紅花注射液預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成的臨床效果及其對(duì)患者血液流變學(xué)的影響

楊亞勇，牟靜，金輝

(1.瀘州市人民醫(yī)院 藥劑科，四川 瀘州 646000；2.瀘州市人民醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，四川 瀘州 646000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500)

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紅花注射液預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成的臨床效果及其對(duì)患者血液流變學(xué)的影響

楊亞勇1Δ，牟靜2，金輝3

(1.瀘州市人民醫(yī)院 藥劑科，四川 瀘州 646000；2.瀘州市人民醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，四川 瀘州 646000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500)

目的 探討紅花注射液預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓(DVT)形成的臨床效果觀察及對(duì)患者血液流變學(xué)的影響。方法 將2013年1月至2014年10月間收治的100例下肢骨折術(shù)后患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(n=50)和觀察組(n=50)。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予利伐沙班10 mg/d治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再加用紅花注射液30 mL靜脈滴注。觀察比較2組患者DVT發(fā)生率、促炎因子水平、血液流變學(xué)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組DVT的發(fā)生率為10.0%，明顯低于對(duì)照組28.0%的DVT發(fā)生率(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組術(shù)后3 d促炎因子TNF-α、IL-6和IL-8水平顯著下降，且治療后血液流變學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞壓積、全血黏度和纖維蛋白原顯著降低(均P<0.05)。治療過(guò)程中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 紅花注射液聯(lián)合利伐沙班可以有效預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT發(fā)生，明顯降低DVT的發(fā)生率，減輕炎性反應(yīng)并改善血液高凝狀態(tài)，且不良反應(yīng)輕微。

紅花注射液；利伐沙班；下肢骨折；深靜脈血栓；IL-6；血液流變學(xué)

下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是指靜脈腔內(nèi)血液在靜脈壁損傷、血流緩慢或高凝狀態(tài)的病理基礎(chǔ)上發(fā)生異常凝結(jié)的血液回流障礙性疾病，是下肢骨折術(shù)后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，不同程度影響肢體功能。如果不能得到及時(shí)正確的治療，病情進(jìn)展時(shí)可能并發(fā)肺栓塞，嚴(yán)重威脅患者生命[1-3]。有研究表明，在不采用針對(duì)性預(yù)防措施時(shí)，骨折部位近端和遠(yuǎn)端DVT的發(fā)生率高達(dá)10%～20%和40%～70%，而其中高達(dá)1%～5%的患者可能出現(xiàn)肺栓塞[4]。因此，預(yù)防下肢DVT形成對(duì)骨折術(shù)后患者療效及預(yù)后具有重要的臨床意義。

目前，預(yù)防下肢DVT形成的方案較多，但療效差異大，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其療效還有待進(jìn)一步探討[5]。利伐沙班是一種新型的抗凝藥物，能夠直接抑制Ⅹa因子發(fā)揮強(qiáng)效的抗凝作用[6]。多項(xiàng)Meta分析顯示，利伐沙班在骨科手術(shù)后DVT治療中具有確切療效，能夠明顯降低DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DVT的形成是由于機(jī)體遭受外傷或手術(shù)導(dǎo)致氣血兩傷，氣傷則血行不暢，血傷則血淤血凝，因此中醫(yī)在臨床上把活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血，并輔以消腫利濕作為防治DVT的重要原則。紅花注射液是從紅花中提取的中藥制劑，主要通過(guò)抑制血小板激活因子介導(dǎo)的血小板聚集而抑制血栓形成，在預(yù)防下肢DVT形成具有積極的作用[8]。本研究旨在探討紅花注射液聯(lián)合利伐沙班預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT形成的臨床效果及對(duì)患者血液流變學(xué)的影響，以期為下肢骨折術(shù)后預(yù)防DVT形成的臨床相關(guān)選藥提供一定證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2014年10月瀘州市人民醫(yī)院收治的下肢骨折術(shù)后患者共100例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=50)和觀察組(n=50)。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：所有患者經(jīng)影像學(xué)檢查確診為下肢骨折，并行手術(shù)治療；手術(shù)前，均進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，確定無(wú)DVT形成，符合中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)中的“股腫”標(biāo)準(zhǔn)[10]，癥候診斷均為濕熱下注癥型。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除病理學(xué)性骨折、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全等患者。對(duì)照組中男29例，女21例，平均年齡(36.3±7.9)歲；骨折部位：股骨近端18例、股骨干14例、股骨平臺(tái)11例、脛骨7例。觀察組中男28例，女22例，平均年齡(36.8±8.3)歲；骨折部位：股骨近端20例、股骨干13例、股骨平臺(tái)10例、脛骨7例。2組患者性別、年齡、骨折部位等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者給予改善危險(xiǎn)因素和機(jī)械性預(yù)防的常規(guī)治療，包括戒煙戒酒、控制血糖血脂、應(yīng)用足底靜脈泵、穿彈力襪等措施。對(duì)照組給予利伐沙班(Bayer Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào)： H20100464)治療，給藥劑量：手術(shù)結(jié)束后的8 h即第1次口服10 mg，之后改為10 mg/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用紅花注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020674)30 mL+0.9%NaCl 250 mL靜滴，1次/天。療程均為2周。

