基于代謝組學(xué)研究運動改善慢性病代謝紊亂及機制述評

李 蕾，胡振東，薛 鵬，馬 力

（淮北師范大學(xué) 體育學(xué)院，安徽 淮北 235000）

2011 年1 月WHO 公布：目前全世界約有2.2 億糖尿病患者；2004 年約340 萬人死于糖尿病高血糖引發(fā)的后果，預(yù)測2005～2030 年期間死亡人數(shù)將增加一倍［1］.我國Ⅱ型糖尿?。═2DM）患病率高達9.7%，且呈現(xiàn)上升趨勢，已成為世界糖尿病第一大國［2］.糖尿病的防治在中國已成為最重要的公共健康問題之一.

持久的運動所產(chǎn)生的作用比典型的藥物治療更有利.美國糖尿病協(xié)會（ADA）對糖尿病和運動之間的關(guān)系進行分析和總結(jié)，建議作為從根本上全面治療糖尿病患者都應(yīng)該有機會從運動中受益，并將其安排在每天的時間日程內(nèi)［3］.然而實際上，由于運動處方實踐指導(dǎo)落后，缺乏專業(yè)指導(dǎo)和相關(guān)知識，糖尿病患者不確定何種類型及水平的體力活動對其是適宜的，導(dǎo)致運動療法仍較少被采納.更重要的是，運動療法的防治機理仍不完全清楚.已有的研究缺乏整體的、全面的、系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)機制的闡釋，以偏概全甚至相互矛盾，這與傳統(tǒng)的“還原論”思維指導(dǎo)下的實驗方法不足有一定關(guān)系.如何改變思路，從整體層面上全面深入地探討和明確運動干預(yù)的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及分子作用機制？相比人體研究而言，利用糖尿病動物模型研究運動對糖尿病的干預(yù)作用及機制仍具有較大的優(yōu)勢［4］.

1 “代謝組學(xué)”產(chǎn)生背景及方法學(xué)優(yōu)勢

隨著人類基因組計劃基因測序的完成，“后基因組時代”早已到來.由于基因的成功測序并不能完全或者直接解釋諸多疾病的發(fā)生機制，因此，陸續(xù)誕生許多相互聯(lián)系的“組學(xué)”，如“功能基因組學(xué)”、“轉(zhuǎn)錄組學(xué)”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”以及“代謝組學(xué)”［5］.這些組學(xué)的迅速發(fā)展催生了系統(tǒng)生物學(xué)的建立和發(fā)展.代謝組最初被定義為一個細胞、組織或器官中的所有小分子代謝組分的集合.代謝組學(xué)則因研究對象的不同而有相應(yīng)不同的名稱.代謝組學(xué)發(fā)展自20 世紀90 年代中期，背景源于生命科學(xué)研究主流正在從傳統(tǒng)的“還原論”思維（即不斷向微觀世界深入）向“整體論”思維轉(zhuǎn)變.作為基因表達的終產(chǎn)物——代謝物使得人們能夠更好的解釋基因的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，即用系統(tǒng)的策略和方法探索生命現(xiàn)象的本質(zhì)規(guī)律.代謝組學(xué)正以其方法學(xué)上的優(yōu)勢迅速發(fā)展，方興未艾.

在體內(nèi)外因素作用下，對生物體內(nèi)盡可能多的低分子量代謝物（分子量小于1 000）的變化進行檢測、鑒定、量化和分類，尋找代謝物類型和數(shù)量變化與生理病理變化的相互關(guān)系和動態(tài)規(guī)律［6］.也就是說，由于機體病理生理紊亂所產(chǎn)生的內(nèi)源性生化物質(zhì)，它們的比例、濃度及代謝通量的失調(diào)都會反映在代謝物成分中.因此，代謝組學(xué)反應(yīng)機體新陳代謝的總體水平，是系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要組成部分.利用代謝組學(xué)方法，研究代謝物圖譜的時間變化軌跡，就可以獲得相關(guān)生物體病理生理過程中機能的完整信息.目前，代謝組學(xué)已經(jīng)廣泛地應(yīng)用到藥物研發(fā)、分子生物學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、環(huán)境科學(xué)、疾病診斷、治療和預(yù)防等重要領(lǐng)域.

