腎移植術(shù)后移植腎局灶性節(jié)段性腎小球硬化臨床分析

黎東偉 曹海明 熊韞祎 費(fèi)繼光 鄧素雄 黃剛 王長(zhǎng)希

目前公認(rèn)腎移植是終末期腎病的最佳治療方式，而如何最大限度地延長(zhǎng)移植腎存活時(shí)間和維持移植腎功能穩(wěn)定，是臨床中需要關(guān)注的重點(diǎn)，其中影響移植腎存活的一個(gè)重要因素就是復(fù)發(fā)及新發(fā)移植腎腎炎。局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)是腎移植后常見的腎小球疾病。1972 年，Hoyer 等［1］首次報(bào)告FSGS 在腎移植受者中復(fù)發(fā)且嚴(yán)重影響移植腎存活，復(fù)發(fā)性FSGS已成為腎移植術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)性腎小球疾病。

目前，我國(guó)對(duì)移植腎FSGS 的研究報(bào)道較少，且多為散發(fā)病例。本文回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科近3 年收治的腎移植術(shù)后移植腎發(fā)生FSGS 病例的臨床資料，探討其臨床和病理特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009 年3 月至2012 年3 月，共有180 例腎移植受者在本院器官移植科隨訪并行移植腎穿刺活檢，經(jīng)組織病理檢查確診為移植腎FSGS 者25 例，占同期行移植腎穿刺活檢受者的13. 9% (25/180)。25 例FSGS 患者中，男性18 例，女性7 例，平均年齡(39 ±11)歲(22 ～65 歲);活體腎移植4 例，尸體腎移植21 例。腎移植術(shù)前原發(fā)病分別為:FSGS(5 例)、IgA腎病(2 例)、糖尿病腎病(1 例)，多囊腎(1 例)，高血壓腎病(1 例)，其余15 例不詳。術(shù)后免疫抑制劑方案為:18 例采用他克莫司+ 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮質(zhì)激素，7 例采用環(huán)孢素+MMF+糖皮質(zhì)激素。腎移植術(shù)后初始應(yīng)用免疫抑制方案為:他克莫司0.15 mg·kg－1·d－1，或者環(huán)孢素6 mg·kg－1·d－1，維持劑量則根據(jù)定期復(fù)查血藥濃度谷值調(diào)整。發(fā)生急性排斥的FSGS 患者靜脈給予甲潑尼龍沖擊治療，500 mg/d，連續(xù)3 d。

25 例FSGS 患者均有不同程度蛋白尿，腎移植術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿時(shí)間差異較大，中位時(shí)間為腎移植術(shù)后62 個(gè)月(8 個(gè)月～13 年)。24 h 尿蛋白定量中位數(shù)為2.09 g(0.25 ～11.08 g)，其中少量蛋白尿9 例(24 h 尿蛋白＜1. 00 g)，中等量蛋白尿7 例(1.00 g≤24 h 尿蛋白≤3.50g)，大量蛋白尿9 例(24 h 尿蛋白＞3.50g)。20 例FSGS 患者伴有不同程度腎功能不全，19 例伴有高血壓，12 例伴有高脂血癥，而具有典型“三高一低”癥狀的腎病綜合征FSGS 患者有7 例。。

1.2 分組和觀察指標(biāo)

