NLRP3參與PGE2誘導(dǎo)的宮頸癌發(fā)生

許燕 慕博華 吳曼琳 劉銀銀 李穎 馮婉婉 王小涵

摘 要：宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌，其中80%確診時已是浸潤癌。炎癥是機體細(xì)胞受到多因素刺激后產(chǎn)生的局部或全身性應(yīng)答反應(yīng)。目前對炎癥-腫瘤相互影響的研究成為人類惡性腫瘤研究中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。文章就炎癥小體NLRP3參與了PGE2誘導(dǎo)的宮頸癌發(fā)生的機制研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：NLRP3 PGE2 宮頸癌

中圖分類號：R737 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）04（c）-0214-02

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌，其中80%確診時已是浸潤癌。近年來，隨著對宮頸癌普查普治工作的開展，世界范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病率及死亡率有所下降，但年輕人群中宮頸癌的發(fā)病率卻呈明顯上升趨勢且臨床預(yù)后差。宮頸癌的臨床預(yù)后不理想，究其原因，是目前對宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機制仍不甚明了，對部分患者仍無有效的治療辦法。針對宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機制，我們做如下的探討：

對宮頸癌發(fā)生發(fā)展因素的研究，尤其是從分子水平對其研究，對探討宮頸癌的早期防治具有極其重要的臨床意義。

一、炎癥是機體細(xì)胞受到多因素刺激后產(chǎn)生的局部或全身性應(yīng)答反應(yīng)，也是機體針對腫瘤免疫應(yīng)答和損傷修復(fù)的重要機制。然而，諸多證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞及其細(xì)胞因子在腫瘤生長、進展和免疫逃逸等方面的促進作用遠大于其本身的抗腫瘤效應(yīng)，因此，對炎癥-腫瘤相互影響的研究是人類惡性腫瘤研究中不可忽視的重要環(huán)節(jié)[1]。炎癥反應(yīng)所涉及的任何一個免疫調(diào)控環(huán)節(jié)失調(diào)均能引起炎癥慢性化，而炎癥持續(xù)性存在將形成突變、引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，由此可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。

在炎癥過程中，眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了炎癥-腫瘤發(fā)生過程。不同的信號通路通過激發(fā)炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子、氮氧活性產(chǎn)物、前列腺素和生長因子等）引起DNA突變，導(dǎo)致相應(yīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路功能紊亂，組織細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤發(fā)生，如NF-kB可有效上調(diào)腫瘤增殖引起多種腫瘤的發(fā)生[3]。同樣，有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）在炎癥-腫瘤過程中的作用也已證實[4]，當(dāng)炎癥因子與細(xì)胞表面受體結(jié)合后，通過MAPK通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可在腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移能力等方面起到明顯促進作用。

近年來，炎癥-腫瘤的相關(guān)研究也已成為腫瘤學(xué)研究重點，流行病學(xué)已證實至少25%的人類惡性腫瘤與炎癥和慢性感染有關(guān)，長期慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-18等。研究發(fā)現(xiàn)，IL-18水平升高與卵巢癌、頭面部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌等各種腫瘤密切相關(guān)[5]。Colotta等也發(fā)現(xiàn)，促炎因子如IL-1β和IL-6被視為炎癥誘發(fā)導(dǎo)致腫瘤的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在腫瘤的形成過程中同樣發(fā)揮重要作用[6]。

二、IL-1β和IL-18主要來源是通過炎癥小體的激活。炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)大分子量的多蛋白復(fù)合體，能夠激活炎性半胱天冬酶-1（Caspase-1），促進IL-1β、I L-18等促炎因子的加工和成熟，進而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體蛋白3（NLRP3）是最具有代表性的炎癥小體。NLRP3炎癥復(fù)合體由NLRP3、接頭蛋白ASC及受體蛋白caspase-1構(gòu)成[7]，能被一系列不同的內(nèi)源性和外源性因素所刺激。NLRP3炎癥小體在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮重要作用，如黑色素瘤、鼻咽癌、皮膚癌、結(jié)腸癌等[8]。

在鉀內(nèi)流、活性氧（ROS）增多或溶酶體及吞噬體破裂釋放組織蛋白酶B等因素作用下，NLRP3炎性體募集組裝發(fā)生，Caspase-1被激活，使IL-1β和IL-18由前體加工成為有生物活性的IL-1β和IL-18，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，由于線粒體功能障礙引起細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平增加，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活越來越受到人們的關(guān)注。惡性腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)其快速增殖的生存狀態(tài)，其代謝特點發(fā)生了改變，常表現(xiàn)在氧化磷酸化水平異常，ROS產(chǎn)生會增多[9-10]。

三、PGE2是環(huán)加氧酶（cyclooxygenases，cox）COX-2作用于花生四烯酸后的主要產(chǎn)物之一，廣泛存在于人類、哺乳動物組織和體液中的一種重要的炎性介質(zhì)，可促進腫瘤細(xì)胞的分化、生長和血管生成。研究表明，在多種人類腫瘤細(xì)胞中COX-2高表達，而且腫瘤細(xì)胞的分化、生長和血管生成也與COX-2產(chǎn)生的高水平PGE2密切相關(guān)；COX-2的基因敲除或應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑可抑制實驗動物腫瘤的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的生長[11]。

PGE2主要是通過與G蛋白偶聯(lián)的EP受體結(jié)合后激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)功能。而Dai等研究也發(fā)現(xiàn)，COX-2及其催化產(chǎn)物PGE2在正常宮頸組織呈低水平表達，而在宮頸慢性炎癥，CIN及宮頸癌組織中表達明顯增高[12]。該研究表明PGE2在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

PGE2作為一種重要的炎性介質(zhì)，參與了炎癥-腫瘤發(fā)生的過程，且在宮頸癌發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。通過以上的討論可以說明NLRP3參與了PGE2誘導(dǎo)的宮頸癌發(fā)生，這對于找到有效預(yù)防和治療宮頸癌具有十分重要的意義。

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