臺灣如何打造生技產(chǎn)業(yè)研發(fā)設(shè)施環(huán)境

魯小兵+畢少華

生技產(chǎn)業(yè)研發(fā)周期長，經(jīng)費投入高，為加速產(chǎn)品開發(fā)與上市營銷，需要完善的基礎(chǔ)設(shè)施，支持企業(yè)從研發(fā)成果至商品化的各種活動。其中以研發(fā)設(shè)施建設(shè)最關(guān)鍵。生技產(chǎn)品從實驗室到市場營銷，各階段均要經(jīng)臺灣衛(wèi)生或農(nóng)業(yè)主管機關(guān)的審查通過，方能開始執(zhí)行；研發(fā)所在的實驗室、開展臨床試驗的醫(yī)院及供試驗或試生產(chǎn)的工廠，必須符合島內(nèi)相關(guān)管理規(guī)范。但對于運營初期尚未有銷售收入的中小型生技新創(chuàng)企業(yè)，要建立符合規(guī)范的研發(fā)設(shè)施實在無能為力。

為解決島內(nèi)生技新創(chuàng)公司運營初期因資金短缺，無力投入研發(fā)設(shè)施的建設(shè)，臺當局有關(guān)部門，如“科技部”（原名“國科會”）、“經(jīng)濟部”、“衛(wèi)生福利部”、“農(nóng)委會”等通過補助學(xué)術(shù)研究機構(gòu)建立研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施，提供符合規(guī)范的共通性檢測平臺與設(shè)施，對外提供企業(yè)和研究機構(gòu)使用，可降低生技新創(chuàng)公司的研發(fā)成本，加速產(chǎn)品開發(fā)。同時，也避免研發(fā)設(shè)施的重復(fù)投資，促進研發(fā)資源的有效運用。

構(gòu)建生技產(chǎn)業(yè)研發(fā)平臺

臺灣“科技部”負責推動島內(nèi)科技發(fā)展，在生技領(lǐng)域組織實施多項重大科技計劃，并建立相關(guān)研發(fā)資源及設(shè)施，以滿足科技發(fā)展需要，同時整合現(xiàn)有科技資源及設(shè)施，構(gòu)建一個跨“部會”、跨機構(gòu)的研發(fā)平臺，并添置補充生技醫(yī)藥研發(fā)過程中所缺乏的設(shè)施，提供島內(nèi)研究人員使用貴重儀器及特殊設(shè)施進行生物技術(shù)研發(fā)。

此外，臺灣“科技部”還通過所謂“生技醫(yī)藥類國家型科技計劃”，在項目內(nèi)成立資源中心，包括基因及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、人類疾病動物模式、微生物發(fā)酵系統(tǒng)建立及臨床前毒理與藥品代謝及藥動藥效（DMPK）測試服務(wù)、小試量產(chǎn)的化學(xué)合成、藥物化學(xué)及生物性樣品庫及轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)等6類資源中心，支持島內(nèi)新藥、基因鑒定、診斷試劑、醫(yī)用器材等開發(fā)所需技術(shù)服務(wù)及咨詢輔導(dǎo)，如生物標的及藥物標靶的功能及結(jié)構(gòu)確認、疾病動物模式的建立及功效驗證、藥物化學(xué)及重要的生物性樣品庫建立及使用、研發(fā)成果轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)發(fā)展研究、臨床前試驗、初期臨床試驗、新藥及醫(yī)用器材研發(fā)相關(guān)規(guī)定咨詢服務(wù)等。各資源中心其在研發(fā)階段提供的增值服務(wù)與服務(wù)項目如圖3所示。

