阿司匹林抵抗患者的基因多態(tài)性研究

孫洲亮，賈俊婷，肖惠玲

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361003)

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阿司匹林抵抗患者的基因多態(tài)性研究

孫洲亮Δ，賈俊婷，肖惠玲

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361003)

目的 探究阿司匹林抵抗患者COX-1、P2Y1、GPIa及GPIIIa基因多態(tài)性。方法 收集動(dòng)脈粥樣硬化阿司匹林抵抗患者35例，患者予以阿司匹林腸溶片口服治療，14天后測(cè)定每位患者COX-1、P2Y1、GPIa及GPIIIa基因多態(tài)性進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果 COX1(A-842G)位點(diǎn)基因型為AA及COX1(C50T)位點(diǎn)基因型為CC檢測(cè)比例較高，與其他基因比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；P2Y1(A1622G)位點(diǎn)基因型為AG；P2Y1(C893T)位點(diǎn)基因型為CC檢測(cè)比例較高，與其他基因比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；GPIa(C807T)位點(diǎn)基因型為CT；GPIa(G873A)位點(diǎn)基因型為GA檢測(cè)比例較高，與其他基因比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；GPⅢa(T1565C)位點(diǎn)基因型為T(mén)T比例較高，與其他基因比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 P2Y1 (C893T)、GPIa(C807T) 等位基因與阿司匹林抵抗具有相關(guān)性，與COX-1(A-842G、C50T)、GPIa(G873A)、GPⅢa(T1565C)、P2Y1(A1622G)等位基因相比更易誘導(dǎo)阿司匹林抵抗的發(fā)生。

COX-1；P2Y1；GPIa；GPIIIa；基因多態(tài)性；阿司匹林抵抗；相關(guān)性

阿司匹林是一種在心腦血管病防治中起關(guān)鍵作用的抗血小板聚集藥，可有效抑制血小板活化以及聚集，預(yù)防血栓形成，血小板活化和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，也是導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈(冠脈)綜合征(ACS)的直接原因，臨床常用于心腦血管病的一級(jí)和二級(jí)防治[1]。阿司匹林已被廣泛應(yīng)用于心腦血管病患者及其高危人群，多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)長(zhǎng)期口服阿司匹林可減少心血管事件，然而阿司匹林抗血小板作用具有個(gè)體差異性，部分患者由于長(zhǎng)期服用，存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，其心腦血管病的發(fā)生率以及病死率并未降低，其發(fā)生機(jī)制不明確[2]。因此人群中慢性疾病遺傳機(jī)制和藥物治療的有效性研究是當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)課題，尤其是基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的相關(guān)性。現(xiàn)代研究表明，COX-1、P2Y1、GPIa及GPIIIa等的基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗密切相關(guān)。本研究擬通過(guò)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化高危中國(guó)漢族人群中環(huán)氧化酶-1 (COX-1)(A-842G、C50T)、血小板膜糖蛋白GPIa(C807T、G873A)、血小板膜糖蛋白GPⅢa(T1565C)和5-二磷酸腺苷受體P2Y1(A1622G、C893T)多態(tài)性的基因頻率分布及其與阿司匹林抵抗的相關(guān)性，旨在為心腦血管疾病患者抗血小板聚集的個(gè)體化治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年7月～2015年8月廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科、高干科收治動(dòng)脈粥樣硬化阿司匹林抵抗患者35例，男性20例，女性15例，年齡45～78歲，平均年齡(61.31±8.24)歲，患者的一般情況相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：所有患者均符合以下條件：①診斷符合阿司匹林抵抗判定標(biāo)準(zhǔn)具備以下臨床特點(diǎn)：AA誘導(dǎo)的血小板聚集率≧20% ；ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≧70%；②漢族，年齡20-80歲，患者病情控制穩(wěn)定，能配合實(shí)驗(yàn)；③因動(dòng)脈粥樣硬化服用阿司匹林(100 mg/d)至少14 d以上；④患者均為自愿參與本實(shí)驗(yàn)，有完善的就診資料，并簽署知情同意書(shū)。本實(shí)驗(yàn)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過(guò)敏史，接受免疫抑制劑或低分子肝素抗凝藥物治療的患者，服用影響血小板功能類(lèi)藥物，阿司匹林過(guò)敏，出血傾向，血液疾病血小板計(jì)數(shù)>400×109/L或<100×109/L，血紅蛋白>169或<100 g/L，消化性潰瘍病史；②急慢性感染性疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①患者住院期間或出院后無(wú)法規(guī)律服用或未按時(shí)服用阿司匹林抗血小板治療；②服藥期間抽煙、飲酒；③更改阿司匹林規(guī)格服用。

