利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的療效探究

王思力,黃耘,蘇蕊,方志鴻,駱宜茗,徐衛(wèi)

(1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科，福建 廈門 361003；2.南京醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 南京 210029)

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利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的療效探究

王思力1,黃耘1,蘇蕊1,方志鴻1,駱宜茗1,徐衛(wèi)2

(1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科，福建 廈門 361003；2.南京醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 南京 210029)

目的 探究利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)的療效。方法 2005年1月～2009年8月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院接收的高齡DLBCL患者34例，其中10例采用單純的CEOP化療方案，24例采用利妥昔單聯(lián)合化療的R-CEOP治療方案。比較2種治療方案下患者近期療效、長期隨訪生存率、不良反應(yīng)和血清中免疫球蛋白的變化。結(jié)果 采用R-CEOP治療方案的患者近期總有效率為66.7%(16/24)、長期隨訪生存率第1、2、3年為87.5%、75.0%、54.0%，顯著高于CEOP組[近期總有效率50.0%(5/10)，第1、2、3年長期隨訪生存率為81.8%、60.0%、40.0%]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率(66.7%)及嚴(yán)重程度低于CEOP組(80.0%)，血清中IgG、IgA、IgM發(fā)生降低變化的百分比(72.7%、77.3%、72.7%)高于CEOP組(20.0%、30.0%、30.0%)，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡DLBCL療效確切，高齡DLBCL患者對大部分不良反應(yīng)可以耐受，但利妥昔單抗易使高齡DLBCL患者血清中免疫球蛋白降低而發(fā)生感染。

利妥昔單抗；R-CEOP；CEOP；高齡彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤

目前侵襲性淋巴瘤中最常見的是彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)[1]。據(jù)研究統(tǒng)計表明在歐美國家DLBCL在侵襲性淋巴瘤中占比在30%～40%之間，在亞洲國家中所占的百分比大于40%，雖然在我國DLBCL在侵襲性淋巴瘤中所占的比例未作具體統(tǒng)計，但據(jù)推測所占的百分比也將接近于40%[2-3]。利妥昔單抗是采用基因工程而研發(fā)出來的一種人鼠嵌合的針對DLBCL細(xì)胞表面CD20抗原的抗體[4]，利妥昔單抗自1997年被美國FDA批準(zhǔn)上市以來，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用表明其在治療DLBCL中就有顯著的療效，多項研究表明DLBCL在利妥昔單抗聯(lián)合化療下患者總的療效得到很大提高[5-6]。高齡彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤由于患者高齡時機體各種臟器功能的下降，造成患者對藥物的耐受性的下降[7]。這一原因?qū)е赂啐gDLBCL在臨床中的治療非常艱難。目前已有較多文獻(xiàn)報道利妥昔單抗聯(lián)合化療治療DLBCL取得顯著的療效，少有文獻(xiàn)關(guān)于利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡DLBCL治療的報道，因此本研究收集本院在2005年～2009年高齡DLBCL患者的治療情況，進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)而探究利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡DLBCL的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用2005年1月～2009年8月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受治療的高齡DLBCL患者34例，其中男性為19例，年齡為65～84歲；女性為15例，年齡為66～83歲。所有患者經(jīng)組織病理檢查均確診為DLBCL患者。34例患者中第1次復(fù)發(fā)為1例，第2次復(fù)發(fā)為2例，第3次復(fù)發(fā)為1例，其余為初次發(fā)病。34例患者中共有24例患者采用了利妥昔單抗聯(lián)合化療藥(R-CEOP)治療，10例患者僅采用化療藥治療，34例患者所采用的化療方案為CEOP(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長春地辛+潑尼松)。實驗患者簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：對于24例R-CEOP組的治療方案為:在進(jìn)行化療前1天對聯(lián)合治療組進(jìn)行靜脈滴注利妥昔單抗，劑量為375 mg/m2。在治療的第1天給予患者靜脈推注環(huán)磷酰胺，劑量為750 mg/m2；在治療的第1天靜脈滴注表阿霉素，劑量為70 mg/m2；在治療的第1天靜脈注射長春地辛，劑量為4 mg；在治療的第1～5天口服潑尼松，劑量為100 mg/d。對于10例CEOP組僅采用聯(lián)合治療組中的化療藥物，而不在化療前1天靜脈滴注利妥昔單抗。每3個周為1個治療周期。CEOP組和R-CEOP組每例DLBCL患者均接受了2個周期以上的化療或聯(lián)合治療，所有的患者在進(jìn)行治療每2個周期后接受療效評價，每1個周期接受不良反應(yīng)評價和檢測每例患者血清中免疫球蛋白的數(shù)值。