臺灣“科技部”還針對島內(nèi)肺癌、肝癌、乳癌、高血壓、高血脂癥等重要疾病整合規(guī)劃，設(shè)立生物性樣品庫，促進轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)研究的進行及驗證，并組建肺癌、乳癌、婦科癌癥、肝炎及肝癌、癌癥早期、胃腸疾病及幽門桿菌、高血壓相關(guān)疾病、血脂和動脈粥狀硬化、慢性阻塞性肺病、小兒感染癥、精神疾病等11個特定疾病臨床試驗合作聯(lián)盟，未來將陸續(xù)增設(shè)島內(nèi)特有疾病或高度需求的臨床試驗合作聯(lián)盟，協(xié)調(diào)并整合島內(nèi)各醫(yī)學(xué)中心及“卓越臨床試驗與研究中心”的醫(yī)療資源，以“單一窗口”的服務(wù)模式，推動并吸引島內(nèi)外藥廠在臺灣執(zhí)行符合國際規(guī)格的大型臨床試驗，不但能針對亞洲人群特有疾病給予更適當?shù)尼t(yī)療，另一方面，也希望能借此提升臺灣在國際臨床試驗領(lǐng)域的角色和定位。此外，臺灣“科技部”還組建有兩個轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)資源中心，協(xié)助提供轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)及生物資訊統(tǒng)計的實驗服務(wù)、分析咨詢及人員教育培訓(xùn)。

開展生物醫(yī)藥臨床試驗研究

截至2013年12月底，臺灣臨床試驗合作聯(lián)盟共開展了194項藥廠委托的臨床試驗研究，其中30項為協(xié)助島內(nèi)生技企業(yè)開展的臨床試驗，并在35個臨床試驗中擔任全球總主持人或咨詢委員。島內(nèi)生物醫(yī)學(xué)研究經(jīng)由這些資源中心提供的服務(wù)項目，讓許多研究項目獲得進展。例如在臺灣臨床試驗合作聯(lián)盟部分，乳癌臨床試驗合作聯(lián)盟執(zhí)行協(xié)助臺灣浩鼎公司研發(fā)的新藥OPT-882-001，目前正在進行全球性第二期臨床試驗；血脂及動脈硬化臨床試驗聯(lián)盟的研究結(jié)果已提供臺灣血脂及動脈硬化相關(guān)疾病治療指引相當重要的實證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，臺灣“衛(wèi)生福利部中央健康保險署”據(jù)以在2013年8月修正臺灣血脂及動脈硬化相關(guān)疾病治療給付規(guī)定，使其真正符合島內(nèi)民眾所需。

特定疾病臨床試驗合作聯(lián)盟的概念與效益逐漸擴張，吸引許多國際大藥廠的關(guān)注，期望建立雙方長期合作的友好關(guān)系。其中，荷蘭葛蘭素史克藥廠（GSK）已于2013年5月7日與臺灣“生技醫(yī)藥國家型科技計劃辦公室”簽署合作意向書，后續(xù)還有Astra Zeneca公司、Novartis公司、Pfizer公司及Quintile公司等國際大廠先后洽談合作事宜；轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)中心的參考實驗室已于2013年4月通過TAF ISO15189認證，目前正在進行EGFR、B-Raf、K-Ras及Her2基因型檢測，成為臺灣現(xiàn)今唯一可提供認證檢驗的機構(gòu)，可以提供定制化基因檢測設(shè)計與服務(wù)。

高血壓與相關(guān)心臟臨床試驗合作聯(lián)盟與美國瓦倫西亞（Valencia）公司自2013年1月接洽臨床試驗，研究計劃書已獲得臺大醫(yī)院和臺灣“衛(wèi)生福利部”同意，并已在臺灣島內(nèi)及加拿大、新西蘭等地開展全球第一期臨床試驗，針對頑固型多種藥控制不良的高血壓病癥給予神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。

精神疾病臨床試驗合作聯(lián)盟開發(fā)的精神分裂癥的分子診斷方法，其研究顯示精神分裂癥患者比起健康志愿者周邊血漿中G72蛋白質(zhì)表現(xiàn)明顯來得高。G72的D-氨基酸氧化酶活化劑（DAOA）僅存于包括人類在內(nèi)的四種靈長類，主要負責活化D-氨基酸氧化酶（DAO），具有調(diào)控NMDA接受器的作用。實驗結(jié)果表明，G72蛋白質(zhì)表現(xiàn)可以用來區(qū)分精神分裂癥患者與健康志愿者，此結(jié)果可提供醫(yī)生做更有效的診斷依據(jù)，以期達到早期正確診斷和早期治療，對未來診斷試劑與新藥發(fā)展也指引新的方向。

