氨茶堿與噴托維林對老年睡眠呼吸暫停綜合征患者血清CRP、單核細胞趨化蛋白1及血清免疫因子的影響研究

展宏剛，賀偉，孫淑娟

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012；2.山東省泰山療養(yǎng)院 藥劑科，山東 泰安 271000；3.山東大學附屬千佛山醫(yī)院 藥劑科，山東 濟南 250014)

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氨茶堿與噴托維林對老年睡眠呼吸暫停綜合征患者血清CRP、單核細胞趨化蛋白1及血清免疫因子的影響研究

展宏剛1,2，賀偉2，孫淑娟3Δ

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012；2.山東省泰山療養(yǎng)院 藥劑科，山東 泰安 271000；3.山東大學附屬千佛山醫(yī)院 藥劑科，山東 濟南 250014)

目的 探討氨茶堿與噴托維林對老年睡眠呼吸暫停綜合征患者血清C反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及血清免疫因子的影響。方法 收集老年睡眠呼吸暫停綜合征患者112例，按照就診先后順序分為實驗組和對照組，每組各56例，對照組患者給予鹽酸羅格列酮片、三貝苧鼾膠囊，實驗組患者在對照組的基礎上給予氨茶堿片與枸櫞酸噴托維林片。隨診3個月，比較治療前后2組患者血清C反應蛋白(C creative protein，CRP)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1)、白細胞介素-4(interleukin -4，IL-4)、白細胞介素-8(interleukin -8，IL-8)、白細胞介素-10(interleukin -10，IL-10)及干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)。結果 治療結束后與對照組相比，實驗組患者血清CRP、 MCP-1、IL-8、IFN-γ水平較低(P<0.05)；IL-4及IL-10水平較高(P<0.05)。結論 氨茶堿與噴托維林能夠有效治療老年睡眠呼吸暫停綜合征及其并發(fā)癥，推測其機制可能與降低患者血清CRP、MCP-1、IL-8、IFN-γ水平，升高IL-4及IL-10水平有關。

睡眠呼吸暫停綜合征；氨茶堿；噴托維林；CRP；MCP-1；免疫因子

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)是指在連續(xù)7 h睡眠中發(fā)生呼吸暫停的次數(shù)在30次以上，且每次氣流中止時間超過10 s，或者平均每小時發(fā)生低通氣次數(shù)大于5次而引發(fā)的慢性低氧血癥及高碳酸血癥的一種臨床綜合征[1]。它是僅次于失眠的第二大睡眠障礙疾患[2]，與心腦血管疾病、呼吸衰竭及高血壓等疾病的發(fā)生密切相關，嚴重者甚至可以導致死亡。曾有國外研究報道，SAS在一般人群中的發(fā)病率約為2%～4%[3]，且其發(fā)病率隨著年齡增長而增加，在老年人中發(fā)發(fā)病率高達40%。目前臨床上多采用鹽酸羅格列酮片聯(lián)合三貝苧鼾膠囊治療睡眠呼吸暫停綜合征，但對老年性的睡眠呼吸暫停綜合征，其治療效果一般。茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用，促進氣管纖毛滌除作用，減輕支氣管黏膜水腫，能增強膈肌收縮力，有助于改善呼吸功能[4]。但氨茶堿聯(lián)合噴托維林治療老年睡眠呼吸暫停綜合征尚缺乏有說服力的大規(guī)模臨床試驗，需要人們繼續(xù)進行深入的研究。本研究探究氨茶堿聯(lián)合噴托維林對老年睡眠呼吸暫停綜合征患者血清C反應蛋白(C creative protein，CRP)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1)、白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)水平的影響及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年7月～2015年7月入住山東省泰山療養(yǎng)院呼吸科病房老年呼吸暫停綜合征患者112例，男性62例，女性50例，年齡64～78歲，平均年齡(65.38±8.23)歲，按照就診先后順序，隨機分配為治療組與對照組，其中治療組56例，男性30例，女性26例，年齡63～78歲，平均年齡(66.45±8.58)歲；對照組56例，男性32例，女性24例，年齡62～76歲，平均年齡(64.82±8.11)歲。2組患者的性別、年齡等一般情況進行比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

納入標準：符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[5]：檢查每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停和低通氣指數(shù)≥5次/小時；患者年齡≥60歲；對研究中使用的藥物無過敏史；患者自愿參加本次研究并簽署知情同意書。實驗經過本院倫理委員會的審批。