脫落、中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：①患者在實(shí)驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件；②患者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的合并疾??；③受試者依從性較差差(試驗(yàn)用藥依從性低于80%或超過(guò)120%)或期間應(yīng)用除本方案外的其他禁止使用的中西藥，更換換藥或使用其他藥物者。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)用藥：患者均持續(xù)服用拜阿司匹林腸溶片(上海海虹實(shí)業(yè)(集團(tuán))巢湖今辰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021119)，口服100 mg/片；1次/天，持續(xù)服藥≥14天。

1.2.2 觀察指標(biāo)：采取清晨空腹肘部靜脈血5 mL，不抗凝，靜置后以2000 r/min離心20 min，分離血清置于-20 ℃冰箱保存待測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒以及儀器說(shuō)明書(shū)步驟操作，檢測(cè)血清葡萄

糖、血常規(guī)、LDL、HDL、甘油三酯等臨床指標(biāo)；另一管標(biāo)本用于提取DNA，通過(guò)焦磷酸測(cè)序法測(cè)定COX-1(A-842G、C50T)、GPIa(C807T、 G873A)、GPⅢa(T1565C)、P2Y1(A1622G、C893T)等位點(diǎn)的基因多態(tài)性。

2 結(jié)果

2.1 COX1基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果 COX1(A-842G)位點(diǎn)基因型為AA及COX1(C50T)位點(diǎn)基因型為CC檢測(cè)比例高于其他可見(jiàn)基因型(P<0.05)。見(jiàn)表1。COX1(A-842G)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：GCTGGACACTG(下劃線(xiàn)為多態(tài)位點(diǎn)野生型位點(diǎn))；突變型序列：GCTGGGCACTG(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))；檢測(cè)結(jié)果序列： GCTGGACACTG(結(jié)果為野生型，見(jiàn)圖1下劃線(xiàn))。COX1(C50T)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：GCTCCCGCCGC(下劃線(xiàn)為野生型位點(diǎn))；突變型序列：GCTCCTGCCGC(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))；檢測(cè)結(jié)果序列： GCTCCCGCCGC(結(jié)果為野生型，見(jiàn)圖2下劃線(xiàn)序列)。

表1 COX1中可見(jiàn)基因所占比例(n，%)Tab.1 Proportion of visible genes in COX1(n，%)

*P<0.05，與AA基因型比較，compared with the AA genotype；#P<0.05，與CC基因型比較，compared with with the CC genotype

圖1 COX1(A-842G)(正測(cè))Fig.1 COX1(A-842G)(positive test)

圖2 COX1(C50T)(正測(cè))Fig.2 COX1(C50T)(positive test)

2.2 P2Y1基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果 P2Y1(A1622G)位點(diǎn)基因型為AG及P2Y1(C893T)位點(diǎn)基因型為CC檢測(cè)比例高于其他基因(P<0.05)。見(jiàn)表2。P2Y1(A1622G)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：CTGGTAATCAT(下劃線(xiàn)為野生型位點(diǎn))；突變型序列：CTGGTGATCAT(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))；檢測(cè)結(jié)果序列：CTGGTA/GATCAT(結(jié)果為突變雜合子，見(jiàn)圖3下劃線(xiàn))。P2Y1(C893T)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：CTGGCCGGTCC(下劃線(xiàn)為多態(tài)位點(diǎn)野生型位點(diǎn))；突變型序列：CTGGCTGGTCC(下劃線(xiàn)為多態(tài)位點(diǎn)突變型位點(diǎn))。檢測(cè)結(jié)果序列：CTGGCCGGTCC(結(jié)果為野生型，見(jiàn)圖4下劃線(xiàn))。

表2 P2Y1中可見(jiàn)基因所占比例(n，%)Tab.2 Proportion of visible genes in P2Y1(n，%)

*P<0.05，與AG基因型比較，compared with the AG genotype；#P<0.05，與CC基因型比較，compared with CC genotype

圖3 P2Y1(A1622G)(正測(cè))Fig.3 P2Y1(A1622G)(positive test)

圖4 P2Y1(C893T)(正測(cè))Fig.4 P2Y1(C893T)(positive test)

