丙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

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丙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

為規(guī)范丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)根據(jù)丙型肝炎病毒(HCV)感染的特點(diǎn)、國(guó)內(nèi)外最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物的可及性，于2015年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

完善的病毒學(xué)檢測(cè)是慢性HCV感染篩查、監(jiān)測(cè)、診斷和治療的基礎(chǔ)。根據(jù)我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況，還需要積極發(fā)展適宜于資源有限地區(qū)HCV RNA定量和HCV基因分型的檢測(cè)試劑。政府、社會(huì)組織、學(xué)術(shù)團(tuán)體、制藥企業(yè)共同努力以達(dá)到新型抗病毒治療的可及和可負(fù)擔(dān)。

本指南旨在幫助醫(yī)師在丙型肝炎診斷、治療和預(yù)防中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)師在面對(duì)具體患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可應(yīng)用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷修訂和完善。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B、C 三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2級(jí)別(見(jiàn)表1，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂)

一、術(shù)語(yǔ)

本指南用到的術(shù)語(yǔ)及其定義見(jiàn)表2。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

(一)流行病學(xué)

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對(duì)HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬(wàn)例[1-3]。但是，由于HCV感染具有隱匿性，多數(shù)感染者并不知道感染HCV，因此，全球確切的慢性丙型肝炎發(fā)病率尚不清楚[4]。

表1 推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

2006年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國(guó)一般人群HCV感染者約560萬(wàn)，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1 000萬(wàn)例。全國(guó)各地抗-HCV陽(yáng)性率有一定差異，以長(zhǎng)江為界，北方(0.53%)高于南方(0.29%)?？?HCV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，1～4歲組為0.09%，50～59歲組升至0.77%。男女間無(wú)明顯差異[5]。

表2 術(shù)語(yǔ)及其定義

注：不可測(cè)是指使用高靈敏度HCV RNA 檢測(cè)試劑，HCV RNA 低于檢測(cè)下限

HCV 1b和2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未見(jiàn)基因4型和5型報(bào)告，6型相對(duì)較少(6.3%)；在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國(guó)平均比例，西部的基因2型和3型比例高于全國(guó)平均比例，南部(包括中國(guó)香港和澳門(mén)地區(qū))和西部地區(qū)，基因3型和6型比例高于全國(guó)平均比例?；旌匣蛐蜕僖?jiàn)(約2.1%)，多為基因1型混合2型。我國(guó)HCV感染者白細(xì)胞介素(IL)-28B基因型以rsl2979860 CC型為主(84.1%)，而該基因型對(duì)聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg IFN)α抗病毒治療應(yīng)答較好[6]。

HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：(1)經(jīng)輸血和血制品、單采血漿還輸血細(xì)胞傳播。我國(guó)自1993年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV，2015年開(kāi)始對(duì)抗-HCV陰性獻(xiàn)血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。但是，在目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿還輸血細(xì)胞的歷史。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%～90%。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。

與HCV感染者性接觸和有多個(gè)性伴侶者，感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高。

抗-HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性約2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%～7%；合并HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。

接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無(wú)皮膚破損及其他無(wú)血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

(二)預(yù)防

目前尚無(wú)有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施：

1.嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員：嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法》，推行無(wú)償獻(xiàn)血。通過(guò)檢測(cè)血清抗-HCV、ALT 和HCV RNA，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。

2.預(yù)防經(jīng)皮膚和黏膜傳播：推行安全注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術(shù)規(guī)范》，使用一次性注射器。對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時(shí)應(yīng)戴手套。對(duì)靜脈注射毒品者進(jìn)行心理咨詢(xún)和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。

3.預(yù)防性接觸傳播：對(duì)男男同性和有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者使用安全套。對(duì)青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。

4.預(yù)防母嬰傳播：對(duì)HCV RNA陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

5.對(duì)高危人群篩查：根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型病毒性肝炎篩查及管理》對(duì)丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理。

三、病原學(xué)

HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirus genus)，其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103核苷酸組成。HCV基因組含有一個(gè)開(kāi)放讀碼框，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(non structure，NS) 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)，NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA)的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型[7]；按照國(guó)際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)。HCV基因型與Peg IFNα聯(lián)合利巴韋林(ribavirin，RBV)方案(PR)，以及DAA的治療應(yīng)答存在相關(guān)性。針對(duì)NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可能具有基因型特異性。因?yàn)镠CV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，HCV感染者體內(nèi)同時(shí)存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱(chēng)為準(zhǔn)種(quasispecies)，具有某些特定位點(diǎn)變異的準(zhǔn)種可能影響DAA治療的敏感性，并可能和治療失敗有關(guān)[8]。

HCV對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100 ℃ 5 min或60 ℃ 10 h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

(一)自然史

暴露于HCV后1～3 周，在外周血可檢測(cè)到 HCV RNA[9]。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50%～70%抗-HCV陽(yáng)性，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽(yáng)性。大約最高50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)[10]。病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性HCV感染，丙型肝炎慢性化率為55%～85%。病毒清除，抗-HCV仍可陽(yáng)性。HCV感染慢性化的預(yù)測(cè)指標(biāo)包括[11]：男性、感染時(shí)年齡>25歲、感染后無(wú)明顯癥狀、種族(非洲裔美國(guó)人)、HIV感染者、免疫抑制患者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化，包括IL-28B基因、人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ類(lèi)分子HLA B57、Ⅱ類(lèi)分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多態(tài)性，這些可影響HCV清除[12-14]。例如，IL-28B基因在rs12979860位點(diǎn)CC型有利于病毒清除，而TT型病毒清除率很低。

HCV感染進(jìn)展多緩慢，感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%～4%[15]；中年因輸血感染者18%～30%[16]；單采血漿還輸血細(xì)胞感染者約1.4%～10.0%[17,18]；一般人群為5%～15%[16]。感染HCV時(shí)年齡在40歲以上、男性、嗜酒 (50 g/d以上)、合并感染 HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病進(jìn)展[19,20]。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲(chóng)感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)、遺傳因素等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展[21-23]?；€時(shí)肝組織炎癥壞死程度，以及纖維化分期是進(jìn)展為肝硬化的最佳預(yù)測(cè)因素。

HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見(jiàn)于肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%～4%[24]。上述促進(jìn)丙型肝炎疾病進(jìn)展的因素及糖尿病均可促進(jìn) HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對(duì)較高。

肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80%；如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為 25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%[25]。丙型肝炎的自然史見(jiàn)圖1。

圖1 丙型肝炎的自然史

(二)發(fā)病機(jī)制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL) 起重要作用[26]。CTL通過(guò)其表面的T淋巴細(xì)胞受體識(shí)別靶細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合物I類(lèi)分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。

丙型肝炎慢性化機(jī)制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結(jié)果。早期的固有免疫應(yīng)答是機(jī)體抗病毒的第一道防線[27]；后期HCV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答在決定感染結(jié)局方面有重要作用。丙型肝炎患者每天可產(chǎn)生1012個(gè)病毒[28]；在能檢測(cè)到免疫應(yīng)答幾周之前，病毒載量可達(dá)到最大值[29]。HCV可破壞固有免疫應(yīng)答，其復(fù)制能力超過(guò)了CD8+T淋巴細(xì)胞的清除能力，容易發(fā)展為慢性感染。