截至2012 年10 月，25 例腎移植術(shù)后FSGS 患者中位隨訪時(shí)間14 個(gè)月(6 ～24 個(gè)月)，無失訪。對(duì)患者采取的治療措施主要包括:(1)調(diào)整免疫抑制劑方案，包括減少他克莫司和環(huán)孢素造成的腎毒性，適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素和MMF 劑量;(2)治療高血壓和高血脂;(3)抗凝、抗血栓形成;(4)中成藥輔助治療，如火把花根、雷公藤多甙等;(5)治療其他并發(fā)癥。根據(jù)患者的治療轉(zhuǎn)歸分為3 組:5 例尿蛋白減少，血清肌酐穩(wěn)定，作為好轉(zhuǎn)組;15 例尿蛋白無減少，血清肌酐無下降或上升，作為未愈組;5 例移植腎失功，作為惡化組。惡化組5 例FSGS 患者中，2 例住院期間因發(fā)生急性排斥反應(yīng)喪失功能;1 例為復(fù)發(fā)性FSGS，在病理確診后18 個(gè)月進(jìn)入尿毒癥期，從發(fā)病至移植腎失功約40 個(gè)月;其余2 例新發(fā)FSGS 患者行移植腎穿刺時(shí)血清肌酐已達(dá)400 ～600 μmol/L，均在術(shù)后1 年內(nèi)恢復(fù)血液透析，從發(fā)病至移植腎失功時(shí)間分別為36、42 個(gè)月。

分析3 組FSGS 患者在年齡、性別、伴發(fā)疾病(高血壓、高脂血癥)、發(fā)病時(shí)間(腎移植術(shù)后至FSGS 發(fā)病的時(shí)間)、活檢時(shí)間(FSGS 發(fā)病至移植腎活檢時(shí)的時(shí)間)、基礎(chǔ)免疫抑制方案、移植腎穿刺活檢時(shí)24 h尿蛋白定量和血清肌酐、硬化腎小球百分比等方面是否存在差異。硬化腎小球百分比=(球性硬化腎小球數(shù)+節(jié)段硬化腎小球數(shù))/穿刺總腎小球數(shù)×100%，用于估算移植腎腎小球硬化程度。分析蛋白尿水平和腎功能不全程度與腎小球硬化程度的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)理處理。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)表示;兩個(gè)連續(xù)型隨機(jī)變量的關(guān)聯(lián)性分析采用Pearson 相關(guān)分析及Spearman 秩相關(guān)分析，多組定量資料比較采用方差分析或Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。定性資料采用百分比表示，多組定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

25 例腎移植術(shù)后FSGS 患者病理分型為:細(xì)胞型17 例，經(jīng)典型3 例，塌陷型5 例。光鏡下可見所有移植腎均有腎間質(zhì)多灶性纖維化、多灶性腎小管萎縮表現(xiàn)，21 例伴有不同程度的球性硬化，5 例合并急性排斥反應(yīng)，3 例合并慢性排斥反應(yīng)，4 例合并CNI 毒性，1 例合并BK 病毒感染。免疫熒光檢查IgA 陽性2 例，IgM 陽性7 例，C3 陽性3 例，C1q 陽性3 例，F(xiàn)G 陽性1 例，C4d 陽性1 例。

腎移植術(shù)后行移植腎穿刺活檢的180 例腎移植受者，穿刺前131 例采用他克莫司+MMF +糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，49 例采用環(huán)孢素+MMF+糖皮質(zhì)激素。兩組受者腎移植術(shù)后發(fā)生FSGS 的比例分別為13.7%(18/131)和14.3%(7/49)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.053，P ＞0.05)。

FSGS 患者中，好轉(zhuǎn)組男性4 例，女性1 例，平均年齡(35 ±5)歲;未愈組男性10 例，女性5 例，平均年齡(41 ±13)歲;惡化組男性4 例，女性1 例，平均年齡(33 ±6)歲;3 組患者性別(P =0.990)、年齡(F=1.29，P ＞0.05)具有可比性。好轉(zhuǎn)組、未愈組、惡化組患者高血壓人數(shù)分別為3、11、15 例(P =0.381)，高脂血癥 人數(shù)分別為1、7、4 例(P =0.142)，3 組伴發(fā)疾病情況具有可比性。好轉(zhuǎn)組、未愈組、惡化組患者基礎(chǔ)免疫抑制方案采用他克莫司+MMF 人數(shù)分別為5、9、4 例，采用環(huán)孢素+MMF 人數(shù)分別為0、6、1 例，3 組患者免疫抑制方案具有可比性(P=0.240)。