1.2.2 療效評價：參照世界衛(wèi)生組織對實體瘤治療療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，將化療藥物治療組和聯(lián)合治療組對DLBCL的治療療效分為4個等級，分別為：DLBCL完全緩解(CR)、DLBCL部分緩解(PR)、DLBCL病情穩(wěn)定(SD)、DLBCL疾病進(jìn)展(PD)。在患者治療之后對每位患者進(jìn)行12～36個月的長期隨訪，確定患者的生存時間，即患者在本院接受治療后到最后一次接受隨訪之間的時間間隔[8]。

1.2.3 不良反應(yīng)的評價：在每個周期治療后觀察每位DLBCL患者的不同的不良反應(yīng)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的評價標(biāo)準(zhǔn)，由于藥物治療產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)分為5個等級，分別為無(0級)、輕度(1級)、中度(2級)、重級(3級)、威脅患者生命(4級)。

1.2.4 血清中免疫球蛋白變化的評價：R-CEOP組和CEOP組在進(jìn)行聯(lián)合治療或化療前1周檢測每位患者血清中IgG、IgA、1gM濃度作為每位患者血清中免疫球蛋白的基線值，經(jīng)過排查24例R-CEOP組患者中有2例為血清中免疫球蛋白的基線值不在正常水平范圍內(nèi)，排除；CEOP組中全部患者血清中免疫球蛋白的基線值在正常水平范圍內(nèi)，故所有CEOP組患者全部納入統(tǒng)計。經(jīng)過治療后復(fù)查時每位患者血清中的免疫球蛋白的數(shù)值與基線值相比降低20%時認(rèn)為治療后血清中免疫球蛋白發(fā)生變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行實驗數(shù)據(jù)分析，等級資料組間比較采用秩和檢驗，運用Kaplan-Meier法進(jìn)行組間生存的比較；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價 R-CEOP組患者經(jīng)過利妥昔單抗聯(lián)合化療藥(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春地辛、潑尼松)的治療后，24例患者中CR為4例，PR為12例，SD為4例，PD為4例，總的治療有效率為66.7%；CEOP治療組僅經(jīng)過化療藥物治療后，10例患者中CR為3例，PR為2例，SD為2例，PD為3例，ORR為50.0%。采用R-CEOP治療的總的治療有效率(66.7%)顯著的優(yōu)于CEOP治療組(50.0%)(P<0.05，見表1)。

表1 2組治療方案對近期DLBCL療效評價Tab.1 Efficacy evaluation of treatment for two groups of recent DLBCL

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

2.2 長期隨訪生存率 所有的DLBCL患者都有完整的長期隨訪的資料，隨訪的時間為12～36個月。24例R-CEOP組患者在隨訪期間死亡例數(shù)為11，其中有3例患者是死于聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的重度骨髓抑制并發(fā)的機體感染，2例患者死于其他的老年病，另外6例是死于腫瘤進(jìn)展，其余的13例患者存活。10例CEOP組患者在隨訪期間死亡例數(shù)為6例，其中1例患者是死于使用化療藥引起的機體感染，1例死于用藥后產(chǎn)生的其他不良反應(yīng)，4例患者死于腫瘤進(jìn)展，無患者死于老年病，其余4例患者健存。CEOP組與R-CEOP組在第1、2、3年的生存率分別為87.5%、75.0%、54.0%，81.8%、60.0%、40.0%，2組間在第1、2、3年生存率間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，見表2)。

表2 2組治療方案生存率(%)Tab.2 Survival rate of two groups(%)