體液免疫在保護(hù)和清除HCV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變異區(qū)域1易導(dǎo)致抗原表位改變，產(chǎn)生變異株逃避體液免疫[30]。在慢性HCV感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，這與混合性冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤有關(guān)[31]。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)HCV血清學(xué)檢測(cè)

1.抗體檢測(cè)：抗-HCV檢測(cè)(化學(xué)發(fā)光免疫分析法CIA，或者酶免疫分析法EIA)可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測(cè)試可以被用來(lái)初步篩查抗-HCV[32]。對(duì)于抗體陽(yáng)性者，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)HCV RNA，以確定是否為現(xiàn)癥感染。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大[33，34]。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽(yáng)性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因?yàn)榭?HCV檢測(cè)處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測(cè)有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

2.抗原檢測(cè)：在缺乏HCV RNA檢測(cè)條件時(shí)，可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測(cè)，用于慢性HCV感染者的實(shí)驗(yàn)室診斷[35]。

(二)HCV RNA、基因型和變異檢測(cè)

1. HCV RNA定量檢測(cè)：HCV RNA定量檢測(cè)應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴(kuò)增、靈敏度和精確度高并且線性范圍廣的方法，其檢測(cè)結(jié)果采用IU/mL表示。HCV RNA 定量檢測(cè)適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認(rèn)、抗病毒治療前基線病毒載量分析以及抗病毒治療過(guò)程中及治療結(jié)束后的應(yīng)答評(píng)估。在應(yīng)用PR治療方案時(shí)，高靈敏度的HCV RNA檢測(cè)試劑有助于更準(zhǔn)確地鑒定RVR，從而為確定抗病毒治療療程提供更可靠的依據(jù)[36]。在應(yīng)用DAA的治療方案中，絕大多數(shù)患者在短期治療后，HCV RNA迅速降低甚至低于檢測(cè)下限。在這樣情況下，高靈敏度的HCV RNA檢測(cè)試劑的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值(如預(yù)測(cè)治療失敗)的重要性還需要進(jìn)一步研究[37]。

2. HCV基因分型：HCV基因分型的方法有分子生物學(xué)和血清學(xué)兩大類(lèi)，前者包括DNA測(cè)序法、型特異性引物擴(kuò)增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV特異性多肽來(lái)檢測(cè)其特異性的抗體，以區(qū)分基因型，但不能區(qū)分亞型。分子生物學(xué)分型方法主要是基于5’-UTR，但5’-UTR可以用于檢測(cè)1-5型，不適合用于亞型的檢測(cè)及1型與6型的區(qū)分[7，38]。如果其他試劑不能區(qū)分亞型，可以采用基于核心區(qū)或 NS5B區(qū)的DNA測(cè)序法[39]。HCV基因分型應(yīng)當(dāng)在抗病毒治療前進(jìn)行。

在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，據(jù)應(yīng)答指導(dǎo)治療(responsed guided therapy，RGT)的調(diào)整策略也不一樣[3，40]；在DAA治療方案中，HCV基因型及亞型的檢測(cè)是確定不同DAAs方案的基礎(chǔ)，但隨著泛基因型DAA及DAAs組合的應(yīng)用，基因型對(duì)方案選擇的作用有可能逐漸變得不那么重要[41]。

3. HCV耐藥相關(guān)基因檢測(cè)：DAA單藥治療容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，目前檢測(cè)耐藥相關(guān)基因突變的方法有DNA測(cè)序法，包括PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法、新一代深度測(cè)序方法[39，42]，以及體外表型分析法，即測(cè)定抑制病毒復(fù)制所需的藥物濃度，如EC50或EC90。目前已確認(rèn)的耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)主要有：(1)NS3/4A靶點(diǎn)相關(guān)：V36M、T54A、Q80K、R155K、 A156T和D168V。(2 )NS5A靶點(diǎn)相關(guān)：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和 Y93H/N。(3)NS5B靶點(diǎn)相關(guān)：S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G等[43]。

1a型HCV感染患者如果在基線時(shí)存在Q80K耐藥突變株，對(duì)simeprevir聯(lián)合PR治療應(yīng)答不佳[44]。因此，對(duì)于1a型HCV感染者采用上述聯(lián)合治療時(shí)建議在治療前檢測(cè)耐藥突變是否存在[32，45]；但對(duì)于未采用simeprevir聯(lián)合PR治療1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前認(rèn)為沒(méi)有必要在抗病毒治療前進(jìn)行病毒的耐藥檢測(cè)，因?yàn)槟壳暗难芯拷Y(jié)果顯示，即使預(yù)存耐藥株的存在也不會(huì)對(duì)DAAs治療療效有顯著影響[46]。

4. 宿主IL-28B基因分型：常用的IL-28B基因分型檢測(cè)方法包括DNA直接測(cè)序、TaqMan單核苷酸多態(tài)性探針?lè)ǖ?。在含Peg IFNα的治療方案中宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR相關(guān)，特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因2型和3型病毒感染者中的作用還存有爭(zhēng)議[35，47]。IL-28B的rs12979860的 CC基因型、 rs8099917的 TT基因型以及rs12980275的AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和IFN治療應(yīng)答良好具有相關(guān)性[43，48]。在DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性對(duì)治療應(yīng)答反應(yīng)沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。

六、肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷

目前常用的方法包括血清學(xué)和影像學(xué)兩大類(lèi)。血清學(xué)方法通常是指包括多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4簡(jiǎn)單易行，但敏感度和特異度不高[49]。

1. APRI評(píng)分：為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和血小板(platelet，PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，可用于肝硬化的評(píng)估[50]。成人中APRI評(píng)分> 2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計(jì)算公式為[(AST/ULN)×100/PLT (109/L)，ULN為正常值上限] 。

2. FIB-4指數(shù)：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于顯著肝纖維化(相當(dāng)于METAVIR≥F2)的診斷。成人中FIB-4指數(shù) > 3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4 =(年齡×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。

3. 瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)：TE作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好，能夠較準(zhǔn)確地識(shí)別輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝臟彈性測(cè)量值(liver stiffness measurement，LSM)≥14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM < 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa 可診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM < 7.3 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM ≥ 7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化[51]。TE對(duì)慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對(duì)肝硬化的診斷更準(zhǔn)確。已有較多的研究報(bào)道TE和血清學(xué)標(biāo)志物用于診斷HCV和HIV-HCV合并感染者的顯著肝纖維化或肝硬化，幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者[49]。兩者聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷準(zhǔn)確性[49]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)的剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像，似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點(diǎn)，可作為替代方法，但是，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未很好建立[49]。核磁共振下彈性成像費(fèi)用高、耗時(shí)，目前更適合于研究[49]。

推薦意見(jiàn)

1.可以采用血清學(xué)和(或)TE等無(wú)創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無(wú)創(chuàng)方法對(duì)于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)

2.血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像等影像學(xué)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，建議進(jìn)行肝活組織檢查明確診斷。(A1)

七、影像學(xué)診斷

目前常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲(ultrasonography，US)檢查、X線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)和磁共振成像(MRI或MR)等，主要目的是監(jiān)測(cè)慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。

1.腹部US檢查： 操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無(wú)占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。

2.CT：目前，CT是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)、了解有無(wú)肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。

