斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的Meta分析

許鐘，曹輝，白班俊

(1.貴州省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

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斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的Meta分析

許鐘1，曹輝2Δ，白班俊1

(1.貴州省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

目的 評價斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)與單獨使用TACE治療原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的有效性及安全性。方法 檢索Pubmed、CNKI、萬方和VIP 等數(shù)據(jù)庫，納入斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC與TACE治療比較的隨機對照試驗。評價納入研究質(zhì)量并進行Meta 分析。結(jié)果 納入7個隨機對照試驗，共562例患者。Meta分析結(jié)果表明：與對照組相比，斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療能提高HCC治療的有效率[RR=1.31，95%CI(1.10，1.56)]、臨床受益率[RR=1.20，95%CI(1.04，1.39)]，改善患者生活質(zhì)量[RR=1.60，95%CI(1.26，2.03)]，并能提高1年生存率[RR=1.57，95%CI(1.28，1.93)]和2年生存率[RR=2.08，95%CI(1.46，2.97)]。結(jié)論 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC優(yōu)于單用TACE治療。

斑蝥酸鈉注射液；原發(fā)性肝癌；TACE；隨機對照試驗；Meta分析

原發(fā)性肝癌在我國的發(fā)病人數(shù)約占全球55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌。由于全身放化療的總體療效不理想，目前肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是常用的介入治療方法[1]，是不能手術(shù)切除的肝癌非手術(shù)治療的首選姑息治療方法[2-3]。

注射用斑蝥酸鈉包括斑蝥酸鈉維生素B6注射液、艾易舒、去甲斑蝥酸鈉等，其活性成分斑蝥素具有抗腫瘤、增加白細胞等作用[4-5]。有報道顯示，在原發(fā)性肝癌治療中，斑蝥酸鈉與TACE聯(lián)合應用可以增強療效，降低副作用[6]，但目前缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗支持其療效與安全性。本研究采用系統(tǒng)評價方法對斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機對照試驗進行分析，以期為斑蝥酸鈉注射液在原發(fā)性肝癌中的應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；②結(jié)合病史、影像學、甲胎蛋白或病理學明確原發(fā)性肝癌診斷；③針對原發(fā)性肝癌的治療，試驗組干預措施包括TACE和斑蝥酸鈉注射液；④結(jié)局主要指標包括近期療效：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(no change，NC)、惡化(progressive disease，PD)；其他可包括生活質(zhì)量變化、生存率以及毒副反應等。

1.2 排除標準 ①文獻中無可用數(shù)據(jù)；②綜述、Meta分析、個案報道、會議摘要、述評、動物或基礎(chǔ)研究。重復發(fā)表者選擇近期或樣本量大的文獻。

1.3 文獻檢索策略 檢索清華同方知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和PubMed 等在線數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：斑蝥酸鈉、艾易舒、肝癌。英文檢索詞：Disodium cantharidinate;cantharidin;Aiyishu;hepatocellular carcinoma;liver cancer;HCC；檢索表達式：(Disodium cantharidinate OR cantharidin OR Aiyishu) and ( hepatocellular carcinoma OR liver cancer OR HCC)。檢索時間從建庫至2015年1月。

1.4 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 使用Endnote軟件進行文獻管理，由2名評價者(許鐘、曹輝)獨立進行數(shù)據(jù)提取和方法學質(zhì)量評價，經(jīng)核對有不同意見的進行討論，討論不能解決時請第三方人員協(xié)助。提取數(shù)據(jù)包括一般信息、干預組和對照組的基線情況、干預措施及結(jié)局指標。納入文獻采用Jadad量表[7]進行質(zhì)量評價，得分0～5分，0～2 分為低質(zhì)量文獻，3～5 分為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用統(tǒng)計學軟件Stata12.0(Stata Corpotion, College Station, Texas)進行統(tǒng)計學分析及作圖。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)作為系統(tǒng)評價的指標。文獻間異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗(當P<0.1時考慮為統(tǒng)計學上存在異質(zhì)性)和I2檢驗。若無異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)采用固定效應模型；有異質(zhì)性者(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型。用Begg’s funnel plots和 Egger’s regression method檢驗文獻的發(fā)表偏倚情況(P<0.05時判斷為存在發(fā)表偏倚)。