臺灣“三軍總醫(yī)院”開展的子宮頸癌生物標記的轉(zhuǎn)譯研究，相關(guān)成果已技術(shù)轉(zhuǎn)讓給島內(nèi)日祥醫(yī)事公司，技術(shù)轉(zhuǎn)讓金額為新臺幣300萬元，并促成該公司增資新臺幣5000萬元。另外，利用新一代定序技術(shù)來開發(fā)新穎卵巢癌甲基化生物標記的部分成果也技術(shù)轉(zhuǎn)讓給日祥醫(yī)事公司，技術(shù)轉(zhuǎn)讓金額也為新臺幣300萬元，相關(guān)技術(shù)標的并已完成多地專利布局，具有產(chǎn)業(yè)化發(fā)展?jié)摿Α?/p>

肝炎及肝癌臨床試驗合作聯(lián)盟以長效干擾素（peginterferon Alfa）合并Ribavirin治療雙重慢性乙型和丙型肝炎感染患者的臨床試驗，經(jīng)長期療效觀察顯示患者得到丙肝持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)（SVR）后，約97%患者可以根治其丙肝病毒，不會復(fù)發(fā)。另外，每年有5%的患者表面抗原消失，同時控制其乙肝病毒感染；胃腸疾病及幽門桿菌臨床試驗合作聯(lián)盟利用系統(tǒng)性文獻回顧及網(wǎng)狀系統(tǒng)性整合分析的方式，發(fā)現(xiàn)含fluorouracil或gemcitabine的輔助性化學(xué)治療有助于改善胰臟癌患者的存活，可作為胰臟癌術(shù)后進行輔助性化學(xué)治療的重要依據(jù)。

遺傳醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)譯資源中心研究團隊通過整合不同族群的綜合性分析發(fā)現(xiàn)，位于BLK基因啟動子區(qū)域的單一核苷酸多型性位點rs2736340與臺灣地區(qū)、日本、韓國的川崎氏癥病人的易感性有明顯相關(guān)性，同時也與急性期川崎氏癥病人周邊血液B淋巴細胞的BLK基因低表現(xiàn)有顯著關(guān)聯(lián)性，顯示B淋巴細胞在急性期川崎氏癥的致病機轉(zhuǎn)中扮演重要角色，且其BLK基因的低表現(xiàn)將改變其正常性功能并造成個體對于川崎氏癥的易感染性，此研究將有助于開發(fā)新型式的川崎氏癥B細胞療法。小兒感染癥臨床試驗合作聯(lián)盟發(fā)表的《臺灣兒科加護病房：單一時間點抗生素使用及methicillin抗藥性金黃色葡萄球菌鼻腔帶菌率的調(diào)查比較研究》論文，獲國際期刊《新生兒學(xué)》（Neonatology）接受刊登。

另外，GLP毒理試驗部分已完成糖尿病降血糖藥物DM101毒理試驗、抗人類IL-20單株抗體藥物的開發(fā)、mTOR抑制劑抗癌藥物MTR-0393的藥物代謝/動力學(xué)與毒理試驗等多項服務(wù)，并通過美國食品藥物管理局的藥品臨床試驗申報。GLPDMPK測試服務(wù)，完成2項候選藥物IND-enabling ADME/PK測試，其中MPT0E028藥物代謝產(chǎn)物鑒定及Cytochrome P450 Inhibition Assays，于2014年1月完成美國食品藥物管理局的藥品臨床試驗申報申請，并完成9件先導(dǎo)藥物invitro ADMEassays及EarlyPK。

