組織工程用人工支架表面改性的研究進(jìn)展

嚴(yán)濤海 付春林 劉鵬碧 陳南梁

(1. 浩沙實業(yè)〔福建〕有限公司技術(shù)研發(fā)中心， 晉江， 362246;2. 東華大學(xué)產(chǎn)業(yè)用紡織品教育部工程研究中心， 上海， 201620)

組織工程用人工支架表面改性的研究進(jìn)展

嚴(yán)濤海1付春林1劉鵬碧2陳南梁2

(1. 浩沙實業(yè)〔福建〕有限公司技術(shù)研發(fā)中心， 晉江， 362246;2. 東華大學(xué)產(chǎn)業(yè)用紡織品教育部工程研究中心， 上海， 201620)

組織工程用人工支架有著完美的三維結(jié)構(gòu)、良好的細(xì)胞相容性和特殊的藥理作用，一直受到生命科學(xué)和工程領(lǐng)域?qū)＜业闹匾?。人工支架的表面改性研究關(guān)系到細(xì)胞生長、繁殖及遷移等狀態(tài)，是組織工程的基礎(chǔ)及熱點。與普通人工支架相比，改性支架除了賦予細(xì)胞更好的黏附、增殖、遷移性能外，還賦予支架藥物洗脫性能，使之能促進(jìn)細(xì)胞生長或抑制病變細(xì)胞繁殖，為組織工程的設(shè)計研究提供了更廣闊的應(yīng)用空間。文章概述組織工程用人工支架表面改性的分類、制備方法、結(jié)構(gòu)和性能，展望人工支架表面改性研究的前景。

人工支架， 細(xì)胞外基質(zhì)， 組織工程， 表面改性， 細(xì)胞生長

組織工程是一個跨領(lǐng)域的學(xué)科，是將工程和生命科學(xué)的原理應(yīng)用于發(fā)展生物替代品，用于恢復(fù)、維持或改善組織的功能，或是替代一個整體組織功能的科學(xué)。其一個主要的應(yīng)用是在生物材料支架上通過生長細(xì)胞制造一個新的組織[1]。在組織工程中，人工支架是對細(xì)胞有黏附作用的一個三維模板，并在其上形成一個細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)環(huán)境，以及一種生長因子或其他生物分子信號的載體[2]。ECM主要包括膠原、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖和彈性纖維五大類。人工支架是否能夠真實地模擬人體組織結(jié)構(gòu)和ECM的生物功能是組織工程中的一個關(guān)鍵問題。一種理想的組織工程支架需要具有一定的力學(xué)性能，而最重要的是必須具有生物相容性。細(xì)胞和支架間的交互作用取決于材料的表面性質(zhì)，如形狀、化學(xué)成分、表面能等[3]。本文從人工支架表面改性的研究熱點出發(fā)，分析了國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展，在尋求研究方式、方法借鑒的同時，提出進(jìn)一步開展研究工作的建議，為組織工程人工支架表面改性的結(jié)構(gòu)設(shè)計、功能設(shè)計等提供理論研究參考。

1 組織工程用人工支架表面改性的分類

人工支架的表面改性實質(zhì)上是實現(xiàn)支架表面材料的功能化。一般有如下幾種方式：一是支架構(gòu)造適合細(xì)胞生長的粗糙表面、孔洞等；二是生物活性分子通過生物降解、生物擬態(tài)、吸收表面涂層的方式以達(dá)到藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)的目的；三是在支架表面進(jìn)行惰性涂層處理，以防止體液腐蝕和支架降解；四是在支架表面接枝具有生物活性的有黏附性的空間分子，如丙烯酸、聚乙二醇、聚乳酸等[4]。這些表面改性技術(shù)為金屬、聚合物或陶瓷用于組織工程的人工器官支架提供了廣闊的應(yīng)用前景。

