小劑量秋水仙堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

劉穎，李志琛，陳建斌，俞婷婷，崔翠，張華北

小劑量秋水仙堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

劉穎，李志琛，陳建斌，俞婷婷，崔翠，張華北

目的觀察小劑量秋水仙堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床效果。方法選擇2009年1月－2013年12月收治的92例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)分為小劑量聯(lián)合治療組(治療組)和常規(guī)大劑量治療組(對(duì)照組)，每組46例。治療組采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合小劑量地塞米松，對(duì)照組采用常規(guī)大劑量秋水仙堿治療。分別于治療3、6、12、24、48、72h后進(jìn)行關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分和療效評(píng)價(jià)，檢測(cè)兩組患者治療前及治療72h后血尿酸、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血白細(xì)胞、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、腎小球?yàn)V過率(GFR)的變化，觀察治療后的胃腸道不良反應(yīng)情況及1個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。結(jié)果與對(duì)照組比較，治療組用藥6、12、48、72h時(shí)關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分明顯降低，療效顯著(P<0.05，P<0.01)。與治療前比較，治療72h后兩組ESR及血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前及治療72h后血尿酸、ALT、GFR無明顯變化，且組間比較亦無明顯差異(P>0.05)。對(duì)照組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(76.1%)明顯高于治療組(0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪1個(gè)月治療組和對(duì)照組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.3%vs6.5%，P>0.05)。結(jié)論小劑量秋水仙堿聯(lián)合小劑量地塞米松可更加快速有效地控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，與常規(guī)大劑量秋水仙堿治療相比具有良好的耐受性和安全性，值得臨床推廣。

關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性；秋水仙堿；地塞米松

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少導(dǎo)致血尿酸增高所引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎，并可發(fā)生尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損[1-2]。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)臨床多應(yīng)用大劑量秋水仙堿、非甾體消炎藥進(jìn)行治療，在患者不能耐受時(shí)可考慮糖皮質(zhì)激素治療[3]。為避免大量秋水仙堿造成的不良反應(yīng)，本研究觀察小劑量秋水仙堿聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)痛風(fēng)的臨床治療效果，以期為臨床提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年1月－2013年12月收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者92例，其中男89例，女3例?；颊呔诎l(fā)病1～3d后就診，處于疾病活動(dòng)期，入院前未接受正規(guī)方案治療。所有患者均符合1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。排除已有骨質(zhì)破壞、明顯痛風(fēng)石及反復(fù)發(fā)作的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，排除嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要臟器損傷，血液系統(tǒng)病變，活動(dòng)性消化性潰瘍者和有相關(guān)藥物過敏史、過敏體質(zhì)者及妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 分組及一般資料 將92例患者隨機(jī)分為2組：治療組46例，其中男45例，女1例，年齡27～76(44.6±10.9)歲，受累關(guān)節(jié)數(shù)1.4±0.6個(gè)/例，關(guān)節(jié)病變程度評(píng)分10.0±1.2分；對(duì)照組46例，其中男44例，女2例，年齡28～74(44.3±11.2)歲，受累關(guān)節(jié)數(shù)1.2±0.4個(gè)/例，關(guān)節(jié)病變程度評(píng)分9.8±1.1分。兩組患者性別、年齡、受累關(guān)節(jié)數(shù)及關(guān)節(jié)病變程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 治療組給予小劑量秋水仙堿聯(lián)合地塞米松治療，具體方法為地塞米松2.5mg靜滴，1次/d，秋水仙堿0.5mg口服，2次/d，療程3d。對(duì)照組首先給予秋水仙堿1mg口服，以后每1～2h給予0.5mg，24h總量不超過6mg，如癥狀緩解或出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)時(shí)停用，24h后給予秋水仙堿1mg口服，2次/d，療程3d。3d后兩組均改為塞來昔布200mg口服，1次/d，秋水仙堿0.5mg口服，1次/d，連用1周后停用，隨訪1個(gè)月。原來使用降尿酸藥物者，繼續(xù)使用，未使用者，停用秋水仙堿后使用。所有患者均予碳酸氫鈉片1.0g口服，3次/d，低嘌呤飲食，多飲開水，每日2000ml以上，適當(dāng)休息，抬高患肢，并進(jìn)行健康宣教。