生命體的基本特征之一是新陳代謝.運動作為一種外來刺激，包括急性運動和慢性運動，均將對機體代謝產(chǎn)生深遠的影響，都會引起機體的物質(zhì)代謝和能量代謝發(fā)生反應(yīng)和適應(yīng)，這些反應(yīng)和適應(yīng)最終都會以代謝產(chǎn)物的形式表現(xiàn)出來.傳統(tǒng)的從“基因組”和“轉(zhuǎn)錄組”層面研究運動影響機體代謝的思路，即依據(jù)實驗假設(shè)，實驗前選定好所要研究的一個或一組指標，觀察運動干預(yù)條件下這些指標的變化情況，通過統(tǒng)計分析，進而肯定或否定實驗假設(shè)，從而評價運動的作用或探討其機制.但這種經(jīng)典的研究思路忽視了一個重要問題，即生物體是一個多因素控制的動態(tài)的、復(fù)雜的系統(tǒng)，相互誘導(dǎo)或拮抗會出現(xiàn)于不同組分間，因此通過個別指標來判斷運動的效應(yīng)會以偏概全，甚至?xí)兴囌`.

“代謝組學(xué)”的方法研究具有以下的優(yōu)勢：首先，不預(yù)先選定要測定的指標，而是“全景式”的掃描所有的代謝物.由于代謝物是基因和蛋白的“終端產(chǎn)物”，可以體現(xiàn)和放大基因和蛋白的微小變化，包含“生物標記物”（biomarker）信息，不僅使檢測更加容易，而且可以反映細胞環(huán)境、營養(yǎng)狀態(tài)、其他外界因素以及運動的影響.其次，代謝物的種類遠遠少于基因和蛋白的數(shù)量，物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)簡單得多.再次，代謝組學(xué)精髓在于告訴你已經(jīng)發(fā)生什么，而基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)只能告訴你可能發(fā)生了什么.

2 代謝組學(xué)在糖尿病研究中的應(yīng)用

糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主的內(nèi)分泌代謝性疾病，通常表現(xiàn)為整體的物質(zhì)代謝紊亂，是代謝組學(xué)方法非常適宜的研究對象.目前這方面國內(nèi)外已有關(guān)于糖尿病診斷、治療以及機制研究的報道.區(qū)別于臨床上通過測定血糖水平來診斷糖尿病，運用代謝組學(xué)方法可以尋找到糖尿病的早期生物標記物，為其早期診斷提供更可靠依據(jù).Yang［7］采用毛細管氣相色譜代謝組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者血清脂肪酸水平較正常人群顯著升高.Li［8］利用二維色譜/時間飛行質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)糖尿病5 個潛在生物標記物：葡萄糖、2-羥基丁酸、亞油酸、棕櫚油酸和磷酸，提示了脂肪酸水平的增加可能與糖尿病病理生理狀態(tài)有關(guān)聯(lián).筆者以“metabonomics，type 2 diabetes mellitus”為關(guān)鍵詞，在Pubmed 上搜索2013年和2014年中發(fā)表的相關(guān)論文共9 篇.如，Lu 等［9］撰文綜述了近年來利用代謝組學(xué)技術(shù)手段對II 型糖尿病患者進行研究的新成果.通過代謝組學(xué)方法還可以深層次認識其發(fā)病機制和進展，以及檢測出患者藥物治療后體內(nèi)小分子代謝物的變化，從而為評價藥物療效提供重要參考依據(jù).如，上海中醫(yī)藥大學(xué)Zhu［10］等利用GC-TOF/MS 技術(shù)對麥冬提取物MDG-1治療II 型糖尿病小鼠的作用機制進行了系列研究.可見，代謝組學(xué)使糖尿病機制的研究從生物體內(nèi)在的差異（基因組、蛋白水平）擴展到機體與環(huán)境之間的相互影響和作用，使研究更具系統(tǒng)性、動態(tài)性和準確性.