3.MRI或MR：無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[52]。

八、病理學(xué)診斷

肝活組織檢查對(duì)丙型肝炎的診斷、炎癥活動(dòng)度和纖維化分期評(píng)價(jià)、療效和預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的組織病理學(xué)與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學(xué)特征包括：肝竇內(nèi)可見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞串珠樣浸潤(rùn)；匯管區(qū)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞聚集性浸潤(rùn)，甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見(jiàn)小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞角蛋白19免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別；可見(jiàn)肝細(xì)胞大小泡混合或大泡性脂肪變，區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見(jiàn)[53,54]。急性丙型肝炎無(wú)肝纖維化，肝細(xì)胞脂肪變較輕或無(wú)，一般無(wú)界面炎(舊稱(chēng)碎屑樣壞死)，臨床上除非須與其他肝病相鑒別通常不行肝活組織檢查。

慢性丙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展差異較大，且與肝臟酶學(xué)變化關(guān)系欠密切，肝活組織檢查意義重要[55,56]?？梢?jiàn)不同程度的匯管區(qū)周?chē)缑嫜祝瑓R管區(qū)內(nèi)較常見(jiàn)淋巴細(xì)胞聚集性浸潤(rùn)及淋巴濾泡形成，較易見(jiàn)小膽管損傷，往往存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成等，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。明顯的肝纖維化(significant fibrosis，METAVIR分期≥F2)和進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis，METAVIR分期≥F3)進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)小葉結(jié)構(gòu)失常，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成，即肝硬化。肝細(xì)胞及匯管區(qū)內(nèi)鐵顆粒沉積增加可能與HCV進(jìn)展及IFN治療反應(yīng)相關(guān)[57]。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[58-60]。

慢性丙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G)、纖維化程度的分期(S)，推薦采用國(guó)際上常用的METAVIR評(píng)分系統(tǒng)，見(jiàn)表3，4[61]。組織學(xué)上肝硬化評(píng)價(jià)可分為活動(dòng)期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評(píng)分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細(xì)分為F4A、F4B和F4C[62]。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)定肝組織膠原面積比例(collagen proportionate area，CPA)用于肝纖維化定量評(píng)價(jià)，在判斷臨床預(yù)后、與肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)相關(guān)性等方面可能優(yōu)于METAVIR肝纖維化半定量分期[63,64]。

表3 METAVIR評(píng)分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動(dòng)度評(píng)分

注：a：組織學(xué)活動(dòng)度A 根據(jù)界面炎和小葉內(nèi)炎癥壞死程度綜合確定

表4 METAVIR評(píng)分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評(píng)分

九、臨床診斷

(一)急性丙型肝炎的診斷

1.流行病學(xué)史：有明確的就診前6個(gè)月以?xún)?nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。

2.臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無(wú)明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個(gè)月以?xún)?nèi)抗-HCV和(或)HCV RNA檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的檢測(cè)史。HCV RNA可在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽(yáng)性者。

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

(二)慢性丙型肝炎的診斷

1.診斷依據(jù)：HCV感染超過(guò)6個(gè)月，或有6個(gè)月以前的流行病學(xué)史，或發(fā)病日期不明。抗-HCV及HCV RNA陽(yáng)性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

2.病變程度判定：肝活組織檢查病理學(xué)診斷可以判定肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染或過(guò)量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎。

3.慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標(biāo)

抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的長(zhǎng)期生存率與生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播[65]。其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率但不能完全避免其發(fā)生，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對(duì)該部分患者中長(zhǎng)期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[32]。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

1. PR治療的適應(yīng)證：在DAA上市之前，PR方案仍是我國(guó)現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時(shí)無(wú)治療禁忌證的患者[43]。該方案的治療禁忌證包括絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證(見(jiàn)表5)。如患者具有絕對(duì)禁忌證，應(yīng)考慮使用以DAAs為基礎(chǔ)的方案。如患者具有相對(duì)禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，則應(yīng)充分考慮患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、伴隨的非HCV感染相關(guān)的其他疾病的嚴(yán)重程度、患者的治療意愿及HCV相關(guān)肝病進(jìn)展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應(yīng)用PR方案。

2. DAAs治療的適應(yīng)證：DAAs在多個(gè)國(guó)家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國(guó)尚處于臨床試驗(yàn)階段，但不久將獲批應(yīng)用于臨床。以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個(gè)DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑[32]。除了部分DAAs將失代償期肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫未有關(guān)于DAAs藥物絕對(duì)禁忌證的報(bào)道，上述DAAs的三種方案基本可以涵蓋所有類(lèi)型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。DAAs的適應(yīng)證同時(shí)受疾病狀態(tài)與藥物相對(duì)禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產(chǎn)物對(duì)腎功能的影響暫未確定，嚴(yán)重腎功能受損患者的使用需慎重[66]。DAAs藥物是否適宜在兒童中應(yīng)用也暫不確定，尚需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)證實(shí)[67]。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或是對(duì)PR應(yīng)答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。當(dāng)患者有IFN治療禁忌證時(shí)，可考慮使用無(wú)IFN方案；當(dāng)患者有RBV禁忌證時(shí)，可考慮使用不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑。不同類(lèi)型DAAs有不同的聯(lián)合方案， DAA與不同藥物聯(lián)合后適用的感染人群受病毒基因型限制，有的適用于所有基因型，有的僅適用于部分基因型。

表5 聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合利巴韋林治療的絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證

注：干擾素聯(lián)合利巴韋林或單用聚乙二醇干擾素α 也參見(jiàn)此表

3.治療人群：所有HCV RNA陽(yáng)性患者，只要有治療意愿，無(wú)治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下，應(yīng)在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，讓部分患者優(yōu)先得到治療。

具有重度肝纖維化或肝硬化的患者[68-72]，合并HIV[73]、HBV感染[74]，同時(shí)存在其他肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)的患者[75,76]，實(shí)體器官移植指證的移植前HCV感染者，或器官移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)的患者[77,78]，存在病情加重的高風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)采用適宜的抗病毒方案進(jìn)行治療能緩解病情，及時(shí)獲益。這部分患者應(yīng)優(yōu)先治療。

有顯著HCV感染相關(guān)的肝外表現(xiàn)的患者(包括HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其導(dǎo)致的系統(tǒng)性血管炎[79,80]、HCV免疫復(fù)合物相關(guān)的腎炎[81]、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤[82]、合并2型糖尿病的患者[83,84]、合并遲發(fā)性皮膚卟啉病[85]以及疲勞虛弱的患者[86]，發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，通過(guò)采用適宜的方案進(jìn)行治療，可以改善肝外癥狀，降低并發(fā)癥進(jìn)一步加重的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者也應(yīng)優(yōu)先治療。

活動(dòng)性靜脈用藥者[87]、有高危性行為者[88]、處于育齡期有妊娠意愿的女性[89]、血液透析患者[90]、服刑人員等[91]，以及進(jìn)行暴露性操作的醫(yī)務(wù)人員存在傳播HCV感染高風(fēng)險(xiǎn)，這部分患者采用適宜方案治療后，自身有較大獲益的同時(shí)也具有控制病毒傳播的價(jià)值，同樣應(yīng)優(yōu)先治療[46]。