1.2.2 2組DVT發(fā)生率比較：治療過(guò)程中，密切觀察，分別于患者術(shù)后的7、14、21 d記錄DVT發(fā)生情況。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：患肢突然出現(xiàn)腫脹疼痛癥狀；查體患肢部位肌張力顯著增高，腓腸肌局部壓痛，Homan征、Luke’s征、Neuhof征均(+)；彩色多普勒超聲提示患肢DVT形成征象。

1.2.3 2組促炎因子水平檢測(cè)：治療前后檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8，IL-8)水平(均采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)于上海拜力生物科技有限公司)。

1.2.4 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較：應(yīng)用自動(dòng)血液流變學(xué)分析儀器檢測(cè)患者的紅細(xì)胞壓積、全血黏度和纖維蛋白原水平。

1.2.5 2組不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)：對(duì)2組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 DVT發(fā)生率比較 觀察組在術(shù)后21 d時(shí)DVT發(fā)生率為10.0%，明顯低于對(duì)照組28.0%的DVT發(fā)生率(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組DVT發(fā)生情況比較(n，%)Tab.1 Comparison of DVT occurrence condition between the two groups(n,%)

2.2 2組促炎因子水平比較 術(shù)后即刻，2組患者促炎因子TNF-α、IL-6和IL-8水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3天，2組上述指標(biāo)均有不同程度下降(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組術(shù)后3dTNF-α、IL-6和IL-8水平均顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組TNF-α、IL-6和IL-8水平比較Tab.

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞壓積、全血黏度和纖維蛋白原比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者上述指標(biāo)均有不同程度下降(P<0.05)，與對(duì)照組相比，觀察組治療后紅細(xì)胞壓積、全血黏度和纖維蛋白原顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組紅細(xì)胞壓積、全血黏度和纖維蛋白原水平比較±s)Tab.3 Comparison of red blood cell volume, whole blood viscosity and fibrinogen level between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組7例(14.0%)發(fā)生不良反應(yīng)，其中惡心4例，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高1例，頭痛2例；觀察組8例(16.0%)發(fā)生不良反應(yīng)，包括惡心4例，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高1例，頭痛3例。2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.08，P=0.78)。治療過(guò)程中，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

下肢骨折手術(shù)患者由于血管神經(jīng)損傷、長(zhǎng)期制動(dòng)導(dǎo)致的靜脈血流緩慢、血流高凝狀態(tài)等多種原因容易發(fā)生DVT，臨床上常表現(xiàn)為患側(cè)肢體腫脹、疼痛，后期還會(huì)發(fā)生慢性靜脈功能不全，明顯影響肢體功能，嚴(yán)重者甚至并發(fā)肺栓塞，危及生命[12-14]。因此，尋找有效預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT形成的治療方案對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。

利伐沙班是一種口服抗凝藥物，能夠直接抑制Ⅹa因子，中斷內(nèi)、外源性凝血途徑而抑制凝血酶生成和血栓形成，具有高度特異性，且起效快、療效穩(wěn)定持久，不良反應(yīng)少，在靜脈血栓治療中具有良好的療效[15-16]。中醫(yī)理論認(rèn)為，深靜脈血栓屬中醫(yī)學(xué)的“腫脹” 、“脈痹” 、“血?！钡确懂?，為血瘀證疾病，預(yù)防主要以活血通絡(luò)為主。紅花注射液具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究則表明，紅花注射液在體內(nèi)能夠抑制血小板激活因子介導(dǎo)的血小板聚集而發(fā)揮抑制血栓形成的作用[17]。另外，體外研究顯示[18]，該藥物對(duì)小鼠的血凝快具有很好的溶解作用。然而，目前紅花注射液聯(lián)合利伐沙班預(yù)防下肢DVT形成的研究報(bào)道較少。本研究中，單用利伐沙班預(yù)防治療時(shí)，術(shù)后DVT發(fā)生率為28.0%，而聯(lián)合應(yīng)用紅花注射液后，其DVT發(fā)生率降至10.0%(P<0.05)，且不良反應(yīng)輕微，表明該聯(lián)合方案可以通過(guò)不同作用機(jī)制而共同發(fā)揮抑制血栓形成作用，從而更有效減少下肢骨折術(shù)后DVT發(fā)生。

