讓人鼓舞，這保證了更多的投資。”

經(jīng)過長時間的探索，科學(xué)家們已經(jīng)找到了幾種效果不錯的可能的疫苗。2010年，美國食品與藥物管理局（FDA）給第一種癌癥疫苗發(fā)放了許可，這就是稱為“普羅文奇”（Provenge）的前列腺癌治療方法。第二種疫苗現(xiàn)在正處在大型臨床試驗階段，可能會重新燃起人們對黑色素瘤治療的希望。雖然這些進展尚沒有達到很多人的希望，但普羅文奇和其他免疫強化藥物在部分臨床試驗中已經(jīng)讓一些晚期癌癥患者多活了幾個月。美國波士頓達納·法爾博癌癥研究所的腫瘤學(xué)家格倫·卷納夫（Glenn Dranoff）說：“現(xiàn)在，這種想法不再僅僅是理論，人們找到了實際的證據(jù)。”

科萊的發(fā)現(xiàn)

癌癥疫苗的證據(jù)可能是新的，但其背后的理論卻不新。早在1800年代晚期，紐約一位名叫威廉姆·科萊（William Coley）的外科醫(yī)生被一位男性癌癥患者的故事所吸引，當時這位病人患上了一種嚴重傳染病，然后卻發(fā)現(xiàn)他的腫瘤明顯地縮小了?？迫R決定給癌癥病人注射一些滅活的病原體來進行試驗，接下來，奇怪的事情發(fā)生了，這種方法在很多病人身上有效。

溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)的流行病專家斯蒂文·霍普生（Stephen Hoption）說：“這些病人都是晚期不宜手術(shù)的癌癥患者，按今天的標準是無藥可醫(yī)的，所以，總的說來，病人會愿意考慮這種治療?！?/p>

盡管如此，科萊的發(fā)現(xiàn)并沒有受到重視，相反地，放療和化療卻變成了腫瘤治療的熱點。但是，在1980年代到90年代，研究人員感到沮喪的是，這些治療并沒有減緩惡性疾病，于是，越來越多的研究轉(zhuǎn)向科萊的老辦法。

目前的思路是，感染使得免疫系統(tǒng)被激活。白細胞大規(guī)模追蹤病原體，在這一過程中導(dǎo)致了對腫瘤的間接破壞。比起科萊最初的“雞尾酒”，今天制造的疫苗是更好的“神槍手”——它們可以特異性地瞄準腫瘤，或至少能限制其對健康組織的損害。

為了加快機體的反擊，很多這類新疫苗集中在“免疫選手”的激活上，這些被稱之為樹突狀細胞的免疫選手還有其他作用，就是收集從自由漂浮的蛋白質(zhì)到全部寄生蟲等潛在“壞蛋們”的情報。偵查細胞將發(fā)現(xiàn)和傳達給一類稱之為T細胞的白血細胞。T細胞是“戰(zhàn)士細胞”，能尋找與偵查芯片相匹配的細胞或物質(zhì)，然后快速分裂并主動出擊。但是，由于癌細胞是從正常組織生長而來，它們往往看起來像是“好人”，為了讓偵查細胞搜索到大個腫瘤，腫瘤學(xué)家需要固定芯片。

普羅文奇及其他

達納·法爾博癌癥研究所的腫瘤學(xué)家菲利普·堪托夫(Philip Kantoff)說，這正是研究小組設(shè)計癌癥疫苗普羅文奇的做法。

研究人員用從一位病人身上直接取出樹突狀細胞和類似的免疫選手細胞，然后將這些細胞與前列腺細胞上的蛋白質(zhì)混合制成疫苗雞尾酒，再將混合物重新放回病人的血液中，研究人員認為，樹突狀偵查細胞為免疫戰(zhàn)士細胞呈現(xiàn)出前列腺蛋白，這使得免疫系統(tǒng)確信將前列腺癌細胞當做病毒一樣的敵人。疫苗研究人員一直都采取這種策略，卻少有成功。但是，普羅文奇與之前失利的研究有一個關(guān)鍵的不同之處，即它確實有效。

III期臨床試驗是一種大型的對照研究，經(jīng)常是獲得FDA（美國食品和藥物管理局）批準前的最后一步。在一次III臨床試驗中，堪托夫和他的同事給330名前列腺癌患者使用了個人定制版普羅文奇，他們也給167名病人用安慰劑處理。病人之前采用傳統(tǒng)療法，之后使用疫苗治療。

那些參與研究并給予普羅文奇的患者大約生存了26個月，比安慰劑組的22個月平均多存活4個月?？巴蟹蛘f，疫苗明顯有正面療效。2010年7月，該小組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了研究結(jié)果。隨后，普羅文奇得到了FDA的首肯。

意大利都靈大學(xué)的免疫學(xué)家圭多·弗尼（Guido Forni）說：在普羅文奇之前，人們不看好癌癥疫苗的前景，而今卻已不可同日而語。他說：“很多曾經(jīng)持懷疑態(tài)度的人，現(xiàn)在受到這一研究的鼓舞，已經(jīng)再次投身于這一研究領(lǐng)域?！?/p>