3 組FSGS 患者發(fā)病時(shí)間、活檢時(shí)間、24 h 尿蛋白定量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。好轉(zhuǎn)組、未愈組、惡化組患者穿刺時(shí)血清肌酐水平分別為(144 ±47)、(232 ±103)、(410 ±208)μmol/L，硬化腎小球百分比分別為(0. 24 ±0. 19)%、(0. 56 ±0.23)%、(0. 49 ±0. 26)%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.33 和4.01，P 均＜0.05)。詳見表1。25 例腎移植術(shù)后FSGS 患者尿蛋白定量與穿刺時(shí)血肌酐水平無明顯相關(guān)(r = －0.019，P ＞0.05);尿蛋白定量與腎小球硬化程度無明顯相關(guān)(r=0.316，P ＞0.05)。

3 討 論

腎移植術(shù)后移植腎FSGS 分為復(fù)發(fā)和新發(fā)。FSGS 患者接受腎移植術(shù)后，復(fù)發(fā)率為30% ～50%［2］，多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在腎移植術(shù)后早期，但也有患者在術(shù)后數(shù)年才發(fā)生。新發(fā)FSGS 常見于長(zhǎng)期存活的移植腎、有CNI 毒性表現(xiàn)的移植腎、慢性移植腎腎病患者等，移植腎發(fā)生排斥反應(yīng)、缺血、CNI 毒性損傷后，殘存腎單位因血流動(dòng)力學(xué)改變可引起FSGS 的發(fā)生。Cosio 等［3］回顧性分析293 例經(jīng)移植腎穿刺活檢確診為慢性移植腎腎病的患者，約30%為新發(fā)FSGS，平均發(fā)生在腎移植術(shù)后57 個(gè)月，發(fā)生時(shí)間晚于復(fù)發(fā)FSGS。本研究腎移植術(shù)后FSGS 發(fā)病時(shí)間平均為(54 ±41)個(gè)月(8 個(gè)月～13 年)，與Cosio 等研究結(jié)果較為相近。從發(fā)病時(shí)間及原發(fā)病判斷，本研究25 例患者可能以新發(fā)FSGS 為主。此外，由于本研究腎移植術(shù)前缺乏供腎的病理學(xué)資料，供腎術(shù)前是否存在FSGS 病變、對(duì)移植后FSGS 發(fā)生的影響仍未可知，因此我們認(rèn)為應(yīng)該在腎移植術(shù)前常規(guī)對(duì)供腎行病理學(xué)檢查。

由于本研究無法統(tǒng)計(jì)同期所有腎移植受者中發(fā)生FSGS 的確切人數(shù)，因此不能推斷FSGS 的發(fā)病率是否與免疫抑制方案有關(guān)。但我們對(duì)180 例行移植腎穿刺活檢的腎移植受者的研究結(jié)果提示，穿刺前分別采用他克莫司+MMF +糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素+MMF+糖皮質(zhì)激素免疫移植方案的受者，腎移植術(shù)后發(fā)生FSGS 的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此尚不能認(rèn)為免疫抑制方案與FSGS 的發(fā)生有關(guān)。

FSGS 的臨床表現(xiàn)包括大量蛋白尿、高血壓和腎功能減退。大量蛋白尿和逐漸惡化的腎功能可導(dǎo)致FSGS 患者移植腎失功，但也有部分臨床表現(xiàn)為中等程度蛋白尿的患者腎功能多年維持穩(wěn)定［4］。本研究25 例FSGS 患者均有不同程度蛋白尿，且大部分伴有高血壓和腎功能不全，這進(jìn)一步印證了移植腎FSGS 的臨床特點(diǎn)與原發(fā)FSGS 基本相同。本研究25 例腎移植術(shù)后FSGS 患者尿蛋白定量與穿刺時(shí)血清肌酐水平、腎小球硬化程度均無明顯相關(guān)。從上述分析可以看出，蛋白尿定量水平并不能全面反映移植腎病變的嚴(yán)重程度，不能僅憑蛋白尿定量的高低判斷病情輕重，蛋白尿水平對(duì)病情進(jìn)展的影響則需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察。