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

2.3 不良反應(yīng) 所有的DLBCL患者在每次治療后的不良反應(yīng)檢查中均有完整記錄。R-CEOP組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為16例，不良反應(yīng)發(fā)生率為66.7%，常見的不良反應(yīng)為乏力、惡心、嘔吐、貧血等癥狀較輕，多數(shù)為0～2級不良反應(yīng)，但較為嚴(yán)重和發(fā)生率較多的為感染，有3例患者因感染而導(dǎo)致死亡。CEOP組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為80.0%，不良反應(yīng)發(fā)生除了有乏力、惡心、嘔吐、貧血等外，還出現(xiàn)了肝、腎、心臟、神經(jīng)毒性，并且不良反應(yīng)程度較重，其中有1例患者死于用藥后肝腎損傷。

2.4 血清中免疫球蛋白 納入統(tǒng)計的22例R-CEOP組患者在經(jīng)過治療后復(fù)查時血清中IgG、IgA、IgM發(fā)生降低變化的百分比分別為72.7%、77.3%、72.7%。而全部納入統(tǒng)計的10例CEOP組患者血清中IgG、IgA、1gM也發(fā)生降低，但具有統(tǒng)計學(xué)意義的發(fā)生降低變化的百分比僅分別為20.0%、30.0%、30.0%。見表3。

表3 2組治療方案血清中免疫球蛋白Tab.3 Serum immunoglobulin in two groups

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

3 討論

利妥昔單抗是通過基因工程而研發(fā)出的人鼠嵌合型的，針對于B淋巴細(xì)胞表面上的CD20抗原的抗體，利妥昔單抗通過與CD20抗原特異性結(jié)合，當(dāng)利妥昔單抗與CD20抗原結(jié)合后可增加B細(xì)胞淋巴瘤對各種化療藥物的敏感性，通過抗體和補體依賴的細(xì)胞毒作用來殺死淋巴瘤細(xì)胞[9]。由于利妥昔單抗可以增加淋巴瘤對各種化療藥物的敏感性，所以近年來在國內(nèi)外的臨床研究中表明，利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療DLBCL時可以提高化療藥物的療效，減少化療藥物的使用量，并且由于化療而產(chǎn)生的不良反應(yīng)減少[10-11]。自利妥昔單抗被1997年美國FDA批準(zhǔn)上市以來，在各國的臨床應(yīng)用中被廣泛的應(yīng)用，并且取得顯著的療效。Pfreundschuh M[12]將18個國家的824位DLBCL患者作為研究對象，對這824位DLBCL患者隨機的進(jìn)行單純的化療藥物治療(CHOP治療方案)和利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療(R-CHOP治療方案)，經(jīng)過6個周期的治療，在治療后再進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果表明R-CHOP組的無病生存率(74.3%)顯著高于CHOP組的無病生存率；Pfreundschuh M[13]研究結(jié)果表明采用聯(lián)合治療和DLBCL組患者的總體有效率(92%)顯著優(yōu)于僅采用化療藥治療的DLBCL組患者的總體有效率(72%)，且在治療后2年的隨訪結(jié)果表明，聯(lián)合治療的生存率(95%)顯著的優(yōu)于僅采用化療藥物治療；吳國林等[14]在研究吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松在利妥昔單抗挽救治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察時，結(jié)果表明吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松在利妥昔單抗聯(lián)合作用下對復(fù)發(fā)難治性 NHL近期療效有非常顯著的效果，并且相應(yīng)的不良反應(yīng)較小。由于高齡DLBCL患者機體功能的衰退，心肝脾腎等重要器官功能下降，造成高齡的DLBCL患者在接受化療時即使在標(biāo)準(zhǔn)劑量下化療，患者往往會產(chǎn)生多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最終使很多DLBCL患者在進(jìn)行化療時因為嚴(yán)重的不良反應(yīng)而死亡。由于利妥昔單抗可以增加淋巴細(xì)胞對化療藥物的敏感性，可以在進(jìn)行化療時減少化療藥物的使用劑量而又不影響療效，利妥昔單抗的這一顯著優(yōu)點在各種臟器功能減退的高齡DLBCL患者顯現(xiàn)的更為重要。本研究中采用R-CEOP治療方案的DLBCL患者的總體有效率顯著的高于采用CEOP治療方案的總體有效率；在治療后的1～3年的隨訪結(jié)果R-CEOP治療方案的DLBCL患者的第1、2、3年的生存率均顯著高于采用CEOP治療方案的生存率。這2個結(jié)果即可說明高齡的DLBCL患者采用利妥昔單抗聯(lián)合化療的治療方案可以獲得優(yōu)于僅采用化療的治療方案的療效。另外本研究中采用R-CEOP治療方案的DLBCL患者在進(jìn)行聯(lián)合治療后所發(fā)生的不了反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度低于僅采用CEOP的治療方案，這表明聯(lián)合治療方案在可以提高治療效果和生存率的同時可以降低不良反應(yīng)的產(chǎn)生，而這一結(jié)果可能是與利妥昔單抗提高化療藥物的敏感性，進(jìn)而減少化療藥物的使用量，最終使不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度減小。