1.1 人工支架表面粗糙度改性

具有良好微納米形貌的支架表面可以是某種程度的粗糙表面或不同類型的紋理表面，作為一種不規(guī)范化的不連續(xù)存在，可以通過化學(xué)或物理方式來獲得。除管腔內(nèi)表面特別需要光滑外(作為血液流動的通道，粗糙度越高越易凝血)，支架作為細(xì)胞生長的載體需要有一定的粗糙度，光滑的材料表面對涂層和內(nèi)皮細(xì)胞的種植非常不利，主要表現(xiàn)為細(xì)胞的脫落、涂層不均勻等。表面粗糙和晶粒細(xì)小的一定程度微觀粗糙的支架表面更有利于生物體內(nèi)的蛋白和細(xì)胞等生物分子吸附，從而顯示出更好的生物活性[5-6]。比如，基于靜電紡技術(shù)的微納米纖維支架具有高的孔隙率和微納米級的孔徑，可以更好地適應(yīng)細(xì)胞的生長黏附，有利于調(diào)節(jié)細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)和廢物交換運輸，提高材料降解率，并有利于生物活性因子的釋放，形成類似于天然ECM的形態(tài)結(jié)構(gòu)[7-10]。圖1為聚己內(nèi)酯-聚乙二醇/聚己內(nèi)酯(PCL-PEG/PCL)靜電紡納米纖維培養(yǎng)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系(NIH3T3)細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)中的大量微細(xì)孔洞是直接通過靜電紡技術(shù)制備而得的[5]。圖2所示的多孔結(jié)構(gòu)PCL支架是通過熱誘導(dǎo)的相分離(TIPS)獲得的[11]。

圖1 PCL-PEG/PCL靜電紡納米纖維培養(yǎng)NIH3T3細(xì)胞

圖2 高度多孔PCL支架的表面電鏡圖

1.2 人工支架表面化學(xué)改性

人工支架制備好后，為了更好地應(yīng)用于組織工程，需要對其進(jìn)行表面改性。實際研究中更多的是進(jìn)行化學(xué)改性，即通過化學(xué)的方法使支架表面接枝共聚親和細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)，或使支架表面形成一層具有特殊功能的涂層結(jié)構(gòu)。支架表面的化學(xué)改性大致分為如下幾類：①表面惰性改性，作為支架與組織之間的屏障，以提高支架抗體液腐蝕和降解的性能，并且降低支架材料離子、分子析出的可能；②表面藥物涂層改性,即藥物洗脫支架(DES)，在支架表面制備藥物載體涂層，以抑制或促進(jìn)某種細(xì)胞的增生和遷移；③表面類ECM改性，構(gòu)成ECM有五大類生物物質(zhì)，為了使細(xì)胞更好地在支架上增殖、生長，可以進(jìn)行模擬ECM的表面改性，使支架表面充滿這五大類生物物質(zhì)，目前支架表面類ECM改性主要集中在多糖改性和多肽改性方面。值得注意的是，在骨組織工程中，人工支架表面改性在具有類骨結(jié)構(gòu)羥基磷灰石改性這個方向開展了大量的研究。圖3為殼聚糖- 明膠改性多孔聚乳酸支架[9]。