表1 好轉(zhuǎn)組、未愈組、惡化組FSGS 患者臨床資料比較

國(guó)際腎臟病理學(xué)會(huì)2004 年公布了新的FSGS病理分型，將其分為5 種組織學(xué)類型:塌陷型、細(xì)胞型、經(jīng)典型、頂部型及門周型。移植腎FSGS 的病理分型也采用上述分型方法。本研究移植腎FSGS 病理分型以細(xì)胞型為主，也存在經(jīng)典型和塌陷型，同時(shí)伴有不同程度的腎小管間質(zhì)病變;新發(fā)FSGS 隨病因不同可伴有腎小球高壓及超濾過損傷、CNI 毒性、排斥反應(yīng)、慢性移植腎腎病等病理表現(xiàn)。

移植腎FSGS 目前尚無確切、有效的治療方法，我們常以減少蛋白尿、延緩移植腎功能惡化進(jìn)程為治療目標(biāo)，治療措施包括增加糖皮質(zhì)激素用量、控制血壓等，復(fù)發(fā)FSGS 與新發(fā)FSGS 在治療上也有所不同。復(fù)發(fā)FSGS 的治療與原發(fā)FSGS 基本相同，包括減少致病因子合成和清除循環(huán)中的致病因子兩個(gè)方面。血漿置換和免疫吸附可以清除循環(huán)中的“FSGS因子”，緩解腎小球損傷、蛋白尿進(jìn)展和腎功能惡化［5-7］。有研究以他克莫司或大劑量環(huán)孢素(15 ～25 mg·kg－1·d－1)、或靜脈滴注環(huán)孢素治療FSGS，取得一定療效［8］。也有研究提示抗CD20 抗體可能是一種新的治療方案［9］。對(duì)于新發(fā)FSGS，除了采取措施減少蛋白尿外，必須針對(duì)不同的潛在病因作相應(yīng)處理，包括采用新型免疫抑制劑替代CNI 類藥物以避免其腎毒性，治療高血壓及高脂血癥，甚至減肥等［10］。各個(gè)研究采用不同的治療方案療效不一致，部分FSGS 患者可緩解，但也有患者持續(xù)存在蛋白尿，甚至移植腎失功。

本研究3 組FSGS 患者穿刺時(shí)血肌酐水平及腎小球硬化程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)治療有效的患者均為病理病變較輕、血清肌酐水平較低的患者，提示移植腎FSGS 的早期診斷及早期處理非常重要。在術(shù)后常規(guī)隨訪中，一旦腎移植受者出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿或者血清肌酐持續(xù)升高，及時(shí)采用B 超引導(dǎo)下經(jīng)皮移植腎穿刺方法進(jìn)行移植腎活檢，操作時(shí)需注意防止移植腎出血等并發(fā)癥，常規(guī)行光鏡(HE、PAS、Masson、PASM 染色)及免疫熒光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、FG、C4d)病理學(xué)組織檢查。

FSGS 對(duì)于移植腎長(zhǎng)期存活影響十分不利，其預(yù)后不良可導(dǎo)致患者進(jìn)展至終末期腎病。本研究5 例移植腎失功的FSGS 患者，除2 例因伴有急性排斥反應(yīng)致移植腎失功外，其余3 例均在發(fā)病4 年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病。移植腎FSGS 預(yù)后相關(guān)因素目前尚未完全明確，有原發(fā)FSGS 研究提示腎小管間質(zhì)病變與預(yù)后相關(guān)，伴有嚴(yán)重腎小管間質(zhì)改變的FSGS 患者預(yù)后差［11］。蛋白尿水平與血清肌酐水平對(duì)移植腎FSGS患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步的隨訪觀察及研究。

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