臨床研究表明利妥昔單抗可以減少化療藥物所引起的不良反應(yīng)，但近年來的研究顯示利妥昔單抗也有一些不良反應(yīng)，特別是利妥昔單抗與化療藥聯(lián)合后所產(chǎn)生的感染，是該藥物產(chǎn)生的較多且較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，往往會導(dǎo)致部分患者因感染病情惡化，甚至死亡。王全順等[15]在研究利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫性大 B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤時，在治療后的長期隨訪中應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合化療藥使免疫球蛋白顯著降低。本研究中R-CEOP組中IgG、IgA、IgM降低變化率均與CEOP組存在顯著性差別(P<0.05)，另外在R-CEOP組有3例患者因聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的感染而死亡，而在CEOP組未出現(xiàn)因感染而導(dǎo)致的死亡。這一結(jié)果表明高齡DLBCL在使用利妥昔單抗時往往會因為體內(nèi)免疫球蛋白降低產(chǎn)生的感染。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合化療對高齡DLBCL療效確切，高齡DLBCL患者對大部分不良反應(yīng)可以耐受，但利妥昔單抗易使高齡DLBCL患者血清中免疫球蛋白減低而產(chǎn)生感染，臨床需謹(jǐn)慎使用。

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(編校：譚玲)

Efficacy of rituximab combined with chemotherapy in treatment of elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

WANG Si-li1,HUANG Yun1,SU Rui1,FANG Zhi-hong1,LUO Yi-ming1,XU Wei2

(1.Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China; 2.Department of Clinical Medicine, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

ObjectiveTo explore efficacy of rituximab combined with chemotherapy in treatment of elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma(DLBCL).MethodsFrom January 2005 to August 2009 in our hospital, 34 cases of elderly patients suffering from DLBCL, 10 cases received CEOP program, and 24 cases received R-CEOP program.Short-term efficacy, long-term follow-up of survival, adverse reactions and serum immunoglobulin of two treatment regimens in patients were compared.ResultsShort-term efficacy (66.7%)and long-term follow-up of survival (1,2,3 years was 87.5%,75.0%,54.0%)in patients received R-CEOP treatment programs were significantly higher than patients received CEOP treatment programs(short-term efficacy was 50.0%, 1,2,3 years long-term follow-up of survival was 81.8%,60.0%,40.0% )，which had statistically differences(P<0.05).The incidence and severity of adverse reactions(66.7%) was lower than CEOP group(80.0%).Reduction percentage of serum IgG, IgA, IgM(72.7%,77.3%,72.7%) was higher than CEOP group(20.0%,30.0%,30.0%), which had statistically differences(P<0.05). ConclusionRituximab combined with chemotherapy in treatment of diffuse large B-cell lymphoma is effective and adverse reactions are well tolerable, but rituximab is easy to make serum immunoglobulin reduce in elderly DLBCL and rise infection.

rituximab; R-CEOP; CEOP; elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

國家自然科學(xué)基金(81170488)

王思力，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：惡性淋巴瘤的診治，E-mail：qch1821460025.163.com。

R73

A

1005-1678(2015)02-0110-04