圖3 殼聚糖-明膠改性多孔聚乳酸支架

2 人工支架表面改性的研究狀況

2.1 人工支架表面粗糙度改性的研究狀況

由PCL的四氫呋喃聚合物溶液采用冷凍干燥法制備的支架具有多孔粗糙表面。另外，聚合物相分離、膠體光刻和化學(xué)蝕刻等技術(shù)也是常用于支架表面處理的方法[12-13]。Li等[14]使用間接立體光刻技術(shù)(SL)制作的羥基磷灰石骨水泥骨組織工程支架具有多孔結(jié)構(gòu)。沈陽等[15]采用化學(xué)腐蝕后溶膠-凝膠法涂覆TiO2薄膜和等離子體沉積(氧氣作為還原氣體)的方法，對血管支架表面改性使之粗糙化。Armitage等[16]利用噴丸硬化、電解拋光、拋光打磨、熱處理方法對NiTi合金支架進(jìn)行表面處理，研究表明噴丸處理表面顯現(xiàn)出較好的表面粗糙度。周長春等[6]對骨組織工程支架在酸性溶液中利用水熱法進(jìn)行微納米化表面改性,改性后可見明顯的微納米晶須生成。采用微納米級連續(xù)纖維構(gòu)建人工組織支架有很多優(yōu)點，支架的網(wǎng)格化微納米纖維具有較高的比表面積和互連孔隙率，從而有利于細(xì)胞的黏附和遷移，一般無需對其進(jìn)行表面粗糙度改性?？煽匚⒓{米級多孔支架的物理化學(xué)制備工藝是未來多孔支架的研究重點，制備的支架具有很好的表面形態(tài)，經(jīng)過簡單的處理即可直接應(yīng)用。對于金屬合金支架的表面粗糙度處理，更高效率、更精細(xì)化、微納米級的物理化學(xué)處理方法將是未來的研究方向，可以嘗試物理氣相法、化學(xué)沉積法、球磨粉加工和噴射加工等方法對金屬支架表面進(jìn)行改性處理。

2.2 人工支架表面化學(xué)改性的研究狀況

2.2.1 支架表面惰性處理

Hoffmann等[17]采用選擇性激光燒結(jié)技術(shù)對鎳鈦及鈦合金骨支架進(jìn)行了表面處理。陳吉華等[18]利用離子束對NiTi表面處理生產(chǎn)TiO2/Ta2O5復(fù)合涂層，研究表明摻36%質(zhì)量分?jǐn)?shù)Ta2O5的支架抗腐蝕性最好，摻10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)Ta2O5的支架抗凝血性最好。王志浩等[19]采用非平衡磁控濺射法對316L不銹鋼血管支架表面處理制備Ti及TiO2薄膜支架。胡濤等[20-21]采用真空電弧離子鍍技術(shù)在316L不銹鋼支架上成功鍍上(Fe/Pd)n多層膜，該薄膜均勻、致密、結(jié)合強度良好，并且還具有磁性，有效磁場強度可達(dá)5×10- 4T以上，可以有效抑制血管內(nèi)膜過度增生和血管壁的炎癥反應(yīng)。Singh等[22]認(rèn)為如果是金屬材料的人工支架，比如316L不銹鋼、鈦及鈦合金、鈷鉻合金、鎳鈦記憶合金等，對支架表面進(jìn)行氧化處理可以提高其表面生物活性及耐蝕性。支架表面惰性改性主要針對的是合金支架，需要表面改性使之具有一層致密的保護(hù)膜，以防止體液對金屬支架的腐蝕。保護(hù)膜成分主要是惰性的金屬或其氧化物，研究的熱點是氧化技術(shù)在金屬支架表面的應(yīng)用。金屬氧化物保護(hù)膜具有處理工藝簡單、薄膜致密、結(jié)合強度高等優(yōu)點，也是未來表面惰性處理的一大方向。