越來(lái)越多的研究顯示[19-20]，炎性反應(yīng)與DVT形成密切相關(guān)，促炎因子可以抑制機(jī)體纖溶過(guò)程及血栓調(diào)節(jié)素，對(duì)DVT形成起著觸發(fā)和增強(qiáng)作用。其中，TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞分泌的一種重要促炎因子，可以抑制具有抗凝血酶作用的蛋白C的活化，從而促進(jìn)血栓形成[21]。而IL-6是一種具有多種生物活性的炎性因子，可以通過(guò)提高血小板對(duì)凝血酶的應(yīng)答而促進(jìn)血栓形成[22]。此外，有研究認(rèn)為[23]，IL-8是誘發(fā)DVT形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平的升高提示DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，減輕炎性反應(yīng)，降低相關(guān)促炎因子水平是預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT形成的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。張煥鑫[24]等研究顯示，紅花注射液可以抑制急性冠脈綜合征患者的炎性反應(yīng)，顯著降低機(jī)體TNF-α、IL-6等促炎因子水平。而紅花注射液對(duì)下肢骨折術(shù)后患者促炎因子影響的研究甚少。本研究中，紅花注射液聯(lián)合利伐沙班治療組患者的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8水平下降更顯著(P<0.05)，結(jié)果表明紅花注射液可以有效減輕炎性反應(yīng)，從而降低DVT形成風(fēng)險(xiǎn)。

血液流變學(xué)改變?cè)贒VT形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，血液高凝狀態(tài)能夠反映凝血活性的增強(qiáng)及其他促進(jìn)血栓形成因素的異常，改善血液高凝狀態(tài)可以有效減少DVT發(fā)生[25]。徐建國(guó)[26]等研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可以積極改善肝移植后血液流變學(xué)改變。而紅花注射液降低血液黏稠度，改善微循環(huán)的作用早已得到證實(shí)[17]。本研究中，紅花注射液聯(lián)合利伐沙班治療能夠顯著改善患者的血液高凝狀態(tài)，這可能是該聯(lián)合方案降低DVT發(fā)生率的一個(gè)作用機(jī)制。

綜上所述，紅花注射液聯(lián)合利伐沙班治療可以有效預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT發(fā)生，降低DVT發(fā)生率，減輕炎性反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)，臨床上值得進(jìn)一步研究。

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(編校：譚玲)

Clinical effect of honghua injection on hemorrheology in the prevention of deep venous thrombosis after operation of lower limb fracture

YANG Ya-yong1Δ, MOU Jing2, JIN Hui3

(1.Department of Pharmacy, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 2.Department of Rehabilitation Medicine, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 3.Kunming Medical University, Kunming 650500, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of honghua injection on hemorrheology in the prevention of deep venous thrombosis (DVT) after operation of lower limbs fractures.Methods100 cases with operation of lower limb fracture meeting the inclusion critera were randomly divided into two groups equally. Besides conventional treatment, the control group was treated with rivaroxaban, while the observation group was treated with honghua injection and rivaroxaban. The incidence of DVT, pro-inflammatory factors, hemorheology indices and adverse reactions were observed and compared.ResultsThe observation group had a total DVT incidence of 10.0%, which was statistically lower than that of 28.0% in the control group(P<0.05).Three days after the operation, pro-inflammatory factors of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the observation group was respectively statistically lower than that in the control group(P<0.05). As to hemorheology indices, in comparison with the control group, hematocrit, whole blood viscosity and fibrinogen in the observation group were statistically lower (P<0.05). During the treatment, there were no case of severe adverse reactions, and the incidence of adverse reactions in the two groups were statistically same.ConclusionTreatment of honghua injection in combination with rivaroxaban in the prevention of DVT is reliable, which could significantly reduce the incidence of DVT, alleviate inflammatory reaction and improve blood hypercoagulable state with minor adverse reactions.

honghua injecton; rivaroxaban; lower limb fracture; deep venous thrombosis; IL-6; hemorrheology

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30960377)

楊亞勇，通信作者，男，主管藥師，研究方向: 深靜脈血栓的藥物治療，E-mail：wuxl197704@163.com。

R259

A

1005-1678(2015)12-0064-04