肺癌肺移植一例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周振宇 葉芃 泮輝 汪路明 李洲斌 趙瓊 呂望 胡堅(jiān)

肺移植是臨床治療許多終末期肺病的唯一有效手段，能夠顯著延長(zhǎng)患者存活時(shí)間并提高其生存質(zhì)量。由于肺移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用易造成肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肺癌長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是肺移植的相對(duì)禁忌證［1］。但隨著肺移植相關(guān)技術(shù)水平的日益提高，肺部惡性腫瘤尤其是雙肺多發(fā)病灶彌漫性腺癌(原細(xì)支氣管肺泡癌)被納入肺移植適應(yīng)證，正在被各移植中心重新評(píng)估并探討其治療價(jià)值。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸外科于2013 年12 月26 日為1 例“雙肺纖維化伴右側(cè)隱匿性多發(fā)病灶腺癌”患者行右側(cè)單肺移植，本文回顧性分析該病例資料，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)肺移植治療肺癌的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討。

1 臨床資料

1.1 受者資料

男性，66 歲，身高170 cm，體質(zhì)量65 kg，ABO 血型O 型，Rh 陽性。因“咳嗽、咳痰3 年余，氣急2 年余加重10 個(gè)月”入院，既往有高血壓和糖尿病病史。入院查體:呼吸急促，滿月臉，雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及廣泛?jiǎn)簦?、腹部無異常體征。入院診斷為“間質(zhì)性肺炎，高血壓病，2 型糖尿病”。肺部CT 示:兩肺間質(zhì)性病變、肺纖維化，伴多發(fā)肺氣囊。實(shí)驗(yàn)室檢查:癌胚抗原21.9 ng/mL，CA199 827.0 U/mL。隨后行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)未見明顯腫瘤病灶;纖維支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片及氣管鏡刷片均未見腫瘤細(xì)胞。心臟彩超示:左室射血分?jǐn)?shù)59%，升主動(dòng)脈增寬，左室舒張功能減退，右室略大，肺動(dòng)脈壓增高，三尖瓣輕度返流。因患者無法耐受及配合，未行肺功能檢查。入院后給予吸氧、抗炎、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、鎮(zhèn)咳及控制血壓、血糖等治療，患者一般情況保持穩(wěn)定，持續(xù)吸氧狀態(tài)下氧飽和度90% ～93%。經(jīng)胸外科、肺移植及胸部腫瘤科、心內(nèi)科、呼吸科、麻醉科多學(xué)科會(huì)診討論認(rèn)為患者特發(fā)性肺纖維化診斷明確，病情進(jìn)展快，肺移植指征強(qiáng)?；颊咭话闱闆r較差，難以耐受雙肺移植。將病情及治療方案告知患者及家屬，經(jīng)其簽字同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，擬行右側(cè)單肺移植。

1.2 供者資料

男性，26 歲，身高175 cm，體質(zhì)量60 kg，ABO 血型O 型，Rh 陽性。供、受者血型相同，淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)陰性。供者因車禍致腦死亡，在其家屬自愿前提下，嚴(yán)格按照《中國(guó)心臟死亡器官捐獻(xiàn)工作指南》完成器官捐獻(xiàn)。術(shù)前評(píng)估無傳染性疾病，無明顯臟器疾病。供肺維持及獲取過程順利，探查評(píng)估雙側(cè)供肺質(zhì)量滿意，供肺灌注良好，質(zhì)地柔軟，表面碳末沉著少，無明顯感染或其他病灶表現(xiàn)，肺順應(yīng)性佳。供肺獲取后每2 小時(shí)灌注1 次，每次評(píng)估供肺質(zhì)量均滿意。供肺總冷缺血時(shí)間約4.5 h。