上述優(yōu)先治療人群，如果存在IFN和RBV的禁忌證或者不能耐受IFN和RBV的治療，需要盡早獲得DAAs治療。

有研究結(jié)果顯示在重度纖維化發(fā)生之前啟動(dòng)抗病毒治療能更大程度地降低肝硬化失代償?shù)冉K末期事件的發(fā)生率[92]；因此，中度肝纖維化的慢性丙型肝炎患者也應(yīng)積極考慮治療。輕度肝纖維化或無(wú)纖維化的慢性丙型肝炎患者為避免肝病進(jìn)一步發(fā)展，也應(yīng)積極考慮治療。但如果該類(lèi)患者因藥物可及性或經(jīng)濟(jì)等客觀因素考慮延遲治療，也要通過(guò)評(píng)估患者年齡、疾病的自然病程和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并考慮患者的意愿及權(quán)益，知情同意后再作出是否延遲治療的決定，并應(yīng)定期隨訪評(píng)估[93]。

推薦意見(jiàn)

3. 所有HCV RNA陽(yáng)性患者，只要有治療意愿，無(wú)治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。(A1)

4. PR方案是我國(guó)現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的首先推薦方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時(shí)無(wú)治療禁忌證的患者。(A1)

5. 以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類(lèi)型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再?zèng)Q定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。(A1)

十二、PR治療初治患者及監(jiān)測(cè)

一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測(cè)到HCV RNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期，以及有無(wú)抗病毒治療的禁忌證等綜合評(píng)估[94]。

目前，我國(guó)批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎的治療藥物為Peg IFNα、普通IFNα和RBV[95]。Peg IFNα-2a給藥劑量為180 μg，每周1次皮下注射；按中國(guó)國(guó)家處方集Peg IFNα-2b推薦劑量為1.5 μg/kg 、每周1次皮下注射[96]。

國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PR治療48 周，停藥后24周SVR率(54 %～56 %)明顯高于普通IFN聯(lián)合RBV(44%～47%)[97]。國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明HCV基因2型或3型患者接受Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV或Peg IFNα-2b聯(lián)合RBV治療24周，其SVR率為76%和82%；基因3型SVR率略低于基因2型[98]。

在DAA上市前，Peg IFNα聯(lián)合RBV仍然是我國(guó)目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。國(guó)家十一五重大傳染病專(zhuān)項(xiàng)丙型肝炎的臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于基因1b型或高病毒載量(HCV RNA≥4×105IU/mL)的初治患者，采用Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，在治療12周時(shí)HCV RNA < 15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR；若未達(dá)到cEVR者，Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周和96周，其SVR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[99]。對(duì)基因2/3型患者治療24周，SVR率為90.0%，基因6型患者SVR率為100%。因此，如無(wú)RBV的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合治療方案。

(一)治療方案

在Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學(xué)應(yīng)答進(jìn)行RGT。治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度實(shí)時(shí)定量PCR方法監(jiān)測(cè)HCV RNA以評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答來(lái)指導(dǎo)治療。

1.基因1型或基因6型的治療方案：(1)首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見(jiàn)圖2[35，94，100]。(2)或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。

注：建議在0、4、12 周和24 周采用高靈敏度方法檢測(cè)HCV RNA(最低檢測(cè)下線<15 IU/mL)；a 低病毒載量：HCV RNA <400 000 IU/mL ；RBV ：利巴韋林；Peg IFN ：聚乙二醇干擾素

圖2 HCV基因1 型患者接受PEG IFNα 聯(lián)合RBV治療過(guò)程中根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療

2.基因2型、3型治療方案：(1)PR治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給藥劑量為800 mg/d；但若患者存在低應(yīng)答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大，RBV則應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量給藥[35，94，100]。在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見(jiàn)圖3[35，94，100]。(2)或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。

注：建議在0、4、12 周和24 周采用高靈敏度方法檢測(cè)HCV RNA(最低檢測(cè)下線< 15 IU/mL)；a 低應(yīng)答因素：胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大；RBV ：利巴韋林；Peg IFN ：聚乙二醇干擾素

圖3 HCV基因2/3 型患者接受Peg IFNα 聯(lián)合RBV治療過(guò)程中根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療

(二)接受IFN聯(lián)合RBV治療過(guò)程中患者的隨訪和監(jiān)測(cè)

1.治療前監(jiān)測(cè)：治療前應(yīng)檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測(cè)IL-28B基因分型。

2.生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：治療期間每個(gè)月檢查ALT，治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月檢測(cè)1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。

3.病毒學(xué)檢查：在治療過(guò)程中采用敏感、準(zhǔn)確的HCV RNA檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)療效。在基線及治療4、12、24、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測(cè)血清HCV RNA水平有助于監(jiān)測(cè)療效并指導(dǎo)療程的決策。

4.不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)：所有患者在每次隨訪中均應(yīng)評(píng)估不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應(yīng)和呼吸困難等。IFN和RBV對(duì)血液學(xué)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、PLT計(jì)數(shù)降低和淋巴細(xì)胞減少。在開(kāi)始治療后的第1個(gè)月內(nèi)應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4～8周檢查1次直至6個(gè)月，然后每3個(gè)月檢查1次，如遇血細(xì)胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的檢測(cè)頻率。一過(guò)性外周血細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和(或)PLT < 50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原劑量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和(或)PLT < 25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療。在治療中出現(xiàn)治療相關(guān)貧血時(shí)采取下列步驟處理：在患者無(wú)明顯心血管疾病時(shí)，出現(xiàn)血紅蛋白< 100 g/L且≥85 g/L；或當(dāng)患者心血管疾病穩(wěn)定時(shí)，在治療期間的任意4 周內(nèi)血紅蛋白下降≥20 g/L時(shí)RBV應(yīng)減量至600 mg/d(早晨200 mg，晚上400 mg)。不推薦恢復(fù)至最初的用藥劑量?；颊邿o(wú)明顯心血管疾病時(shí)，血紅蛋白下降至85 g/L以下；或者患者心血管疾病穩(wěn)定時(shí)，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于120 g/L，應(yīng)該停用RBV。當(dāng)恢復(fù)正常值后可重新開(kāi)始使用RBV 600 mg/d，可根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)一步增加到800 mg/d，但不推薦恢復(fù)至最初的劑量。所有患者在治療過(guò)程中每12周、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對(duì)于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)，給予相應(yīng)治療[35，94,95，100]。

推薦意見(jiàn)

6.抗病毒治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無(wú)抗病毒治療禁忌證等綜合評(píng)估。(A1)

7.在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學(xué)應(yīng)答情況進(jìn)行個(gè)體化治療。治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測(cè)HCV RNA水平，評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答情況以指導(dǎo)治療。(B1)

8.無(wú)論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度< 2 log10,或24周仍可檢測(cè)到，則考慮停藥。(B1)

9.在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、生物化學(xué)指標(biāo)和HCV RNA水平，以及不良反應(yīng)等。(B1)