2 結(jié)果

2.1 研究篩選情況及文獻質(zhì)量評價 檢索文獻經(jīng)匯總、去重和篩查，共有7項[6,8-13]隨機對照試驗納入本研究，均為中文文獻，見圖1。納入文獻一般情況見表1，共涉及病例562例，其中試驗組284例、對照組278例。納入研究Jadad評分介于0～2分，均為低質(zhì)量文獻。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of studies inclusion and exclusion

納入研究病例數(shù)觀察組對照組觀察組干預方法結(jié)局指標質(zhì)量等級陳武進2004[8]3130TACE*+斑蝥酸鈉靜點近期療效、毒副反應等低田秀嶺2006[9]3533TACE*+斑蝥酸鈉vitB6靜點近期療效、生活質(zhì)量、毒副反應、生存率等低張斌2007[10]5149TACE+斑蝥酸鈉vitB6靜點近期療效、生活質(zhì)量、癥狀改善、毒副反應等低范春香2010[11]2423TACE+去甲斑蝥酸鈉靜點近期療效、生活質(zhì)量等低武振明2010[12]4141TACE*+斑蝥酸鈉vitB6靜點近期療效、遠期生存率等低徐由鎖2011[13]6464TACE*+去甲斑蝥酸鈉靜點近期療效、生活質(zhì)量、生存率等低張明娟2011[6]3838TACE+斑蝥酸鈉vitB6靜點近期療效、生活質(zhì)量、癥狀改善、毒副反應等低

*每次TACE治療同時經(jīng)導管注入斑蝥酸鈉、斑蝥酸鈉維生素B6或去甲斑蝥酸鈉注射液。

2.2 臨床療效評價 納入7項研究可用于分析。合并治療有效率(CR+PR)，分析顯示組間無異質(zhì)性(P=0.7，I2=0.0%)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示試驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.31，95%CI(1.10，1.56)]，見圖2；合并臨床受益率(CR+PR+NC)，分析顯示組間有異質(zhì)性(P=0.004，I2=68.9%)，采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示試驗組臨床受益率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR= 1.20，95%CI(1.04，1.39)]，見圖3。

圖2 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC近期療效Meta分析Fig.2 Meta-analysis of increase effective rate between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

圖3 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC臨床受益率Meta分析Fig.3 Meta-analysis of increase clinical benefit rate between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.3 生活質(zhì)量評價 對Karnofsky評分提高10 分以上判斷為生活質(zhì)量提高，納入研究中有4項可獲得有效數(shù)據(jù)，分析顯示組間無異質(zhì)性(P=0.503，I2= 0.0%)，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示試驗組在提高生活質(zhì)量上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.60，95%CI(1.26，2.03)，見圖4。

圖4 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC對生活質(zhì)量改善的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the improvement of life quality between TACE plus sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.4 生存率比較 納入研究中有3項提供了1年生存率和2年生存率的詳細資料。分析顯示組間無異質(zhì)性(P>0.1，I2=0.0%)，采用固定效應模型，1年生存率Meta分析結(jié)果顯示試驗組在提高生活質(zhì)量上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.57，95%CI(1.28，1.93)]，見圖5；同時，2年生存率Meta分析結(jié)果也顯示試驗組優(yōu)于對照組，[RR=2.08，95%CI(1.46，2.97)]，見圖6。

圖5 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC的1年生存率比較Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the improvement of 1-year survival between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

圖6 斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC的2年生存率比較Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the improvement of 2-year survival between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.5 安全性評價 納入7項研究中有4項評價了治療的毒副反應，但數(shù)據(jù)均不完整，無法進行統(tǒng)計分析，故未予合并數(shù)據(jù)。

2.6 發(fā)表偏倚 通過Egger’s test(P=0.807)和Begg’s test(P=0.881)2種方法檢測未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。見圖7、圖8。

圖7 Egger’s發(fā)表偏倚圖Fig.7 Egger’s publication bias plot

圖8 Begg’s發(fā)表偏倚圖Fig.8 Begg’s funnel of rpublication bias

3 討論

斑蝥相關(guān)的基礎(chǔ)研究顯示其具有抗腫瘤和升白細胞等作用[5, 14-16]，注射用斑蝥酸鈉在臨床上用于原發(fā)性肝癌、肺癌、鼻咽癌等惡性腫瘤的輔助治療及白細胞減少癥等[17-18]。本研究應用Meta分析方法納入7項隨機對照試驗，合并結(jié)果顯示斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC在有效率、臨床受益率、改善生活質(zhì)量和提高生存率方面均優(yōu)于單用TACE治療。