在人類疾病動物影像分析技術(shù)平臺方面，臺灣研究人員利用卵蛋白誘發(fā)的氣喘動物模式，驗證大豆素應(yīng)用于氣喘疾病，發(fā)現(xiàn)大豆素可預(yù)防或治療呼吸道疾病的組合物，及該組合物在制備醫(yī)藥品及保健食品上的用途，此技術(shù)已申請臺灣專利，將可用于驗證抗氣喘藥物，并與奧地利制藥廠Tube公司共同開發(fā)抗癌新藥nano-CDP-tubulysin，具有藥物緩釋及潛力抗癌活性，可運用于肝癌、肺癌及大腸癌的臨床治療，現(xiàn)已簽訂保密協(xié)定及合作條件共識，預(yù)定2016年進行藥品臨床試驗申報申請。臺灣森本生技公司于2011年使用資源中心提供的癌癥疾病動物藥效服務(wù)進行動物實驗，已進行藥品臨床試驗申報申請。

皮下肺腺癌腫瘤模式藥效測試則于2013年2月取得ISO/IEC17025認證，糖尿病藥理測試模式ISO認證也于2013年9月完成實地評鑒，2014年底獲得認證。經(jīng)過實驗室認證程序，不僅能彰顯疾病動物藥效分析服務(wù)平臺計劃藥理測試結(jié)果的公信力及可靠度，以確保測試的品質(zhì)，更將有助于國際業(yè)務(wù)的推廣。

在藥物化學(xué)及生物性樣品庫方面，臺灣肺癌生物性樣品庫與臺大醫(yī)院合作探討表皮生長因子受器（EGFR）與荷爾蒙治療的交互作用與女性肺腺癌的相關(guān)性。挑選84個單一核甘酸多型性（SNP）進行基因定型，發(fā)現(xiàn)12個SNP與荷爾蒙治療的使用與女性肺腺癌可能有交互作用，在84個SNP中可以找到11個EGFRSNP與荷爾蒙治療的交互作用可能與女性肺腺癌具有相關(guān)性，其中8個SNP落在兩個連鎖不平衡（LD）區(qū)間中，這兩個LD區(qū)間的EGFR保護的基因型個數(shù)均顯示EGFR與荷爾蒙治療的交互作用可能與女性肺腺癌具有相關(guān)性。

構(gòu)建生物醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境

臺灣“經(jīng)濟部技術(shù)處”為促進生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的研發(fā)，持續(xù)支持島內(nèi)各大研究機構(gòu)所需的核心實驗設(shè)備及相關(guān)檢測與認證設(shè)施設(shè)備、試量產(chǎn)工廠運作，以提升整體技術(shù)能力的開發(fā)，并作為創(chuàng)新前瞻及關(guān)鍵技術(shù)計劃的支持基礎(chǔ)，進而健全島內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)委托服務(wù)體系。

例如臺灣工研院生技與醫(yī)用器材研究所目前已建立高端醫(yī)用器材環(huán)境構(gòu)建領(lǐng)域（醫(yī)療電子實驗室、組織再生復(fù)合醫(yī)用器材技術(shù)平臺與生醫(yī)用器材產(chǎn)品制造工廠）、醫(yī)藥環(huán)境構(gòu)建領(lǐng)域（生醫(yī)研發(fā)動物實驗站、植物藥工廠、釋放控制貼片工廠與原料藥試驗工廠）等各項技術(shù)平臺與相關(guān)軟硬件設(shè)施。其中在高端醫(yī)用器材環(huán)境構(gòu)建領(lǐng)域，醫(yī)療電子實驗室是以原有環(huán)境維護方式建立類標準實驗室，并建立核心檢驗技術(shù)與軟件認驗證標準程序，以支持產(chǎn)業(yè)的知識型服務(wù)計劃運作與未來的法規(guī)與檢驗需求等；組織再生復(fù)合醫(yī)用器材技術(shù)平臺結(jié)合材料與細胞或生長因子的產(chǎn)品，正在進行生產(chǎn)程序的標準化與確效，已用于教學(xué)醫(yī)院臨床試驗。生醫(yī)用器材產(chǎn)品制造工廠獲得歐盟CE認證，目前正在建立符合植入式骨科生醫(yī)用器材產(chǎn)品ISO13485認證、GMP規(guī)范的生醫(yī)用器材產(chǎn)品制造工廠；在醫(yī)藥環(huán)境構(gòu)建領(lǐng)域，已有生醫(yī)研發(fā)實驗動物站于2011年11月取得實驗動物管理評鑒及認證協(xié)會完全認證，可協(xié)助臺灣工研院在醫(yī)用器材與醫(yī)藥領(lǐng)域加速動物臨床試驗進程；以植物藥、原料藥與針劑貼片為核心的GMP試制中心針對醫(yī)藥驗證、管制規(guī)格制定、產(chǎn)品SOP研制等領(lǐng)域，協(xié)助島內(nèi)外藥廠的新復(fù)合醫(yī)療技術(shù)研究。