十三、PR經(jīng)治未獲得SVR患者

經(jīng)過(guò)PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR，尤其是既往抗病毒治療方案不規(guī)范，如單用普通IFNα或Peg IFNα；使用普通IFNα聯(lián)合RBV或使用Peg IFNα聯(lián)合RBV，但是普通IFNα、Peg IFNα和(或)RBV的劑量不夠、療程不足?？共《局委熚传@得SVR的患者可根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況分為以下兩類(lèi)：(1)病毒學(xué)復(fù)發(fā)(virological relapse)：治療結(jié)束時(shí)HCV RNA未檢測(cè)到，但是停藥后24周內(nèi)出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)轉(zhuǎn)。(2)無(wú)應(yīng)答(null response)：治療中從未出現(xiàn)過(guò)HCV RNA陰性，其中部分患者治療12周HCV RNA下降< 2 log10IU/mL。

1.復(fù)發(fā)患者的再次治療：應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，其SVR率為93%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療48周，其SVR率為85%。既往經(jīng)過(guò)規(guī)范Peg IFNα聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療48周，SVR率為71%。cEVR是SVR的重要預(yù)測(cè)因子，獲得cEVR的患者，86.4%獲得SVR[101]。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析共入選18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究，對(duì)基因1型復(fù)發(fā)患者，應(yīng)用高劑量的Peg IFN(Peg IFNα-2a增加至270～360 μg/周)或普通IFN(IFNα增加至6 MIU，隔天1次)聯(lián)合RBV延長(zhǎng)治療可提高SVR率，達(dá)43%～69%[102]。如果復(fù)發(fā)患者，不存在迫切治療的需求，例如沒(méi)有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3～F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個(gè)體等，可以選擇等待更多的藥物，獲得更多可選的治療方案后再治療。

2.無(wú)應(yīng)答患者的再次治療：應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療無(wú)應(yīng)答的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為75%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療無(wú)應(yīng)答的患者，給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為76%。既往經(jīng)過(guò)規(guī)范Peg IFNα聯(lián)合RBV治療無(wú)應(yīng)答的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療72周，SVR率為47%。12周能獲得cEVR的患者91%獲得SVR[103]。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析共入選18個(gè)RCT研究，對(duì)基因1型無(wú)應(yīng)答患者，應(yīng)用高劑量的Peg IFN(Peg IFNα-2a增加至270～360 μg/周)聯(lián)合RBV治療的SVR率≤18%[102]。另一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果提示，無(wú)應(yīng)答患者再次Peg IFNα聯(lián)合RBV治療的SVR僅為16.3%，但是無(wú)超體質(zhì)量或基因2/3型患者SVR率則高。無(wú)應(yīng)答患者再次用Peg IFN聯(lián)合RBV治療時(shí)，24周仍未出現(xiàn)應(yīng)答者，則應(yīng)停止治療[104]。

推薦意見(jiàn)

10.既往PR治療復(fù)發(fā)或無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAAs治療。(A1)

11.既往治療未采用Peg IFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足而導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程48周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者。(B2)

12.既往治療復(fù)發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒(méi)有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3～F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個(gè)體等，可以選擇等待，獲得適合的可及藥物再治療。(A2)

13.既往治療未采用Peg IFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足的無(wú)應(yīng)答的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程延長(zhǎng)至72周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者。(B2)

14.既往規(guī)范PR治療無(wú)應(yīng)答患者，可等待獲得適合的可及藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行DAAs的治療。(A2)

十四、DAAs初治及經(jīng)治患者

我國(guó)目前HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是Peg IFNα聯(lián)合RBV，按此治療仍有相當(dāng)一部分患者不能達(dá)到SVR或者不能耐受該治療方案。自2011年以來(lái)，DAA中的多種藥物已經(jīng)陸續(xù)在美國(guó)和歐洲等地上市，上市的藥物見(jiàn)表6。

不同HCV基因型患者，采用的DAAs治療方案和療程不同。因此，患者用DAA抗病毒治療前，一定要檢測(cè)HCV基因型，甚至針對(duì)基因1型患者，需要區(qū)分是1a型還是1b型。

如果患者能夠獲得DAAs，可以考慮采用以下的治療方案。

表6 2015年在美國(guó)、歐盟及部分亞太國(guó)家批準(zhǔn)上市的治療丙型肝炎藥物

(一)基因1型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、RBV( 體質(zhì)量<75 kg，1 000 mg 1次/d；體質(zhì)量≥75 kg，1 200 mg 1次/d)、simeprevir 150 mg 1次/d，先聯(lián)合治療12周，之后，對(duì)于初治和復(fù)發(fā)的患者再應(yīng)用Peg IFNα和RBV治療另12周(總療程24周)；對(duì)于既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36周(總療程48周)。經(jīng)直接測(cè)序檢測(cè)到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型感染者，不采用該聯(lián)合方案，但是國(guó)內(nèi)基因1a型患者比例僅為1.4%左右[6]。在中國(guó)和韓國(guó)開(kāi)展的該方案的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示初治基因1型患者的SVR率為91%，并且耐受性良好。IL-28B CC患者SVR率為94%，非CC患者為79%；METAVIR評(píng)分為F4的5例患者均獲得了SVR[105]。在治療4、12周或24周時(shí)，HCV RNA≥25 IU/mL，應(yīng)該停止治療。

2. Peg IFNα(1次/周)、RBV、sofosbuvir 400 mg 1次/d，治療12周。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示初治患者采用該方案，總體SVR率為89%，基因1a型患者為92%，而基因1b型患者為82%[106]；既往Peg IFNα聯(lián)合RBV治療失敗的患者SVR率估計(jì)為78%[107]。

3. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，1片，1次/d。無(wú)肝硬化患者療程12周，甚至無(wú)肝硬化的基線低病毒載量(HCV RNA < 6×106IU/mL)初治患者可考慮縮短療程至8周。代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合RBV，療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但是療程延長(zhǎng)至24周；如果為代償期肝硬化經(jīng)治患者及存在不利于應(yīng)答因素，應(yīng)聯(lián)合RBV且療程延長(zhǎng)至24周。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總體SVR率為93%～99%[108-110]。

4. paritaprevir(12.5 mg)/ritonavir(50 mg)、ombitasvir(75 mg)和復(fù)合單片藥(2片，1次/d，與食物同服)以及dasabuvir 250 mg 2次/d?；?b型無(wú)肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV?；?a型無(wú)肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯(lián)合RBV。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總SVR率為91%～100%[111-115]。

5. sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對(duì)于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長(zhǎng)至24周。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示該方案的SVR率為93%～96%[44]。

6. sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對(duì)于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長(zhǎng)至24周。國(guó)外一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示SVR率為95%～100%[116]。

7. daclatasvir 60 mg 1次/d 和asunaprevir 100 mg 2次/d，療程24周。日本該方案的一項(xiàng)開(kāi)放III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因1b型患者的SVR24在IFN不適合或不耐受人群為87.4%，在既往無(wú)應(yīng)答或部分應(yīng)答人群為80.5%，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似，分別為90.9%和84.0%[117]。在中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣及韓國(guó)開(kāi)展的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IFN不適合或不耐受的基因1b型患者SVR12為91%～99%(野生株SVR率可以達(dá)到99%)，肝硬化患者和非肝硬化患者的SVR率相似，分別為90%和92%[118]。

(二)基因2型初治或者PR治療失敗的患者

1. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和RBV(體質(zhì)量< 75 kg，

1 000 mg 1次/d；體質(zhì)量≥75 kg，1 200 mg 1次/d)， 療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長(zhǎng)至16～20周。該方案總體SVR率為95%，無(wú)肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%[106，119]。