排除標準：不符合2013年中國睡眠研究協(xié)會老年呼吸暫停綜合征的診斷標準；合并嚴重感染或肝腎功能不全；一個月內使用過對激素類藥物者；年齡<60歲；老年癡呆或精神病患者；患者依從性差，不配合實驗。以上2組均隨訪3個月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組：口服鹽酸羅格列酮片(上海中西三維藥業(yè)有限公司，國藥準字H20041536)4 mg/kg，分2次口服，三貝苧鼾膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080256)3粒/次，3次/天；實驗組：在對照組的治療基礎上給予氨茶堿片(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H37021896)100 mg/次，3次/天，枸櫞酸噴托維林片(上海金不換蘭考制藥有限公司，國藥準字H41025304)25 mg/次，2次/天。 所有患者均給予生活起居指導，包括墊高枕頭，盡量采用側臥位睡眠、減肥、戒煙酒等。2組患者均住院治療15 d，出院后于第3個月門診復診時復查各項指標。

1.2.2 觀察指標及方法：2組患者于治療前以及治療后采集5 mL空腹靜脈血。血清CRP、MCP-1、IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平測定均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定(ELASA)法，使用FX-6MG酶聯(lián)免疫光譜分析儀，所有試劑盒均由深圳市豪地華拓生物科技有限公司生產。檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行，并嚴格按照儀器操作規(guī)程進行操作和質控。

2 結果

2.1 治療前后2組患者血清CRP水平比較 治療后，2組患者血清CRP、MCP-1水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患者的血清CRP、MCP-1水平明顯較低(P<0.05)。見表1。

組別 例數(shù)時間CRP(mg/L)MCP-1(ng/L)對照組56治療前5.14±0.7296.28±12.04治療后3.98±0.52*78.39±9.37*實驗組56治療前5.15±0.7998.34±11.56治療后2.62±0.36*#60.86±7.73*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平比較 治療后，2組患者血清IL-8及IFN-γ水平與治療前相比均明顯降低，IL-4及IL-10明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患者的血清IL-8及IFN-γ水平明顯較低，IL-4及IL-10明顯較高(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平比較Tab.2 Comparison of IL-4,IL-8,IL-10,IFN-γ pre- and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

僅次于失眠的第二大睡眠障礙疾患-睡眠呼吸暫停綜合征是一種慢性疾病，可引起嚴重的低氧血癥及睡眠紊亂。其臨床特點是患者在睡眠狀態(tài)中反復發(fā)生短暫的呼吸停止和(或)低通氣，伴隨血氧飽和度不同程度下降及代謝性酸中毒，導致睡眠結構發(fā)生紊亂，如夜間經常發(fā)生憋氣甚至憋醒，白天嗜睡、昏睡，記憶力下降等，給患者的生活以及工作帶來了諸多不便，甚至還可對患者的身體健康產生一系列影響。已有研究表明10%～20%的老年睡眠呼吸暫停綜合征患者會出現(xiàn)肺動脈高壓，且當合并慢性阻塞性肺疾病時，表現(xiàn)更為明顯，甚至出現(xiàn)右心功能衰竭。目前臨床上多主張采用鹽酸羅格列酮片聯(lián)合三貝苧鼾膠囊治療睡眠呼吸暫停綜合征[6]，但對老年性的睡眠呼吸暫停綜合征，其治療效果一般。氨茶堿中的主要有效成分茶堿能有效增強膈肌收縮力[7]，而噴托維林能夠使支氣管平滑肌松弛，降低氣道阻力，呼吸功能因此能得到改善。

從本實驗結果可以看出，與對照組比較，實驗組患者的血清CRP水平明顯較低(P<0.05)，證實了氨茶堿與噴托維林對老年呼吸暫停綜合征患者炎癥反應有很好的改善功能。血清CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白，現(xiàn)作為急性感染的敏感指標之一[8]。睡眠呼吸暫停綜合征患者的炎性細胞因子在一定免疫因子的作用下普遍升高，繼而影響抗炎細胞因子，使其增加，從而影響患者心血管功能。因此，血清CRP水平的下降可以表明氨茶堿與噴托維林能改善老年呼吸暫停綜合征病情，防止病情繼續(xù)惡化。