1.3 手術(shù)及術(shù)后情況

受者在全身麻醉下行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)輔助右側(cè)單肺移植術(shù)。經(jīng)右側(cè)第4 肋間行前外側(cè)切口進(jìn)胸，可見右肺呈典型終末期間質(zhì)性肺病表現(xiàn)，肺與胸壁粘連致密。游離胸腔粘連，分離下肺韌帶至下肺靜脈處，然后逐步游離出右肺動(dòng)脈干及其分支、右上肺靜脈、右下肺靜脈、右主支氣管，并依次予以血管閉合器關(guān)閉切斷，移除右側(cè)病肺(圖1a)。修剪供肺(圖1b)，保留充足長(zhǎng)度的右側(cè)支氣管、肺動(dòng)脈、左房袖，置入右側(cè)胸腔。先吻合右主支氣管，膜部和軟骨部使用4-0 Maxon 線連續(xù)行端端吻合，右肺動(dòng)脈以4-0 Prolene線連續(xù)行端端吻合，開放血流無漏血。再以4-0 Prolene 線連續(xù)端端吻合左房袖，留置1 針開放肺動(dòng)脈排氣后收緊打結(jié)。開放右側(cè)主支氣管行右側(cè)肺通氣，見右肺血運(yùn)及通氣良好(圖1c)。用直線切割吻合器(EC60，美國(guó)強(qiáng)生公司)行右下肺“U”形減容。嚴(yán)密止血，胸腔內(nèi)以稀碘伏沖洗，鼓肺無漏氣。右側(cè)胸腔置胸管2 根，清點(diǎn)紗布、器械無誤，逐層關(guān)胸。手術(shù)過程順利，術(shù)中失血約4 000 mL，輸注新鮮冰凍血漿1 220 mL。術(shù)中病肺冰凍切片病理檢查示:右肺發(fā)育異常伴貼壁生長(zhǎng)為主的肺癌;術(shù)后病理檢查示:肺間質(zhì)性炎伴發(fā)育異常及多灶性肺泡上皮異型增生癌變。術(shù)后采用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+類固醇激素免疫抑制方案，予呼吸機(jī)輔助通氣。因受者先后并發(fā)胸腔包裹性積血積液、氣道內(nèi)出血伴肺部嚴(yán)重感染，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)，經(jīng)開胸探查止血，給予抗炎、輸注血漿、紅細(xì)胞及血小板、氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸、ECMO 及連續(xù)性腎臟替代治療等對(duì)癥及支持治療效果不佳，于術(shù)后7 d 自動(dòng)出院。

圖1 肺癌肺移植受者右側(cè)病肺切除及右側(cè)單肺移植

2 討 論

1983 年，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)成功完成了首例長(zhǎng)期生存的肺移植［2］。此后，肺移植日益成為治療終末期肺病的有效手段。隨著肺移植相關(guān)技術(shù)水平的提高，既往被認(rèn)為是肺移植相對(duì)禁忌證的肺癌開始被納入適應(yīng)證，相關(guān)團(tuán)隊(duì)開始對(duì)肺癌肺移植展開了不懈的探索。有統(tǒng)計(jì)資料顯示，約5%非小細(xì)胞肺癌為多發(fā)病灶腺癌(即原細(xì)支氣管肺泡癌)［3］。在開展肺移植之前，對(duì)該類患者通常采取傳統(tǒng)治療，即包括手術(shù)、化療與分子靶向治療在內(nèi)的綜合治療。尤其是對(duì)于多發(fā)病灶彌漫性腺癌，一般采用鉑類為基礎(chǔ)的化療及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療［3］。Paloyan 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)病灶腺癌雖在肺內(nèi)易廣泛轉(zhuǎn)移，但很少出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移，這為多發(fā)病灶腺癌的肺移植提供了理論依據(jù)。對(duì)于無法手術(shù)切除治愈或復(fù)發(fā)性多發(fā)病灶腺癌，肺移植是一個(gè)十分重要的治療手段。

Perrot 等［1］回顧性分析了國(guó)外67 所肺移植中心的8 000 例肺移植病例，69 例患有多發(fā)病灶腺癌(0.9%);其中因肺癌行肺移植26 例，術(shù)后5 年和10 年生存率分別為39%和31%;而同期肺移植術(shù)后總的5 年和10 年生存率分別為45%和23%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，該研究中有43 例受者主要因特發(fā)性肺纖維化和肺氣腫行肺移植，術(shù)中發(fā)現(xiàn)移除肺肺癌;其中，Ⅰ期22 例，Ⅱ期和Ⅲ期14 例，全肺彌漫性生長(zhǎng)7 例，3 組受者肺移植術(shù)后5 年生存率分別為64%、14%和43%。該結(jié)果提示，晚期腺癌對(duì)肺移植預(yù)后具有極大的影響。因此，在肺移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)肺腺癌，必須仔細(xì)進(jìn)行分期，以期提示預(yù)后;若發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則提示術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差。術(shù)后還可對(duì)移除病灶行分子檢測(cè)，能夠更清晰地提示預(yù)后［5］。

對(duì)肺癌患者行肺移植應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估［6］。在確定肺腺癌的基礎(chǔ)上，首先應(yīng)行胸腹部CT、腦部CT 或MRI、骨掃描等檢查排除肺外轉(zhuǎn)移;其次必須排除N2 轉(zhuǎn)移(肺癌TNM 分期);還應(yīng)行血?dú)夥治黾靶姆喂δ軝z查。若患者同時(shí)伴有終末期肺病則應(yīng)更加嚴(yán)格，只有在排除N1 轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上方可考慮肺移植。對(duì)肺外轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估可采用高分辨率CT、縱隔鏡、支氣管內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺術(shù)等［7］，PET/CT 在此方面是否有效尚無定論［8］。