然而弗尼也承認，盡管癌癥疫苗的研究獲得了進展，但是收益依然不大。約翰·霍普斯金大學(xué)的腫瘤學(xué)家莉莎·艾門斯（Leisha Emens）說，像普羅文奇這樣的疫苗還需要依靠病人自己的細胞，為個人定制的價格不菲。

另一種新療法是在皮膚癌上采取這種做法并觀察效果。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界每年有13.2萬人患惡性黑色素瘤。確診后的晚期黑色素瘤患者平均存活時間只有6個月。

美國佛羅里達州坦帕墨菲特癌癥中心的黑色素瘤專家杰弗里·韋伯（Jeffrey Weber）對葛蘭素史克制藥公司開發(fā)的MAGE-A3疫苗還抱有希望，他已經(jīng)在診所里使用這種藥物。這種治療是把一種在腫瘤細胞上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)標記物與少量免疫促進化學(xué)物相混合的通用型雞尾酒。比利時葛蘭素免疫治療小組的負責人文森特·布理查（Vincent Brichard）說，雖然該公司一直主要集中于黑素瘤和肺癌，其他癌細胞的清單中也有同樣的蛋白質(zhì)標記物。這意味著，假如這些標記在其他研究中有效，那么，有一天，癌癥疫苗就能治療包括肝癌和膀胱癌在內(nèi)的很多疾病。

與普羅文奇不同的是，葛蘭素史克的研究并沒有多大反響。在對包括182名做過外科手術(shù)的肺癌病人的初步試驗中，與給予安慰劑的病人相比，33% MAGE-A3接受者的腫瘤復(fù)發(fā)被推遲了。但是這種改進也可能是出于偶然。在兩個正在進行的黑素瘤和肺癌III期臨床試驗中，布理查將會更好地評估該藥的療效，這兩個實驗有上千人參與。

但紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的黑素瘤專家伊馮娜·森格爾（Yvonne Saenger）說，到現(xiàn)在為止，很少有黑色素瘤疫苗能達到人們的期望。MAGE-A3可能不同凡響，也可能沒有什么不同，一切都要等III期臨床結(jié)果出來才能權(quán)衡。

打破路障

癌細胞往往是利用機體對攻擊自身細胞的“遲疑”而逃脫圍攻的，機體內(nèi)的有些白血細胞最終瞄準了健康的肺、皮膚或肝臟。當這種情況發(fā)生時，免疫系統(tǒng)會引發(fā)自動保險裝置，壓制或殺滅這些白細胞。很多癌癥正是通過觸發(fā)相同的自動保險裝置而逃避被攻擊，而且，這僅僅是個開頭：有些腫瘤細胞會將自己包圍在抗免疫化學(xué)物質(zhì)之中，從而完全繞過免疫攻擊。

癌癥疫苗需要一個特洛伊木馬來克服這些障礙。比如易普利姆瑪（ipilimumab）這種藥物能阻礙和關(guān)閉一種叫做CTLA-4的免疫蛋白。史蒂文·歐岱（Steven ODay）是加州圣莫妮卡安吉拉斯臨研究所黑素瘤項目的主任，他說，在健康的人中，CTLA-4是先天就有的，因為它是天然免疫攻擊之閘。這種蛋白質(zhì)是在細胞進入戰(zhàn)斗模式時，緊接著戰(zhàn)士免疫細胞而出現(xiàn)的。

歐岱說，在最近一次III期臨床試驗中，易普利姆瑪似乎給予了晚期黑素瘤患者戰(zhàn)士細胞急需的呼吸空間。在700人的試驗中，參與實驗使用易普利姆瑪?shù)牟∪似骄婊?0個月，而沒有得到治療的病人只活了6個月。這一研究小組于去年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了研究。但歐岱說，更令人激動的是，20%～25%的病人存活時間更長，達到了2年或2年以上。易普利姆瑪似乎是少見的、確實能延緩黑色素瘤的藥物。

但是，這種藥也有缺點。在缺少CTLA-4的情況下，許多免疫細胞不知道何時退出。在III期臨床試驗中，使用易普利姆瑪?shù)牟∪擞?0%～15%產(chǎn)生了嚴重的免疫副作用，結(jié)果有7名嚴重者死亡。森格爾說，未來應(yīng)該做好準備和小心監(jiān)控，才能抑制這種副作用。

2011年3月，易普利姆瑪?shù)玫搅薋DA的批準。約翰·霍普金斯的黑素瘤專家蘇珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）說：“這是一件大事，但同時我們也要認識到易普利姆瑪只是一個起點，” 一直在幫助易普利姆瑪進入臨床試驗的托帕利安說，小鼠研究數(shù)據(jù)表明，易普利姆瑪能夠幫助下一代疫苗跨進“癌癥城墻”。

不過，正如經(jīng)過了很多年人們才看到一種癌癥疫苗獲得批準一樣，可能還需要很多年，患者才能看到這一研究的全部結(jié)果。森格爾說：“道路還很漫長，黑色素瘤現(xiàn)在還是很難治的病?！钡撬J為在疫苗方面已經(jīng)存在很大的希望。

歐岱說，現(xiàn)在的抗癌陣營似乎召集了一大隊雜牌軍，隨著越來越多的治療方法進入市場，人們將會決定派遣什么軍隊治療什么疾病，屆時，抗癌技術(shù)將更加成熟。 ★