3 “運動代謝組學(xué)”的提出

代謝調(diào)節(jié)問題是運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域的重點之一，但整體調(diào)節(jié)的具體機制尚未闡明.Müller 曾將代謝應(yīng)激（metabolic stress）作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效影響因素，提出改變代謝狀態(tài)可以防治胰島素抵抗和動脈粥樣硬化等生活方式疾病并重獲內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis）［11］.這種觀點無疑為開展運動調(diào)節(jié)機體代謝的機制研究提供可借鑒的思路和研究策略［12］.目前，有學(xué)者［13-14］認為可以把“代謝組學(xué)”方法和手段運用于運動人體科學(xué)領(lǐng)域，稱為“運動代謝組學(xué)”（sportomics）.“運動代謝組學(xué)”通過譜學(xué)技術(shù)檢測運動代謝的低分子量代謝物，用模式識別的方法評估運動干預(yù)對運動人體代謝模式的影響，并發(fā)現(xiàn)相關(guān)的生物標志物，闡述運動發(fā)揮作用的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機制［13-14］.

4 運動影響代謝調(diào)節(jié)的研究現(xiàn)狀

Dan’ko IuI 于1968 年首次提出運動療法有可能恢復(fù)機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［15］.運動成為調(diào)節(jié)代謝的強有力的手段.就其研究內(nèi)容而言，最初主要是對單純的血液生化指標進行檢測，后來發(fā)展到對整個生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的研究.例如，肌肉收縮及相關(guān)的能量代謝研究（胰島素依賴的信號通路和非依賴的信號通路AMPK［16-17］等）、鈣傳導(dǎo)通路研究（Ca2+依賴激酶的激活能誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖激活受體輔助激活因子-1，即PGC-1 的表達）、氧化應(yīng)激及其調(diào)節(jié)（運動激活JNK和P38 活性）等.在上述的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中，發(fā)現(xiàn)運動和藥物的干預(yù)機制是有所不同的（見表1）.因此認為傳統(tǒng)的使用激動劑和/或阻滯劑的研究策略不一定適用于運動對代謝信號途徑的組成調(diào)節(jié)機制的研究［12］.

表1 藥物治療和運動療法的干預(yù)機制比較

目前對運動機制的基礎(chǔ)研究主要涉及到運動影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)鍵蛋白的表達.由于受到傳統(tǒng)的單靶點作用的藥物研究模式的影響，運動干預(yù)的效應(yīng)研究也采用流程圖式的方式，通過尋找其中的變化指標，進而模仿藥物的促進或阻斷來研究某些變化節(jié)點.如李蕾等［18-19］研究發(fā)現(xiàn)，運動延緩高脂誘導(dǎo)大鼠胰島素抵抗形成的機制涉及到脂肪細胞因子脂聯(lián)素和AMPK 蛋白表達的變化，因而結(jié)論中從脂肪因子和能量代謝層面揭示運動干預(yù)的可能調(diào)節(jié)機制.

研究表明，運動既能增強P38MAPK 等因子的活性從而啟動氧化應(yīng)激信號組的調(diào)節(jié)［20］，也啟動Ca2+相關(guān)信號組的調(diào)節(jié)進而激活PCG-1 的表達［21］，又能啟動能量調(diào)節(jié)器關(guān)鍵蛋白AMPK 信號組的調(diào)節(jié)［22］，而且，AMPK和P38MAPK 通路又都對PGC-1 有調(diào)節(jié)能力［23］.可見，運動干預(yù)機制呈現(xiàn)出“多靶點”、“散在的”、“密切對話”、“突出整體”等特點，現(xiàn)有的研究方法尚不足以對其中特定的信號組的功能狀態(tài)進行有效的評定.這也進一步證明，打破傳統(tǒng)思維方式，借鑒運動代謝組學(xué)的新思維和技術(shù)手段，有望將運動干預(yù)的調(diào)節(jié)機制研究深入下去.