2.3 GPIa基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果 GPIa(C807T)位點(diǎn)基因型為CT及GPIa(G873A)位點(diǎn)基因型為GA檢測(cè)比例高于其他基因型(P<0.05)。見(jiàn)表3。GPIa(C807T)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：ACATTCGGAGC(下劃線(xiàn)為野生型位點(diǎn))；突變型序列：ACATTTGGAGC(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))。檢測(cè)結(jié)果序列： ACATTC/TGGAGC(結(jié)果為突變雜合子，見(jiàn)圖5下劃線(xiàn)序列)。GPIa(G873A)目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：ACATTCGGAGC(下劃線(xiàn)為野生型位點(diǎn))；突變型序列：ACATTTGGAGC(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))。結(jié)果序列： ACATTC/TGGAGC(結(jié)果為突變雜合子，見(jiàn)圖6下劃線(xiàn)序列)。

表3 GPIa中可見(jiàn)基因所占比例(n，%)Tab.3 Proportion of visible genes in GPIa(n，%)

*P<0.05，與CT基因型比較，compared with the CT genotype；#P<0.05，與GA基因型比較，compared with GA genotype

圖5 GPIa(C807T)(正測(cè))Fig.5 GPIa(C807T)(positive test)

圖6 GPIa(G873A)(正測(cè))Fig.6 GPIa(G873A)(positive test)

2.4 GPⅢa基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果 GPⅢa(T1565C)位點(diǎn)基因型為T(mén)T(32，91.43%)，高于其他基因型CC(2，5.71%)、TC(1，2.86%)(P<0.05)。目標(biāo)基因位點(diǎn)野生型標(biāo)準(zhǔn)序列：GCCTCTGGGCT(下劃線(xiàn)為野生型位點(diǎn))；突變型序列：GCCTCCGGGCT(下劃線(xiàn)為突變型位點(diǎn))；結(jié)果序列： GCCTCTGGGCT(結(jié)果為野生型，見(jiàn)圖7下劃線(xiàn)序列)。

圖7 GPⅢa(T1565C)(正測(cè))Fig.7 GPⅢa(T1565C)(positive test)

3 討論

心腦血管疾病已成為威脅國(guó)民健康的頭號(hào)殺手，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位，我國(guó)每年死于心腦血管疾病近300萬(wàn)人[4]。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物，用于缺血性心臟病、心絞痛、腦血栓形成以及心肺梗塞的等心腦血管疾病的防治，減少高危心肌梗死、心源性猝死以及腦卒中的發(fā)生率，醫(yī)學(xué)界稱(chēng)之為“萬(wàn)靈藥”[5]。臨床觀察顯示阿司匹林作為腦梗死的預(yù)防和治療藥物被廣泛應(yīng)用，能減少約25%的心腦血管事件復(fù)發(fā)[6]。然而，并不是所有患者都能從阿司匹林治療中獲益，約有0.4%～83.3%的心腦血管患者對(duì)阿司匹林的抗血小板療效不敏感，患者仍存在缺血性血管事件的發(fā)生，臨床上將此類(lèi)患者稱(chēng)為阿司匹林抵抗(aspirin resistance AR)[7]。阿司匹林抵抗廣泛存在于正常健康機(jī)體、心腦血管疾病患者以及外周血管病患者中，發(fā)生率高達(dá)8%～45%，研究人員開(kāi)始重視這一問(wèn)題，因此，對(duì)阿司匹林抵抗人群的早期區(qū)分，可明顯改善缺血性血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性，具有良好的預(yù)防和治療的作用。

阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制現(xiàn)代學(xué)者尚未研究清楚，猜測(cè)可能與阿司匹林使用劑量、患者對(duì)藥物的依從性、血小管旁路激活途徑以及基因多態(tài)性等多素因素具有相關(guān)性?；蚨鄳B(tài)性是從藥物遺傳多態(tài)性方面研究，表現(xiàn)為藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和作用靶點(diǎn)具有多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)[8]，遺傳可能是AR發(fā)生的重要因素，基因變異可能是患者對(duì)ASA敏感性以及特異性降低的主要原因。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于血小板活化路徑及基因多態(tài)性的研究，結(jié)合阿司匹林抵抗人群，針對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行開(kāi)展：血栓素激活途徑中編碼環(huán)氧合1(cycloxygenase1，COX1)的基因多態(tài)性；GPⅡb/Ⅲa激活途徑中編碼血小板膜GPⅢa的血小板抗1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多態(tài)性；膠原激活途徑中編碼血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多態(tài)性；二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y1的基因多態(tài)性。臨床對(duì)于以上多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)阿司匹林有抗血小板作用相關(guān)性早有猜測(cè)，但并未證實(shí)[9]。