1.4 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分：0分為無疼痛，1分為輕度疼痛，2分為中度疼痛，3分為重度疼痛，4分為極重度疼痛；觸診壓痛評(píng)分：0分為無觸痛，1分為有輕微觸痛，2分為有明顯觸痛，但無躲避動(dòng)作，3分為肢體壓痛躲避；腫脹度評(píng)分：0分為無腫脹，1分為可觸及但不可見的腫脹，2分為可見的腫脹，3分為重度腫脹，超過關(guān)節(jié)邊緣；皮膚紅暈評(píng)分：0分為無紅暈，1分為輕度紅暈，2分為中度紅暈，3分為重度紅暈。以上述分值的總和作為總評(píng)分[4]。分別于治療前及治療3、6、12、24、48、72h后依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分。

1.5 療效評(píng)價(jià) 顯效：疼痛、紅腫、壓痛明顯好轉(zhuǎn)，功能基本恢復(fù)正常，總評(píng)分0～4分；有效：疼痛、紅腫、壓痛有改善，功能恢復(fù)有進(jìn)步，總評(píng)分5～12分；無效：疼痛、紅腫、壓痛無改善，功能沒有恢復(fù)，總評(píng)分13分。分別于治療3、6、12、24、48、72h后觀察兩組關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分及療效情況。

1.6 血、尿指標(biāo)檢測(cè)及胃腸反應(yīng)觀察 檢測(cè)兩組患者治療前及治療72h后血尿酸、血細(xì)胞沉降率(ESR)、血白細(xì)胞、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、腎小球?yàn)V過率(GFR)水平。觀察并記錄兩組患者用藥后惡性、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)情況。

1.7 隨訪反跳和復(fù)發(fā)情況 隨訪1個(gè)月，記錄兩組患者急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 用藥不同時(shí)間兩組療效評(píng)價(jià)及關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分比較 用藥后3h及24h兩組療效評(píng)價(jià)和關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分無明顯差異。治療組用藥6、12、48、72h時(shí)療效評(píng)價(jià)明顯高于對(duì)照組，關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)，且6h與72、12h與48h比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01，表1)。

2.2 兩組血尿酸、ESR等指標(biāo)比較 兩組在治療前血尿酸、ESR、血白細(xì)胞、ALT、GFR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療72h后兩組ESR、血白細(xì)胞明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療72h后兩組間各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 對(duì)照組35例出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率76.1%，明顯高于治療組(0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組均未見肝腎功能異常。隨訪1個(gè)月，治療組和對(duì)照組的復(fù)發(fā)率(分別為4.3%、6.5%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組臨床療效及關(guān)節(jié)病變?cè)u(píng)分比較(n=46)Tab. 1 Comparison of clinical curative effects and articular lesion scores between the two groups (n=46)

表2 兩組治療前后血、尿指標(biāo)比較(±s，n=46)Tab. 2 Comparison of the indexes of blood and urine between the two groups pre- and post-treatment (±s,n=46)

表2 兩組治療前后血、尿指標(biāo)比較(±s，n=46)Tab. 2 Comparison of the indexes of blood and urine between the two groups pre- and post-treatment (±s,n=46)

ESR. Erythrocyte sedimentation rate; UA. Blood uric acid; WBC. Peripheral white blood cells; ALT. alanine aminotransferase; GFR. Glomerular filtration rate. (1)P<0.01 compared with before treatment

Group ESR (mm/h) UA (μmol/L) WBC (×10–9/L) ALT (U/L) GFR [ml/(min·1.73m2)] Treatment Before treatment 57.9±16.1 481.4±47.8 9.7±1.4 25.8±9.0 93.9±6.1 After treatment 16.9±7.3(1) 477.5±55.9 8.2±1.4(1) 24.9±8.3 92.7±5.3 Control Before treatment 47.8±16.9 473.2±49.2 9.2±1.3 24.5±6.2 92.6±5.7 After treatment 21.7±8.6(1) 457.7±50.6 7.4±1.2(1) 23.2±5.3 93.4±5.6