2.肝硬化和(或)PR經(jīng)治患者可應(yīng)用Peg IFN α(1次/周)、RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周；或者sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。

(三)基因3型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、 RBV(體質(zhì)量< 75 kg，

1 000 mg 1次/d；≥75 kg，1 200 mg 1次/d)和sofosbuvir 400 mg 1次/d 三聯(lián)治療，療程12周。

2. RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案的SVR率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[120]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，無(wú)肝硬化患者療程12周；有肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程為24周。

(四)基因4型初治或者PR治療失敗的患者

對(duì)于基因4型患者，含IFN和兩個(gè)DAA的三聯(lián)方案同基因1型患者。使用無(wú)IFN方案sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d 的方案，同基因1型。采用paritaprevir(12.5 mg)、ombitasvir(75 mg)和ritonavir(50 mg)復(fù)合單片藥(2片，1次/d， 與食物同服)治療時(shí)，需要聯(lián)合RBV，但是不聯(lián)合dasabuvir，無(wú)肝硬化患者療程12周；肝硬化患者療程24周[121]。

(五)基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、RBV(體質(zhì)量< 75 kg或體質(zhì)量≥75 kg的患者劑量分別為1 000或1 200 mg/d)和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周。

2. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg 固定劑量聯(lián)合片劑，1片，1次/d，具體方案同基因1型[122]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長(zhǎng)至24周。

患者治療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)和安全性監(jiān)測(cè)。療效監(jiān)測(cè)主要是檢測(cè)HCV RNA水平，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時(shí)定量PCR試劑(檢測(cè)下限< 15 IU/mL)，在治療的基線、第4周與12周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12或24周應(yīng)檢測(cè)HCV RNA。采用Peg IFNα、RBV和simeprevir三聯(lián)治療的患者，如果治療第4、12周或24周時(shí)的HCV RNA用靈敏試劑能檢測(cè)到，應(yīng)停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無(wú)IFN治療方案。育齡期婦女和(或)她們的男性伴侶必須在使用RBV時(shí)以及停藥后6個(gè)月采用有效的避孕措施；接受sofosbuvir治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能；皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關(guān)。使用DAA治療，特別應(yīng)了解藥品說(shuō)明書(shū)中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥。對(duì)初治以及既往PR治療失敗患者的治療方案選擇見(jiàn)表7，8。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)

1. 兒童的治療和管理：兒童HCV感染的診斷及評(píng)價(jià)與成人一樣，但一般情況下兒童感染時(shí)間相對(duì)較短，疾病進(jìn)展緩慢，治療指征與成人相比應(yīng)該更嚴(yán)格，即有明顯肝纖維化時(shí)(F2以上)開(kāi)始治療。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴(lài)于HCV RNA的檢測(cè)。

2014年WHO丙型肝炎指南指出，盡管在兒童中開(kāi)展的臨床研究比較少，但結(jié)果顯示兒童抗病毒治療療效與成人相似。目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒治療藥物為普通IFNα或Peg IFNα，適合2歲以上的兒童。

臨床研究結(jié)果顯示，兒童慢性丙型肝炎患者應(yīng)用PR治療的總SVR率為50%～70%，與成人的相似。主要的不良反應(yīng)是流感樣癥狀和白細(xì)胞減少[123,124]。同時(shí)研究結(jié)果也顯示，在不同基因型中，IFN聯(lián)合RBV與IFN單藥治療的SVR率不同，其中基因2型和3型的SVR率明顯高于基因1型(90%和50%)，聯(lián)合治療明顯高于單藥治療。目前，DAA均未做兒童的臨床研究，尚無(wú)兒童用藥指征。

2. 腎損害患者的治療和管理：HCV感染合并慢性腎損害包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評(píng)估兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度，然后決定是否進(jìn)行抗病毒治療及選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因?yàn)橐浦埠髴?yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進(jìn)展。

表7 初治以及既往Peg IFNα 聯(lián)合RBV 治療失敗的無(wú)肝硬化患者的治療方案

注：Peg IFN ：聚乙二醇干擾素；RBV ：利巴韋林；RGT ：應(yīng)答指導(dǎo)治療

表8 初治以及既往Peg IFNα 聯(lián)合RBV 治療失敗的肝硬化患者的治療方案

注：Peg IFN ：聚乙二醇干擾素；RBV ：利巴韋林

合并腎損害患者首選的是無(wú)IFN和無(wú)RBV的DAAs治療方案，藥物選擇與單純慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)> 60 mL/min，DAAs無(wú)需調(diào)整劑量，如果患者的GFR < 30 mL/min或終末期腎病，一般不能應(yīng)用DAAs，因?yàn)橐詓ofosbuvir為代表的DAAs藥物都是經(jīng)腎臟排泄，目前還沒(méi)有關(guān)于其在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性資料。如果一定要應(yīng)用，需在專(zhuān)家指導(dǎo)下調(diào)整劑量后用[46]。

其次也可以選擇PR的治療方案，但RBV和 Peg IFNα都需要調(diào)整劑量。如果患者的GFR為20～40 mL/min，應(yīng)該將 Peg IFNα-2a的劑量降至135 μg/周，Peg IFNα-2b 的劑量降至1 μg·kg-1·周-1，同時(shí)RBV的劑量也應(yīng)該調(diào)整為200 mg/d 或200 mg隔日1次[125-127]。

3. 肝移植患者的治療和管理:對(duì)于肝移植后患者HCV再感染或復(fù)發(fā)，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)[128]。移植后由于需要長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導(dǎo)致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性，應(yīng)該及時(shí)抗病毒治療。首選無(wú)IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，肝移植超過(guò)3個(gè)月的患者也可以應(yīng)用PR的治療方案。等待肝移植的患者至少應(yīng)該在移植前30 d進(jìn)行抗病毒治療，以防止移植肝感染。如果肝功能為Child-Pugh A級(jí)可以選擇RBV(1 000或1 200 mg，對(duì)應(yīng)體質(zhì)量< 75 kg 或 ≥ 75 kg) 聯(lián)合sofosbuvir(400 mg)，直到肝移植。如果是HCC準(zhǔn)備移植的患者，且肝功能為Child-Pugh A級(jí)，也可以選擇Peg IFNα/RBV/sofosbuvir的治療方案，治療至少12周。如果肝功能為Child-Pugh B和C級(jí)，選擇sofosbuvir/RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir/daclatasvir/RBV方案治療12周，但要密切觀察藥物的不良反應(yīng)[32-46]。

4. 肝硬化患者的治療：大量的隊(duì)列研究和系統(tǒng)綜述分析顯示，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR后臨床上出現(xiàn)失代償和HCC的概率明顯降低[129,130]。然而有明顯肝纖維化或肝硬化的患者獲得SVR的概率，即使采用新的DAAs治療方案也低于輕、中度纖維化患者。同時(shí)對(duì)于肝硬化患者治療時(shí)，還應(yīng)該密切觀察藥物的不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些患者一般情況下年齡相對(duì)較大，容易伴發(fā)其他疾病，或者同時(shí)應(yīng)用其他藥物，患者的依從性也相對(duì)較低。此外，對(duì)于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要監(jiān)測(cè)HCC及門(mén)靜脈高壓等相關(guān)的并發(fā)癥[131]。