臺灣生物技術(shù)開發(fā)中心自2001年起，即以“科技專案計劃”籌建島內(nèi)第一座符合美國食品藥物管理局規(guī)范的cGMP生技藥品先導(dǎo)工廠，目前已建立符合國際標準的核心設(shè)施，正在扶植優(yōu)秀的專業(yè)技術(shù)團隊，且累積多項產(chǎn)品制程開發(fā)的經(jīng)驗，并已提供島內(nèi)生技企業(yè)臨床試驗用藥生產(chǎn)之需。該中心于2013年4月起，將整廠技術(shù)及約40人的工作團隊衍生成立臺康生技公司，成為近年來團隊規(guī)模最大、人數(shù)最多的“科專計劃”衍生公司成果，希望通過結(jié)合民間力量及企業(yè)化經(jīng)營，能成為亞太地區(qū)蛋白質(zhì)藥品開發(fā)及生產(chǎn)技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，帶動臺灣生技藥品產(chǎn)業(yè)更快發(fā)展。

該中心現(xiàn)已建立蛋白質(zhì)藥物生物安全測試系統(tǒng)，為滿足企業(yè)及市場需求，正在建立血糖機病毒清除及重復(fù)使用性醫(yī)療器材清潔確效檢測方法，目前已完成細菌、病毒及有機質(zhì)等項目清潔確效檢測，可為島內(nèi)企業(yè)研發(fā)的醫(yī)用器材產(chǎn)品量身打造適用的清潔確效程序，以通過美國食品藥物管理局510（k）認證，拓展海外市場，提高島內(nèi)醫(yī)療器材產(chǎn)品在北美的市占率。自2011年度起，已成功協(xié)助3家企業(yè)共16件產(chǎn)品取得加拿大及美國食品藥物管理局510（k）上市核可，降低企業(yè)委外檢驗成本約達30%，并縮短公司產(chǎn)品上市時間達三分之一。

臺灣金屬工業(yè)研究發(fā)展中心在建立牙科CT檢測能力方面，目前已完成島內(nèi)X光設(shè)備檢測需求評估，建議優(yōu)先建立輻射防護空間、13項安全性檢測、7項成像品質(zhì)檢測項目，現(xiàn)已完成3類（射質(zhì)、泄漏輻射、及射源至影像接收器距離測試）檢測標準流程的建立。在微波醫(yī)學(xué)影像技術(shù)開發(fā)上，已完成微波照射熱效應(yīng)評估，并完成超寬頻微波雷達成像與單頻微波近場成像兩項技術(shù)評估分析，與國際合作開發(fā)場映微波成像演算法（FMA），并完成PC-based單頻微波成像實驗基礎(chǔ)軟硬件的構(gòu)建。