COX是一種參與前列腺素合成的重要限速酶，有兩種同工酶分別是COX-1以及COX-2，阿司匹林抵抗這兩種酶，抑制前列腺素的分泌，其中COX-1絲氨酸530發(fā)生不可逆的乙?；饔?，使酶失活，抑制TXA2的生成，研究發(fā)現(xiàn)COX基因多態(tài)性具有多個(gè)位點(diǎn)。二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)是人類(lèi)最早發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)血小板聚集的重要物質(zhì)，對(duì)血小板表面G蛋白與P2Y受體的連接進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而誘導(dǎo)兩種血小板聚集的發(fā)生[10]。現(xiàn)代研究已發(fā)現(xiàn)8種P2Y受體亞型被克隆，達(dá)到進(jìn)一步完善P2Y1以及P2Y12的研究的目的。ADP通過(guò)受體的突變與止血異常的作用，促進(jìn)P2Y1和P2Y12受體刺激血小板的激活和聚集，受體的抑制作用誘導(dǎo)血小板聚集作用降低[11]。血小板膜糖蛋白Ia/IIa屬于血小板質(zhì)膜糖蛋白，其密度增加是誘發(fā)血栓形成以及多種心血管事件發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，影響患者阿司匹林抵抗[12]。 血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是一種細(xì)胞黏附受體整合素，具有介導(dǎo)細(xì)胞以及外環(huán)境的跨膜受體，在血小板黏附以及聚集中將有關(guān)信息進(jìn)行傳導(dǎo)，參與血小板黏附和聚集，誘導(dǎo)血小板功能變性[12]。曾有學(xué)者猜測(cè)，AR與血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物的多態(tài)性具有緊密聯(lián)系，GPⅡb/Ⅲa受體是血小板活化的最后共同通路[13]。GPⅡb/Ⅲa基因(包括編碼GPⅡb和GPⅢa的基因)發(fā)生突變、缺失或插入等一系列生理病理改變，進(jìn)而發(fā)生表型改變，導(dǎo)致血小板功能變性。國(guó)外學(xué)者經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，GPⅢa多態(tài)性有C157T、A1163C、A1553G以及T1565C等多個(gè)位點(diǎn)，其中外顯子2第1565位氨基酸的突變臨床最常見(jiàn)，即T1565C(Leu33Pro)，編碼Leu的位點(diǎn)稱(chēng)為PLA1(HPA-1a)，編碼Pro的位點(diǎn)稱(chēng)為PLA2(HPA-1b)。

本研究通過(guò)對(duì)我院收治35例動(dòng)脈粥樣硬化阿司匹林抵抗患者COX-1、P2Y1、GPIa及GPIIIa基因多態(tài)性進(jìn)行研究，證實(shí)了P2Y1 (C893T)、GPIa(C807T) 等位基因與阿司匹林抵抗具有相關(guān)性，與COX-1(A-842G、C50T)、GPIa(G873A)、GPⅢa(T1565C)、P2Y1(A1622G)等位基因相比更易誘導(dǎo)阿司匹林抵抗的發(fā)生。

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(編校：譚玲)

Study on gene polymorphism in patients with aspirin resistance

SUN Zhou-liangΔ, JIA Jun-ting, XIAO Hui-ling

(Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo explore the correlation between aspirin resistance and COX-1, P2Y1, GPIa and GPIIIa gene polymorphism.Methods35 case with aspirin resistant were selected and were given aspirin enteric coated tablets for oral treatment, 14 days. After the determination COX-1, P2Y1 and GPIa and GpIIIa gene polymorphism of each patient were analysis.ResultsThe genotype AA of COX1 (A-842G) locus and CC of COX1 (C50T) locus was higher than other genotype (P<0.05);AG of P2Y1 (A1622G) locus genotype and CC of P2Y1 (C893T) locus genotype was higher than other genotype (P<0.05);CT of GPIa (C807T) locus genotype and GA of GPIa (G873A) locus genotype was higher than other genotype (P<0.05);PLA1/A1 of GPⅢa(T1565C)locus genotype was higher than other genotype (P<0.05).ConclusionP2Y1 (C893T), GPIa (C807T) allele is associated with aspirin resistance,With COX-1 (A-842G, C50T), GPIa (G873A), GP III A (T1565C), P2Y1 (A1622G) allele is more likely to induce the occurrence of aspirin resistance.

COX-1; P2Y1; GPIa; GPIIIa; gene polymorphism; aspirin resistance; correlation

福建省衛(wèi)計(jì)委中青年骨干項(xiàng)目(2014-ZQN-JC-41)

孫洲亮，通信作者，男，碩士，副教授、碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物基因組學(xué)，E-mail:sunzhouliang@126.com。

R543

A

1005-1678(2015)12-0042-04