2.2.2 支架表面類細(xì)胞外基質(zhì)改性

2.2.2.1 骨組織工程羥基磷灰石改性

羥基磷灰石(HA)具有類骨結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，一直以來受到骨組織工程專家的重視。Balagna和Lopez-Heredia等[23-24]使用電沉積方法將HA涂層涂覆在多孔鈦金屬支架上，涂層厚度可達(dá)25 μm。周長春等[6]用NaOH溶液對PCL多孔支架進(jìn)行表面處理引入羧基，使支架的親水性得到改善，然后將支架放在真空中，采用CaCl2和 K2HPO4進(jìn)行晶核化預(yù)處理，最后在過飽和模擬體液溶液(SBF)中礦化24 h，可以在樣品表面生成一層致密的類骨磷灰石層。Nguyen等[25-26]使用含HA離子的SBF溶液處理PCL支架，比較支架浸入時間(2、 4、 8、 12 h)對骨細(xì)胞的附著程度，研究HA表面處理對骨細(xì)胞培養(yǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)最高含量的羥基磷灰石沉積意味著最優(yōu)的應(yīng)用。Park等[27]將聚左旋乳酸(PLLA)支架在氧氣環(huán)境中進(jìn)行等離子體表面處理，然后對表面進(jìn)行丙烯酸(AA)原位接枝處理，獲得的PLLA-PAA在1.5倍SBF溶液中處理得到PLLA-PAA-HA。Kim等[28]采用聚氨酯涂層法將β磷酸三鈣(TCP)整理到氧化鋁支架上。在支架表面改性，使表面附著一層類骨羥基磷灰石，改性后的支架可以提高成骨細(xì)胞的黏附性和細(xì)胞的增殖率，從而有利于組織功能的恢復(fù)。目前主要的改性途徑是浸泡含HA的SBF液體，熱點是如何提高羥基磷灰石涂層的結(jié)合力，前處理、電化學(xué)沉積等都是比較有優(yōu)勢的提高結(jié)合力的方法。

2.2.2.2 多肽和多糖改性

人工支架可以進(jìn)行葡聚糖凝膠處理，處理后的支架具有良好的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運特性、最小的組織刺激性、良好的生物降解性和生物相容性[29-30]。Kirsebom和Gamboa-Martínez等[31-32]對PLLA支架進(jìn)行纖維蛋白涂層改性，該涂層改善了細(xì)胞的黏附性能。張基昌等[33-35]以PEG-PLA-PLG聚脂肪酸為載體，通過載體接枝RGD三肽聚合物，采用涂層技術(shù)制成冠脈支架，研究表明涂層支架可顯著加速內(nèi)皮修復(fù)，顯著降低再狹窄的發(fā)生概率。對支架表面進(jìn)行多肽改性處理時，改性的方法是將類似于天然ECM蛋白長鏈分子或來自ECM完整肽序列構(gòu)成的短的生物活性分子，對支架材料進(jìn)行批量改性，與細(xì)胞受體產(chǎn)生特別的相互作用。這種改性后的支架可以刺激細(xì)胞基質(zhì)的相互作用，從而促進(jìn)組織生長，并且這種肽序列的蛋白分子還可以由特定的生物酶降解。

當(dāng)用0.5%～2.0%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的殼聚糖溶液對PCL支架進(jìn)行改性處理后，黏附于改性支架上的細(xì)胞數(shù)量顯著增加[36]。Wu等[37]對鈦金屬支架表面進(jìn)行了處理，首先用5 mol/L堿液處理使之帶負(fù)電荷，然后沉積一層帶正電荷的聚L- 賴氨酸，再交替浸泡到帶負(fù)電荷的海藻酸鈉-骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞懸浮液和帶正電荷的85%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的殼聚糖溶液中，最后使支架表面形成一層殼聚糖。Liu等[38]分別使用0.1%、 0.5%、 1.0%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的PDLLA二氯甲烷溶液處理殼聚糖明膠支架表面，發(fā)現(xiàn)0.1%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的PDLLA溶液處理支架后，其力學(xué)性能提高4倍，且能保持原有支架良好的人成纖維細(xì)胞黏附、遷移和增殖性能。多糖一般不單獨用于表面處理，如果單獨使用多糖處理主要是為了提高支架表面的親水性，更多的是與其他生物活性因子聯(lián)合處理支架表面，其作用是利用生物體對多糖涂層的降解而起到緩釋作用。