研究運動干預(yù)的效應(yīng)關(guān)鍵在于研究運動干預(yù)的累積效應(yīng)，特別是慢性運動干預(yù)的效應(yīng)及其隨時間推進所呈現(xiàn)出的不同階段的干預(yù)效應(yīng)軌跡.筆者以“exercise，metabonomics”為關(guān)鍵詞，在Pubmed 上搜索近5年發(fā)表的論文共62 篇.在基于代謝組學(xué)技術(shù)研究運動對機體代謝影響的相關(guān)文獻中，涉及急性運動對機體代謝影響的文獻偏多.如，2010 年 Enea 等、Lehmann 等、Lewis 等和Rasmussen 等的研究［24-27］；2011 年 Oberbach 等［28］的研究；2012 年 Nieman 等、Le Moyec 等、Brugnara 等的研究［29-31］；2013 年 Hodgson等、Knab 等的研究［32-33］.而涉及慢性運動對機體代謝影響的研究則很少［34］.僅有的文獻如，2013年San?tos-Soto 等、Pechlivanis等、Neal 等的研究［35-37］；2014年Campbell 等［38］的研究.在研究設(shè)計上，已有研究主要以基態(tài)的橫向比較研究居多，而缺乏長期縱向的追蹤觀察研究.

目前，代謝組學(xué)研究運動問題一般包括收集樣品，包括尿液、血液和組織樣本；技術(shù)試驗階段，主要技術(shù)手段有一維氫譜核磁共振（1H-NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）；數(shù)據(jù)處理和信息分析階段，包括數(shù)據(jù)提取、峰對齊和去噪技術(shù)、代謝化合物譜庫以及多/單維數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法，如無監(jiān)督的方法，主要是主成分分析（principal component analysis，PCA），和有監(jiān)督的方法，主要是偏最小二乘法-判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS-DA）.上述方法學(xué)的簡介可見，運動調(diào)節(jié)代謝機制研究中引入代謝組學(xué)的思維和技術(shù)手段，無論從取材易獲得性、數(shù)據(jù)高通量性、統(tǒng)計方法的可視性等方面均具有傳統(tǒng)方法所無法比擬的優(yōu)勢.

5 運動干預(yù)治療糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

運動改善血糖代謝.高血糖是糖尿病的標志，包含持續(xù)性高血糖和波動性高血糖兩個方面.研究表明，運動有利于穩(wěn)定初診T2DM 患者的血糖［39］；中等強度的有氧運動可以有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）［40］；T2DM 患者無論是否伴隨飲食變化，運動均可以顯著降低HbA1c，降低幅度接近英國前瞻性糖尿病研究中常規(guī)藥物治療和胰島素強化治療的結(jié)果［41］.慢性炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等不但直接參與胰島素抵抗，而且與糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素密切相關(guān).多項研究表明，運動者與不運動者相比血漿中TNF-α、IL-6、CRP 等炎癥介質(zhì)顯著下降，可達20%-60%［42］.運動改善脂質(zhì)代謝.許多臨床薈萃研究證實，運動療法能使糖尿病患者的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、TC、TG 明顯降低，增加HDL/LDL 比值，促使血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積下降，紅細胞變形指數(shù)升高，明顯改善血液流變性的作用［43］.包括定量能量消耗運動處方在內(nèi)的生活方式干預(yù)，可以顯著改善T2DM 患者的糖、脂代謝，降低醫(yī)療費用.對初發(fā)T2DM 患者飲食和運動干預(yù)時間越早，患者糖脂代謝和體質(zhì)改善越明顯［44］.