在肺癌肺移植術(shù)式方面，可選擇雙肺序貫移植或單肺移植。由于單肺移植后易出現(xiàn)通氣/血流比例失調(diào)等已知并發(fā)癥，一般不作為首選術(shù)式［9］。來源于國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，2002 年8 月至2003 年3 月施行的26 例肺癌肺移植中，17 例行雙肺移植，圍手術(shù)期無死亡;9 例行單肺移植，圍手術(shù)期死亡率44%［1］。華盛頓肺移植中心對(duì)肺移植治療終末期肺氣腫的研究中也提到，雙肺移植受者5 年生存率為66.7%，而單肺移植僅為44.9%［10］。因此，建議在條件允許時(shí)首選雙肺序貫移植;在條件不允許(如對(duì)側(cè)肺已切除或患者不能耐受雙肺移植)的情況下，才考慮行單肺移植。本例患者即因心肺功能等一般情況較差，無法耐受雙肺移植，故而選擇單肺移植。肺癌肺移植術(shù)后一般采用他克莫司+MMF+類固醇激素免疫抑制方案。在后續(xù)治療方面，由于多發(fā)病灶腺癌復(fù)發(fā)基本局限于移植肺內(nèi)，且生長(zhǎng)緩慢(即使在免疫抑制狀態(tài)下)，綜合考慮利弊，文獻(xiàn)建議肺癌肺移植受者術(shù)后無需采取常規(guī)化療［1，11］。

肺癌肺移植術(shù)后生存率與終末期肺病肺移植接近。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，同期肺癌肺移植和終末期肺病肺移植術(shù)后5 年生存率分別為57%和50%，10 年生存率分別為25%和27%［6］。這也表明，在國(guó)內(nèi)肺移植供器官相對(duì)緊張的條件下，對(duì)經(jīng)過篩選的肺癌患者行肺移植，其預(yù)后仍是可觀的。肺癌肺移植術(shù)后死亡原因多為腫瘤復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)多來源于受者本身。Perrot 等［1］的研究中，22 例肺癌肺移植術(shù)后存活受者中，有59%的受者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后12 個(gè)月，復(fù)發(fā)后平均存活14 個(gè)月;值得一提的是，3 例N2 轉(zhuǎn)移的受者均出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這說明肺癌病理分期對(duì)肺移植術(shù)后腫瘤是否復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)間存在極大影響。

除原發(fā)性肺癌外，肺移植治療肺轉(zhuǎn)移性腫瘤也有個(gè)例報(bào)道。2004 年Shargall 等［12］報(bào)道了首例肺移植治療肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤的病例，43 歲女性患者于子宮纖維瘤術(shù)后發(fā)生肺部“良性轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤”，僅見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，無其他轉(zhuǎn)移灶;肺移植術(shù)后20 個(gè)月未復(fù)發(fā)腫瘤，預(yù)后良好。另有文獻(xiàn)報(bào)道了1 例肝癌肝移植術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者行雙肺移植，患者術(shù)后7.5 年依舊存活［5］。上述這些經(jīng)驗(yàn)也十分值得借鑒。

本例患者因“雙肺纖維化”行肺移植術(shù)，術(shù)前心肺功能評(píng)估符合要求。腫瘤標(biāo)記物篩查發(fā)現(xiàn)癌胚抗原及CA199 升高，但隨后進(jìn)行肺部及全身系統(tǒng)檢查并未發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤病灶;于肺移植術(shù)后組織病理檢查發(fā)現(xiàn)移除肺多發(fā)病灶腺癌。這提示我們，即使未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤病灶，肺移植術(shù)前評(píng)估時(shí)仍應(yīng)警惕受者肺部腫瘤可能。本例患者術(shù)后出現(xiàn)胸腔包裹性積血積液等并發(fā)癥，分析主要是由于患者為終末期肺病伴肺部腫瘤，一般情況較差，術(shù)后恢復(fù)能力差;此外，患者有嚴(yán)重胸膜粘連，給手術(shù)帶來極大不便，也增加了手術(shù)創(chuàng)傷。今后在肺移植術(shù)前應(yīng)充分考慮可能存在的腫瘤或胸腔粘連等對(duì)手術(shù)的影響，更加細(xì)致地評(píng)估選擇患者;術(shù)中應(yīng)盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后出血的可能;術(shù)后繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)各種并發(fā)癥的治療及護(hù)理。

綜上所述，無肺外轉(zhuǎn)移的多發(fā)病灶腺癌可作為肺移植的適應(yīng)證，其中無N2 轉(zhuǎn)移的患者或合并終末期肺病但無N1 轉(zhuǎn)移的患者為適應(yīng)人群。若患者無腫瘤病灶但腫瘤標(biāo)記物異常，仍應(yīng)警惕腫瘤可能。應(yīng)綜合考慮上述各因素后確定術(shù)式，評(píng)估預(yù)后。

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