一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于肝功能代償較好的肝硬化患者，根據(jù)病毒基因型的不同，可以選擇以IFN為基礎(chǔ)的“二聯(lián)”或“三聯(lián)”治療方案。如果在可以獲得DAAs的情況下，應(yīng)該首先選擇無(wú)IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，可以選擇sofosbuvir/daclatasvir(全部基因型)，或sofosbuvir+ledipasvir(基因1，4～6)治療12～24周。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于Child-Pugh B/C級(jí)的失代償期肝硬化患者，首選治療是盡早進(jìn)行肝移植。如果不能進(jìn)行肝移植，抗病毒治療的目的就是要改善肝功能和延長(zhǎng)生存期。由于患者處于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治療需要在專(zhuān)家指導(dǎo)下進(jìn)行[130,131]。盡管失代償期肝硬化患者應(yīng)用sofosbuvir/RBV 48周的治療已經(jīng)取得了較好的療效，并在一定程度上改善肝功能，但長(zhǎng)期預(yù)后和是否改善門(mén)靜脈高壓還需要進(jìn)一步觀察。sofosbuvir/daclatasvir可以用于治療所有基因型的失代償期肝硬化患者。

5.靜脈注射毒品感染HCV患者的治療和管理:應(yīng)該關(guān)注吸毒與疾病進(jìn)展、吸毒與療效的關(guān)系。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)吸毒人群HCV感染的監(jiān)測(cè)，同時(shí)治療期間必須戒毒。由于吸毒人群應(yīng)用Peg IFNα治療的依從性差且療效低于一般人群，因此，如果可以獲得DAAs, 最好選擇無(wú)IFN的治療方案，并強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。

6.血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理：對(duì)于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時(shí)，早期予以IFN聯(lián)合RBV治療HCV的總清除率達(dá)53%，其中基因2/3型為86%；而基因1/4型為30%[132]。血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染時(shí)，其抗HCV治療的方案與非凝血功能紊亂患者相同，但要注意補(bǔ)充相應(yīng)凝血因子，同時(shí)針對(duì)疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)建議選用纖維彈性成像等無(wú)創(chuàng)性檢查?？笻CV的DAAs可用于該類(lèi)患者[32]。

地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血的患者合并HCV感染時(shí)，PR治療可能引起貧血進(jìn)一步加重，因此，針對(duì)該類(lèi)患者建議選用無(wú)IFN和無(wú)RBV的DAAs聯(lián)合治療方案。若必須含有RBV的聯(lián)合方案時(shí)，要注意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)予以輸血等支持治療。

7. 精神疾患患者的治療和管理：慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常，常見(jiàn)為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別[133,134]。既往有精神病史的患者，為Peg IFNα治療禁忌，根據(jù)該類(lèi)患者的病情，可考慮予以無(wú)IFN的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可予以抗精神類(lèi)藥物治療。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用，如simeprevir可增加咪達(dá)唑侖的血藥濃度，對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)定期復(fù)查。

8. HBV合并感染患者的治療和管理：合并HBV感染時(shí)，患者HBV DNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測(cè)值，而HCV多為肝病進(jìn)展的主要因素[32]。因此，對(duì)于該類(lèi)患者要注意檢測(cè)HBV 和HCV的活動(dòng)狀態(tài)，以決定如何選擇抗病毒治療方案[135]。如果患者HCV RNA陽(yáng)性且HBV DNA低于檢測(cè)值時(shí)，應(yīng)根據(jù)HCV基因型選用抗HCV藥物；該類(lèi)患者在經(jīng)治療HCV獲得SVR后，HBV DNA有再次活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在治療期間和治療結(jié)束后要注意監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，若HBV DNA水平明顯升高應(yīng)加用核苷(酸)類(lèi)似物抗HBV治療[135]。若HBV DNA陽(yáng)性而HCV RNA也陽(yáng)性，可考慮先予以PR抗HCV治療，但在治療期間注意監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，若HBV DNA活動(dòng)可考慮加用核苷(酸)類(lèi)似物抗HBV治療。若HCV RNA陰性而HBV DNA陽(yáng)性，可考慮予以IFN或核苷(酸)類(lèi)似物抗HBV治療。若HBV DNA和HCV RNA均低于檢測(cè)值，可定期復(fù)查肝功能、腫瘤標(biāo)志物、肝臟B超、HBV DNA 和HCV RNA等，暫緩予以抗病毒治療[136]。

9. HIV合并感染患者的治療和管理：合并HIV感染時(shí)可能引起病情進(jìn)展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細(xì)胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評(píng)估是否抗HCV治療。治療前可予以肝臟穿刺活組織檢查或非侵入性檢查評(píng)估肝臟嚴(yán)重情況。當(dāng)合并HIV感染患者伴免疫力低下，合并CD4+細(xì)胞< 200個(gè)/μl時(shí)予以抗HCV治療可以增加CD4+細(xì)胞水平。予以PR抗病毒治療時(shí)，應(yīng)盡量避免使用去羥肌苷、司他夫定和齊多夫定等藥物。

針對(duì)合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與單純慢性丙型肝炎患者相同。對(duì)于合并HIV感染的患者，若HIV單純處于非活動(dòng)性復(fù)制狀態(tài)，仍可予以Peg IFNα治療。針對(duì)基因2/3型患者，可考慮予以Peg IFNα聯(lián)合固定劑量的RBV抗病毒治療；針對(duì)基因1型患者，Peg IFNα聯(lián)合以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量抗病毒治療。但目前有部分學(xué)者認(rèn)為以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量與傳統(tǒng)800 mg 1次/d劑量相比，療效無(wú)明顯增加[137]。同時(shí)增加RBV劑量可能引起貧血等潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于早期應(yīng)答理想的患者療程為24周，對(duì)早期應(yīng)答效果不佳的患者療程應(yīng)為48周。

對(duì)于合并HIV感染而且HIV活動(dòng)的HCV基因1型患者，無(wú)論是丙型肝炎初治或經(jīng)治，建議予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治療12周，若存在RBV禁忌或代償期肝硬化患者，可予以ledipasvir/sofosbuvir治療24周[46]。sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療12周，可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者[46]。

10. 急性丙型肝炎患者的治療和管理：急性丙型肝炎患者的慢性化率高達(dá)50%～90%，因此，對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)積極處理。但針對(duì)急性HCV患者何時(shí)開(kāi)始抗HCV治療目前觀點(diǎn)不一。部分學(xué)者認(rèn)為若伴有ALT升高，無(wú)論有無(wú)其他臨床癥狀均建議抗HCV治療[138]；而其他學(xué)者建議每4周復(fù)查1次HCV RNA，對(duì)持續(xù)12周HCV RNA陽(yáng)性患者才考慮抗病毒治療[139]。

單用IFN治療獲得SVR率高達(dá)90%；但合并HIV感染時(shí)，單用Peg IFNα其SVR率較低。若早期抗HCV治療病毒學(xué)應(yīng)答佳，則建議持續(xù)單用Peg IFNα治療12周；若應(yīng)答不佳則考慮聯(lián)合或不聯(lián)合RBV抗病毒治療，療程持續(xù)48周。對(duì)于HIV患者合并急性丙型肝炎感染時(shí)，可考慮予以PR治療，其療程為24周。針對(duì)慢性丙型肝炎的無(wú)IFN、無(wú)RBV治療方案也可用于急性丙型肝炎患者，但目前數(shù)據(jù)較為有限。HCV暴露后預(yù)防性予以抗HCV治療，目前缺乏有效數(shù)據(jù)。