臺灣食品工業(yè)發(fā)展研究所目前已完整構(gòu)建生物資源及相關(guān)服務(wù)的品質(zhì)管理體系，提供已認證的標準參考物質(zhì)及多元產(chǎn)業(yè)服務(wù)，成為領(lǐng)先國際生物資源中心的企業(yè)標桿。2013年度持續(xù)執(zhí)行ISO9001品質(zhì)系統(tǒng)認證，6月通過ISOGuide34參考物質(zhì)生產(chǎn)機構(gòu)監(jiān)督評鑒，10月完成ISO/IEC17025測試實驗室延展評鑒。為滿足島內(nèi)生技制藥體系與新興生技產(chǎn)業(yè)拓展國際市場需求，可提供企業(yè)從生產(chǎn)規(guī)劃、生產(chǎn)管理查核（測量標準制定、穩(wěn)定性和均勻性測定等）至產(chǎn)品制備的參考物質(zhì)定制化服務(wù)，以及如內(nèi)毒素測試與細胞毒性試驗等細胞相關(guān)檢測的TAF認證。

臺灣“國衛(wèi)院”生技與藥物研究所成立迄今，已完成整合性小分子新藥研發(fā)技術(shù)團隊的建立與人才培養(yǎng)，核心技術(shù)包括：生物活性測試、高速活性化合物篩選、分子標的蛋白質(zhì)基因復(fù)制與表現(xiàn)、分子標的蛋白的組合蛋白質(zhì)試量產(chǎn)與純化、新穎小分子化合物合成、分子結(jié)構(gòu)模擬設(shè)計、大量衍生物合成、先導(dǎo)化合物最佳化修飾、動物藥效研究、藥物動力與代謝研究以及預(yù)配方及先期毒性研究等。同時可將新藥探索的研究成果垂直整合至新藥臨床前以及臨床試驗發(fā)展的規(guī)劃與執(zhí)行。歷年來通過這些核心技術(shù)，已陸續(xù)研發(fā)出癌癥、糖尿病、丙型肝炎等7個候選藥物，均具有專利新穎性與優(yōu)異活性，其中有兩個候選藥物已取得美國食品藥物管理局及臺灣“衛(wèi)生福利部食品藥物管理署”的藥品臨床試驗申報核準，順利在臺灣進行第一期臨床試驗；另有5個候選藥物正進行臨床前發(fā)展，總計4個候選藥物已完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓，促成島內(nèi)一家藥廠新創(chuàng)衍生公司，并協(xié)助該新創(chuàng)公司完成興柜。

隨著臺灣臨床試驗體系漸趨完善，島內(nèi)醫(yī)療院所執(zhí)行臨床試驗案件數(shù)也逐年增加。其中國際藥廠來臺灣開展多國（地區(qū)）多中心臨床試驗計劃也保持良好發(fā)展態(tài)勢。2013年臺灣“衛(wèi)生福利部食品藥物管理署”受理臨床試驗計劃新申請項目已達258件，也是歷年來新項目申請件數(shù)最多的一年，如圖4所示。

臺灣“衛(wèi)生福利部”為促進傳統(tǒng)醫(yī)藥現(xiàn)代化，將傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用轉(zhuǎn)化為以實證科學(xué)依據(jù)的現(xiàn)代化標準，自2001年起開始輔導(dǎo)島內(nèi)優(yōu)良教學(xué)醫(yī)院成立“中藥臨床試驗中心”，建立中藥臨床試驗的相關(guān)環(huán)境及設(shè)施，并完成中藥臨床研究人員招募及培訓(xùn)，制定臨床試驗的標準作業(yè)手冊，推動中醫(yī)藥臨床試驗教育培訓(xùn)項目的開展。自2003年至2013年，針對教學(xué)醫(yī)院所設(shè)立的中藥臨床試驗中心，共進行了11次實地查核作業(yè)。查核結(jié)果顯示，各中藥臨床試驗中心均具有獨立執(zhí)行符合GCP規(guī)范要求的試驗?zāi)芰?，已可接受企業(yè)委托，進行中藥新藥臨床試驗、中藥固有方劑臨床療效評估。