近年來，運動療法的國際趨勢是基于循證醫(yī)學(xué)，采用大樣本、大規(guī)模、多指標、長期性，前瞻性的研究方法，根據(jù)研究的需要采用單盲或雙盲法，以提高長期生存的患者的生活質(zhì)量為研究最終目標，以尋求運動治療方法.未來、合理的運動處方、糖尿病實用、客觀、可量化的指標的進一步研究仍然繼續(xù).例如，如何具體定量運動強度觀察指標，尋求其它能在運動中更加直接監(jiān)測到的指標等，這其中或許就可以利用基于代謝組學(xué)研究中篩選出的生物標記物作為直接簡易的檢測指標.

6 運動干預(yù)慢性疾病機制的研究展望

代謝紊亂是慢性疾病的病理基礎(chǔ)，代謝組學(xué)的方法非常適應(yīng)于慢性疾病的機制和轉(zhuǎn)歸的研究，當(dāng)然也是研究運動干預(yù)慢性疾病代謝調(diào)控機制的有力手段.傳統(tǒng)的以“還原論”思維指導(dǎo)的實驗研究結(jié)論往往各執(zhí)其詞，缺乏整體的、全面的、系統(tǒng)的機制網(wǎng)絡(luò).已有的基于代謝組學(xué)方法的實驗設(shè)計多以無干預(yù)的橫斷面研究為主，缺乏長期的縱向研究.基于動物模型的運動干預(yù)治療慢性疾病的代謝組學(xué)研究更是少見.因此，擬采用動物模型，基于系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路和代謝組學(xué)的技術(shù)手段從整體水平對運動干預(yù)機制進行研究，實現(xiàn)對運動干預(yù)后代謝物的輪廓監(jiān)測和靶向分析，同時尋找若干運動干預(yù)后特異性變化的小分子代謝物（生物標志物），分析其所在代謝通路的增強或減弱，構(gòu)建運動與機體代謝路徑及病理生理變化之間的聯(lián)系.以上將對深入探討運動改善慢性病作用及機制等運動人體科學(xué)問題提供新的研究策略［13］.

在運動人體科學(xué)領(lǐng)域，人們對大多數(shù)運動干預(yù)的關(guān)鍵機制尚不清楚，學(xué)者們在各自熟悉的領(lǐng)域潛心研究，卻可能并不清楚方向是否準確和可行.如果把人體的代謝網(wǎng)絡(luò)比作都市的交通網(wǎng)絡(luò)，“代謝組學(xué)”更像是一種“航拍”技術(shù)，它不作任何假設(shè)，針對運動與不運動兩種狀態(tài)進行代謝物的全譜檢測，幫助人們找出運動干預(yù)相關(guān)的一組差異物，從差異物所在的代謝通路上尋找關(guān)鍵的代謝酶（限速酶），再尋找代謝酶的上游調(diào)控基因.因此，代謝組學(xué)的“導(dǎo)航”作用結(jié)合分子生物學(xué)的協(xié)同研究，可以起到事半功倍的作用.例如，對于代謝組學(xué)分析出的特征代謝物，除了將它們作為代謝產(chǎn)物，分析它們在體內(nèi)的代謝途徑以探討機制之外，還可以以它們?yōu)榈孜?，結(jié)合體外細胞培養(yǎng)進行分子生物學(xué)研究和驗證；或聯(lián)合全基因組關(guān)聯(lián)研究闡明因果機制［25］.

更重要的是，基于運動改善慢性代謝性疾病群的研究可能為新藥研發(fā)提供新思路.運動具有毒副作用小，整體效果廣譜的特點，Burke 等［45］建議可以模擬運動的影響路徑開展藥物研發(fā)工作，以尋找更有效的治療方法和靶標，并將其命名為“gymnomimetics”.這一愿景的實現(xiàn)，首先需要對運動改善慢性病的機制及相關(guān)生物標記物有更清晰的認識.

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