推薦意見(jiàn)

15. 對(duì)于2歲以上的兒童患者，Peg IFNα-2a 104 μg/M2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/M2體表面積，每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV 15 mg·kg-1·d-1， 治療時(shí)間同成人。(A1)

16. simeprevir, daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir, ombitasvir和dasabuvir可以用于合并腎功能不全的患者，但是，對(duì)eGFR < 30 mL/(min/1.73 m2)和終末期腎病患者，目前沒(méi)有使用sofosbuvir的證據(jù)。Peg IFNα聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。(A1)

17. 肝移植前至少30 d應(yīng)該開(kāi)始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofosbuvir+RBV(基因2型)、sofosbuvir + ledipasvir(基因1、4、5、6型)或sofosbuvir + daclatasvir + RBV(所有基因型)。(A1)

18. 肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者，首選sofosbuvir + RBV或sofosbuvir + ledipasvir 或sofosbuvir + daclatasvir + RBV，療程12周。肝移植超過(guò)3個(gè)月的患者也可以Peg IFNα+ RBV，療程24～48周；或Peg IFNα + sofosbuvir + RBV，療程12周。(A1)

19. 代償期肝硬化(Child-Pugh A級(jí))，根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg IFNα聯(lián)合RBV的治療方案，療程48～72周；Peg IFNα + sofosbuvir + RBV，療程12～24周；sofosbuvir + daclatasvir，療程12～24周，優(yōu)先推薦無(wú)IFN的治療方案。(A1)

20. 失代償期肝硬化(Child-Pugh B/C級(jí))，選擇無(wú)IFN和無(wú)RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir + daclatasvir聯(lián)合治療，療程24周。選擇sofosbuvir+ledipasvir，基因1、4、5、6型，療程24周；基因2、3型，療程16～20周。IFN為基礎(chǔ)的治療是禁忌，paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir復(fù)合制劑及paritaprevir、ombitasvir復(fù)合制劑對(duì)失代償期肝硬化禁忌，其他DAAs均不需要調(diào)整劑量。(A1)

21. 所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6個(gè)月做肝臟超聲來(lái)監(jiān)測(cè)HCC。(A1)

22. 肝硬化患者首選無(wú)IFN或Peg IFN為基礎(chǔ)的新“三聯(lián)”治療方案，但仍需要評(píng)估其安全性和有效性。(A2)

23. 注射毒品感染HCV患者首選無(wú)IFN方案，或Peg IFN為基礎(chǔ)的新“三聯(lián)”治療方案，但獲得SVR后，仍需通過(guò)HCV RNA檢測(cè)以監(jiān)測(cè)其再感染。(A2)

24. 血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染，針對(duì)HCV的治療方案與不合并血友病的患者方案相同。(B2)

25. 地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血等患者合并HCV感染時(shí)，抗HCV治療方案與非貧血患者相同，但建議選用無(wú)IFN和無(wú)RBV的DAAs聯(lián)合治療方案，必須選用RBV治療時(shí)，注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)等，必要時(shí)予以輸血治療。(B2)

26. 有精神病史的HCV患者，條件允許可考慮予以無(wú)IFN的DAAs抗HCV治療(B2)?？笻CV治療前應(yīng)評(píng)估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測(cè)精神狀態(tài)，必要時(shí)予以抗精神類(lèi)藥物治療(C2)。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用(B2)。

27. 合并HBV感染時(shí)，針對(duì)HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同。在抗HCV治療的同時(shí)注意監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，若HBV DNA明顯活動(dòng)時(shí)可予以核苷(酸)類(lèi)似物抗HBV治療。(B1)

28. 合并HIV感染時(shí)，針對(duì)HCV的治療與單純HCV感染的PR治療方案相同(B1)。若HIV不活動(dòng)而HCV活動(dòng)，所有基因型均可以采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir的治療方案。針對(duì)基因2、3型HCV患者，也可考慮予以sofosbuvir聯(lián)合RBV治療(A1)。若HCV基因1型患者，建議采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療，也可考慮予以ledipasvir/sofosbuvir治療及sofosbuvir聯(lián)合simprevir治療方案 (A1)。

29. 急性HCV感染患者，推薦單用Peg IFNα治療。(A1)

30. HIV患者合并急性HCV感染時(shí)可考慮予以PR治療，療程24周。(B1)

十六、監(jiān)測(cè)和隨訪

1.對(duì)于未治療或治療失敗的患者：對(duì)于因某種原因未進(jìn)行抗病毒治療者，應(yīng)該明確未治療的原因，以及未治療原因?qū)τ诒透窝准膊∵M(jìn)展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對(duì)于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時(shí)機(jī)。對(duì)于失代償期肝硬化和HCC患者，首先應(yīng)該考慮肝移植。如果確實(shí)目前不能治療，推薦以無(wú)創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評(píng)價(jià)一次肝纖維化的進(jìn)展情況；對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白(AFP)。

對(duì)于既往抗病毒治療失敗者，應(yīng)該明確既往治療的方案以及治療失敗的臨床類(lèi)型(無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)或突破)、有無(wú)肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAA的靶點(diǎn)不同選擇沒(méi)有交叉靶點(diǎn)的DAA組合方案。并推薦以無(wú)創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評(píng)價(jià)一次肝纖維化的進(jìn)展情況；對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP；每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

2.肝硬化患者的監(jiān)測(cè)和管理：對(duì)于肝硬化患者，無(wú)論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP；每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

推薦意見(jiàn)

31. 未治療或治療失敗的患者，以無(wú)創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評(píng)價(jià)一次肝纖維化的進(jìn)展情況。(C1)

32. 對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，無(wú)論是否獲得SVR，每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和AFP。(A1)

十七、待解決的問(wèn)題

1. 慢性丙型肝炎進(jìn)展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過(guò)程中具有預(yù)警作用的生物學(xué)標(biāo)志物的研究。

2. DAA治療丙型肝炎的新方案的探索，特別是適合全基因型的標(biāo)準(zhǔn)方案的研究。

3. 對(duì)DAAs與PR治療策略進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

4. DAA治療慢性丙型肝炎獲得SVR后的長(zhǎng)期有效性和安全性問(wèn)題。

5. DAA治療丙型肝炎肝硬化及其失代償患者，獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預(yù)后的研究。

6. DAA治療對(duì)預(yù)防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長(zhǎng)期影響。

7. DAA的耐藥及藥物相互作用，特別需要關(guān)注DAA與中草藥相互作用的問(wèn)題。

8. 進(jìn)一步深入研究DAA在特殊人群：妊娠、兒童、合并HIV感染、腎功能障礙及腎衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性問(wèn)題。

9. 開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、探索降低藥物價(jià)格、提高治療可及性的有效途徑。

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(本文編輯：易玲)

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魏來(lái)，100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所，Email: weilai@pkuph.edu.cn；侯金林，510515 廣州 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心，Email: jlhou@smu.edu.cn

2015-11-19)