毒副反應方面的比較顯示聯(lián)用斑蝥酸鈉可能減輕骨髓抑制等，優(yōu)于單用TACE組，這可能與斑鰲酸鈉具有調(diào)節(jié)免疫功能、增加白細胞等有關(guān)[4]。陳武進等[8]報道顯示斑蝥酸鈉減輕化療藥對白細胞抑制作用, 在31例患者中有5例出現(xiàn)尿路刺激癥狀，8例出現(xiàn)靜脈炎，均可耐受；田秀嶺等[9]報道表明聯(lián)用斑蝥酸鈉組Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降少于對照組(P<0.05)，Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應與對照組相比無統(tǒng)計學意義；張斌[10]的研究表明Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制方面斑蝥酸鈉聯(lián)合組優(yōu)于對照組(P<0.05)，胃腸道反應和肝功能變化方面與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義；徐由鎖等[13]研究結(jié)果表明聯(lián)用斑蝥酸鈉組在Ⅱ度以上骨髓抑制方面優(yōu)于對照組(P<0.05)；張明娟等[6]報道對于Ⅰ、Ⅱ度消化道反應和Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制的發(fā)生率, 聯(lián)用斑蝥酸鈉組明顯低于對照組(P<0.05)，在肝腎功能及心電圖變化方面2組差異無統(tǒng)計學意義。

本研究的局限性包括：①納入研究的質(zhì)量低，除一項研究[10]采用隨機數(shù)字表分配外，均未提及隨機方法，無一項研究提到盲法的實施，對退出失訪方面也僅有一項研究報道[9]；②試驗方案中斑蝥酸鈉的用法、用量和療程不盡一致，如部分研究在TACE治療的同時經(jīng)導管注入斑蝥酸鈉，而另一部分僅靜脈滴注斑蝥酸鈉，這可能也是導致在評價臨床受益率時顯示數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性的原因；③納入研究的樣本量較少；④如前所述，對臨床關(guān)注的毒副反應方面的評價方面，僅有部分納入研究，并且沒有統(tǒng)一的標準，無法進行數(shù)據(jù)合并分析；⑤發(fā)表偏倚方面，統(tǒng)計學上的分析未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚散點圖表明視角上的不對稱可能是由于納入研究項目數(shù)偏少，但由于陰性結(jié)果、樣本量少的研究發(fā)表受到影響，仍不能排除實際上的潛在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究表明斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合TACE治療HCC優(yōu)于單用TACE治療，但其可靠性及不良反應的觀察尚需要設(shè)計高質(zhì)量大樣本的隨機對照研究進一步來證實結(jié)論的可靠性。

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(編校：王冬梅)

Meta-analysis of disodium cantharidinate injection combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatmemt of hepatocellular carcinoma

XU Zhong1, CAO Hui2Δ, BAI Ban-jun1

(1.Department of Gastroenterology, Guizhou Provincial People’s Hospital, Guiyang 550002, China; 2.Department of Oncology, Guizhou Provincial People’s Hospital, Guiyang 550002, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of disodium cantharidinate injection combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE) compared with TCAE alone in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC) by meta-analysis.MethodsDatabases of Pubmed, CNKI,Wangfang and VIP were searched electronically, and the randomized controlled trials about disodium cantharidinate injection combined with TACE in the treatment of HCC were included.Meta-analyses were conducted after the quality of the included studies was assessed.ResultsSeven eligible studies that included a total of 562 HCC patients were identified in the present meta-analysis.The combined results showed that disodium cantharidinate injection combined with TACE in the treatment of HCC, compared with TACE alone, could increase effective rate (RR=1.31, 95%CI1.10-1.56) and clinical benefit rate (RR=1.20, 95%CI1.04-1.39), improve the life quality (RR=1.60, 95%CI1.26-2.03) and improved the 1, 2 year survival (RR=1.57 with 95%CI1.28-1.93 andRR=2.08 with 95%CI1.46-2.97, respectively).ConclusionMeta-analysis indicates that the efficacy of disodium cantharidinate injection combined with TACE is superior to TACE alone for the patients with HCC.

disodium cantharidinate injection; hepatocellular carcinoma; TACE; randomized controlled trial; Meta-analysis

國家自然科學基金(31360220)；貴州省科學技術(shù)基金博士基金(2012-2241號)

許鐘，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤基礎(chǔ)與臨床，E-mail： xucong0567@163.com；曹輝，通訊作者，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)與臨床，E-mail： caohui912@163.com。

R735.7

A

1005-1678(2015)05-0066-06