2.2.2.3 親水性改性

為了提高支架的親水性，研究人員做了很多嘗試，主要集中在氧化處理、接枝共聚親水性基團(tuán)，以及使用親水性的多糖、多肽和硅烷等涂層的改性。親水改性后可提高支架表面的細(xì)胞黏附性，更易于形成類似于ECM的環(huán)境。Kwon等[39]利用臭氧對高密度聚乙烯支架表面進(jìn)行氧化處理，結(jié)果顯示，臭氧氧化后提高的親水性對細(xì)胞組織培養(yǎng)的影響并不大，而支架孔徑對細(xì)胞培養(yǎng)的影響是顯著的。李勇等[40]使用棕櫚酸對β -TCP/PLLA復(fù)合支架進(jìn)行表面處理，提高了顆粒表面的親水性，使β -TCP顆粒在PLLA 基體中分散均勻，同時提高了支架的力學(xué)性能。Ko等[41]對聚合物支架進(jìn)行了表面處理，首先進(jìn)行臭氧氧化，然后與含有聚乙二醇的丙烯酸酯進(jìn)行接枝聚合，磺化聚乙二醇或耦合聚乙二醇衍生物。劉曦等[42]用己二胺處理支架使其在表面引入氨基，然后經(jīng)過戊二醛處理制備醛基活化的PLA支架，結(jié)果表明細(xì)胞黏附性明顯優(yōu)化。

2.2.3 支架表面藥物涂層改性

硫酸乙酰肝素具有快速恢復(fù)能力，制備的藥物洗脫支架(DES)對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨誘導(dǎo)性骨形成具有誘導(dǎo)刺激作用，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化[43-44]。?berg等[45]將成纖維細(xì)胞生長因子(FGF1)處理硬化硫酸鈣骨水泥，發(fā)現(xiàn)FGF1浸泡10 min 處理的支架足以獲得20～35d的FGF1持續(xù)釋放，有利于脊髓損傷修復(fù)。Cont等[1]研究PLA-PDO靜電紡支架時，利用5%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的多巴胺對支架進(jìn)行改性，使之具有親水性，然后涂上一層維生素H，發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞具有促進(jìn)生長作用。將1號明膠和2.5 mg/mL的硫酸軟骨素對PCL支架表面處理后，將支架應(yīng)用于羊的損傷骨組織中3～12月的試驗結(jié)果令人鼓舞[46]。Pullisaar等[47]將高度多孔的TiO2支架浸入辛伐他汀溶液中處理，辛伐他汀的成骨作用使支架具有更好的應(yīng)用前景。Bezuidenhout等[48]通過2 mg/mL的亞硝酸脫氨化肝素溶液共聚接枝和胺化聚氨酯多孔支架，支架表面的肝素化處理可以促進(jìn)血管生成而不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。將促進(jìn)細(xì)胞生長繁殖的藥物通過涂層技術(shù)應(yīng)用于DES一直是組織工程的研究熱點。需要注意的是，藥物涂層的研究既要求有良好的組織相容性，又要求能控制藥物的釋放速率，同時還必須與基體結(jié)合牢固，并具有足夠的強度和彈性以承受支架輸送和擴張過程中的各種應(yīng)力。

大多數(shù)DES涂覆有藥物載體，藥物洗脫通過擴散或降解達(dá)到，載體或緩釋層常常是具備生物降解性的材料，如殼聚糖、可生物降解聚氨酯、PLLA或PGLA等。藥物一般是抗凝血、抗增殖或抗炎癥化合物，藥物的作用要達(dá)到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及使某些細(xì)胞增殖平緩。研究人員將三氯生和酮咯酸應(yīng)用于制備藥物洗脫輸尿管支架，該支架具有抑制炎癥的作用[49-50]。胡廷章等[51]以抗血小板膜糖蛋白單克隆抗體SZ-21加入殼聚糖溶液, 采用超聲霧化噴涂法制備SZ-21洗脫支架，并在外層噴涂一層PLLA作為屏蔽層控制SZ-21的釋放速度，該涂層支架的溶血率和細(xì)胞相容性滿足國家安全性規(guī)定的要求。Jeong等[52-53]對支架進(jìn)行紫杉醇藥物涂層，并以聚氨酯、聚乙烯-乙烯醇(EVAL)、聚乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)和聚乳酸-乙交酯(PLGA)等作為藥物載體或緩釋層，研究結(jié)果顯示EVA適宜作為底層和藥物層材料, 而PLGA是制備涂層最外層的最佳材料。另外，陳真等[54]還將125I溶解于聚氨酯溶液中，并涂履在金屬支架表面，該支架的輻射射線可以產(chǎn)生抑制腫瘤組織的作用。值得注意的是，某些藥物或材料具有廣譜抗菌性，如Balagna等[23]制作具有抗菌性的3D陶瓷多孔支架，將多孔支架與0.05 mol/L硝酸銀溶液通過離子交換使支架表面附著銀離子，對支架進(jìn)行體外抗菌性、細(xì)胞毒性、細(xì)胞增殖測試后，發(fā)現(xiàn)支架對金黃色釀膿葡萄球菌能滅殺99.9%， 但是培養(yǎng)4d后與對照組比較發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量少了60%。Balagna的試驗說明銀離子除了抑制病變細(xì)胞生產(chǎn)繁殖外，還會抑制正常細(xì)胞的增殖遷移，相信陳真等人的試驗結(jié)果也是類似的。因此在進(jìn)行DES設(shè)計時，必須綜合考慮藥物的劑量和藥物緩釋的速度，以求將抑制作用與細(xì)胞的正常生長達(dá)到平衡。