MCP-1含有76 個氨基酸殘基的堿性蛋白，由于在細胞中表達時糖基化程度不同，其產生的分子量亦不相同。缺氧條件下可以誘導機體產生MCP-1，進而刺激血液中的單核細胞，并與之特異性結合后在血管內皮細胞中聚集，形成泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化，對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有重要的影響，有研究表明，單核細胞趨化蛋白1在血清中的含量與心血管的發(fā)病率正相關[9]。根據(jù)本次實驗結果，與對照組比較，實驗組患者的血清MCP-1水平明顯較低(P<0.05)，表明氨茶堿與噴托維林能夠改善患者的呼吸功能，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，達到治療老年性呼吸暫停綜合征及其并發(fā)癥的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，實驗組患者的血清IL-8及IFN-γ水平明顯較低，IL-4及IL-10明顯較高(P<0.05)。Th1亞群主要分泌IL-8、IFN-γ等細胞因子；而Th2亞群主要分泌IL-4、IL-10等細胞因子。Th1亞群主要參與細胞免疫，而Th2亞群則主要參與體液免疫[10]。正常人Th1/Th2 類細胞因子相互依存和制約，保持動態(tài)平衡，維持機體正常的免疫功能。失衡會導致內皮損傷，促進心血管疾病的發(fā)生。缺氧是引發(fā)睡眠呼吸暫停綜合征最重要的因素，一旦人體發(fā)生缺氧情況，會對血清中IL-10、 IL-4的產生發(fā)揮抑制作用，并刺激IFN-γ和IL-8 的生成，導致患者出現(xiàn)心血管疾病，使病情惡化，說明氨茶堿與噴托維林能有有效防止老年睡眠呼吸暫停綜合征的病情惡化。

本實驗通過對112例老年呼吸暫停綜合征患者血清CRP、MCP-1、IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平的檢測結果進行分析，證實了氨茶堿與噴托維林能夠顯著改善老年呼吸暫停綜合征患者臨床癥狀，起到治療效果，對臨床有指導意義。在下一步研究中，將進行分子機制方面的研究，為本實驗所反映的現(xiàn)象做出進一步論證和分析。

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(編校：譚玲)

Effect of aminophylline and pentoxyverine on serum CRP, MCP-1 and immune factors in elderly patients with sleep apnea syndrome

ZHAN Hong-gang1,2, HE Wei2, SUN Shu-juan3Δ

(1.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China; 2. Department of Pharmacy, Taishan Sanatorium of Shandong Province, Taian 271000, China; 3. Department of Pharmacy, Qianfoshan Hospital Affiliated of Shandong University, Ji’nan 250014, China)

ObjectiveTo investigate the effect of aminophylline and pentoxyverine on serum CRP, monocyte chemotaxis protein 1(MCP-1) and serum immune factors in elderly patients with sleep apnea syndrome.Methods112 elderly patients with apnea syndrome were divided into the control group and the experiment group by order of medical treatment and 56 cases in each group. The control group were treated by rosiglitazone hydrochloride tablets and bay three ramie snore capsule and the experiment group were treated on the control group with Aminophylline Tablets and Pentoxyverine Citrate Tablets. Follow up 3 months, the CRP, MCP-1,IFN-γ,IL-4,IL-8 and IL-10 were tested and compared. ResultsCompared with the control group after treatment, the CRP,MCP-1,IFN-γ and IL-8 level were lower(P<0.05),the IL-4 and IL-10 level were higher(P<0.05). Conclusion Aminophylline and pentoxyverine can be effective in treatment of elderly patients with apnea syndrome and its complications, suggesting that the mechanism may be related to reduce the patients serum CRP, MCP-1, IL-8 and IFNγ - levels, is related to the increasing of the levels of IL-4, IL-10.

sleep apnea syndrome; aminophylline; pentoxyverine; C creative protein; monocyte chemotaxis protein 1; immune factors

山東省科技發(fā)展計劃課題、中醫(yī)藥局課題(2013GSF11848, 2013-196)

展宏剛，男，本科，主管藥師，研究方向：老年人臨床合理用藥研究，E-mail zhhgang@126.com；孫淑娟，通信作者，女，博士，主任藥師，研究方向：抗真菌耐藥方法與機制研究，E-mail：sunshujuan888@163.com。

R969

A

1005-1678(2015)12-0070-03