3 結(jié)語

組織工程用人工支架是細(xì)胞生長的載體，需要進(jìn)行后加工或改性后才可以應(yīng)用于人體。研究人員為了使支架更好地發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、達(dá)到治療效果或抑制病變的作用，常常需要對支架進(jìn)行改性，使之具有特殊的功能。目前，國內(nèi)外對人工支架改性的研究主要集中在：改善支架表面粗糙度和孔洞，使細(xì)胞更好地黏附生長；使支架表面更加接近于細(xì)胞外的生長環(huán)境；進(jìn)行藥物洗脫涂層支架的設(shè)計，使之能更精確地達(dá)到藥物應(yīng)有的效果等方面。隨著時代的發(fā)展和科技的進(jìn)步，科技工作者將會開發(fā)出更多、更優(yōu)秀的人工支架。人工支架表面改性技術(shù)未來研究的重點是：對支架進(jìn)行更接近于ECM的復(fù)合材料改性，使細(xì)胞的生長環(huán)境更貼近實際的ECM環(huán)境；針對不同細(xì)胞設(shè)計支架的特異孔洞和表面粗糙度，使細(xì)胞有更好的黏附繁殖性；藥物洗脫支架設(shè)計研發(fā)應(yīng)用新藥物及新試劑、緩釋藥物劑量及藥效的精確控制、新涂層工藝的開發(fā)等。人工支架表面改性技術(shù)必將更好地服務(wù)于人類健康。

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《產(chǎn)業(yè)用紡織品》征稿啟事

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《產(chǎn)業(yè)用紡織品》編輯部

Advances in the surface modification of artificial scaffolds for tissue engineering

YanTaohai1，F(xiàn)uChunlin1，LiuPengbi2，ChenNanliang2

(1. R&D Center, Fujian Hosa Industrial Co., Ltd.;2． Engineering Research Center of Technical Textile, Ministry of Education, Donghua University)

Artificial scaffold for tissue engineering has perfect three-dimensional structure, good cell compatibility and special pharmacological effects, which attracts much attention from the experts in the field of life science and engineering. Artificial stent surface modification research, relating to cell proliferation migration status, is the basis and focus of tissue engineering. Compared with ordinary artificial scaffolds, modified stents not only give cell excellent properties such as good adhesion, proliferation, migration performance, but also have the drug-eluting stents performance which can promote cell growth or the inhibition of diseased cells reproduce, providing a broader application space for the design and research of tissue engineering. The classification, preparation method, structure and properties of surface modification for the artificial scaffolds were summarized and the prospect of the research of the stent surface modification was proposed.

artificial scaffold, extracellular matrix, tissue engineering, surface modification, cell growth

2015-06-25

嚴(yán)濤海，男，1983生，工程師。研究方向為功能紡織材料。

TQ316.6；TB34

A

1004-7093(2015)12-0001-08