3 討 論

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病是因?yàn)槟蛩猁}結(jié)晶在關(guān)節(jié)滑囊內(nèi)沉積，白細(xì)胞顯著增多并吞噬尿酸鹽，釋放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白等化學(xué)趨化因子，單核細(xì)胞受尿酸鹽結(jié)晶影響釋放白介素1所致，長期發(fā)作可導(dǎo)致單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤，形成異物結(jié)節(jié)及痛風(fēng)石[5]。隨著人們生活水平的不斷提高，痛風(fēng)的發(fā)生趨于年輕化，發(fā)病率逐年提高，近期流行病學(xué)研究顯示痛風(fēng)患病率為1%～2%[6]。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣劇痛，并且進(jìn)行性加劇，受累關(guān)節(jié)紅腫灼熱，功能受限，患者非常痛苦。目前該病常規(guī)治療方案為首先使用大劑量秋水仙堿、非甾體消炎藥，不能耐受情況下考慮糖皮質(zhì)激素治療[1]。

非甾體抗炎藥是目前急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一線治療藥物，但在實(shí)際應(yīng)用中，單用該類藥物較難快速有效地控制癥狀。秋水仙堿為有效治療痛風(fēng)急性發(fā)作的傳統(tǒng)藥物[7]，其作用機(jī)制為：①與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬作用；②抑制磷脂酶A，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；③抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白介素6等炎癥因子，從而減輕關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛等炎性反應(yīng)。最近研究也證實(shí)秋水仙堿在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中可調(diào)節(jié)多個(gè)親和抗炎途徑[8]。但該藥可導(dǎo)致腹瀉等消化道反應(yīng)，腹瀉程度與給藥劑量呈正相關(guān)，且治療劑量與中毒劑量相近，故常規(guī)大劑量治療因其用量大而常導(dǎo)致消化道反應(yīng)，本研究中對(duì)照組腹瀉發(fā)生率為76.1%，而治療組為0。常規(guī)大劑量治療過程中，患者常因無法耐受嚴(yán)重腹瀉而終止服藥，從而不能有效地控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，同時(shí)，腹瀉還可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂，對(duì)同時(shí)患有糖尿病、心肺慢性疾病等基礎(chǔ)疾病的患者可能誘發(fā)急性代謝紊亂或心衰。上述不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)使患者對(duì)治療的依從性和耐受性下降。地塞米松為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有強(qiáng)大的抗炎作用，并能切斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)病理過程，從而迅速有效地控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀和關(guān)節(jié)炎癥。有研究證實(shí)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可快速緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀[9]，且療效優(yōu)于非甾體抗炎藥[10-11]。但目前糖皮質(zhì)激素并未作為常規(guī)初始治療藥物，通常用于不能耐受非甾體抗炎藥和秋水仙堿或腎功能不全患者，停藥后可能會(huì)發(fā)生反跳。

本研究將小劑量秋水仙堿聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的初始治療，結(jié)果顯示可快速有效地控制病情，同時(shí)未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。治療組6h顯效率達(dá)到69.6%，與對(duì)照組24h的顯效率接近，表明與常規(guī)方案相比該方案的急性期治療顯效窗提前了18h，在6h之內(nèi)即可有效緩解疼痛，且患者無需忍受腹瀉帶來的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。治療組72h顯效率明顯高于對(duì)照組，說明隨著時(shí)間延長，治療組顯效率明顯升高，對(duì)照組因不良反應(yīng)的出現(xiàn)導(dǎo)致療效下降。隨訪1個(gè)月兩組復(fù)發(fā)率無明顯差異，表明經(jīng)過后續(xù)7d維持治療，無明顯反跳和復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道低劑量秋水仙堿可能是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選治療方法[12]，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，傳統(tǒng)大劑量秋水仙堿作為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療需謹(jǐn)慎，而選用小劑量激素聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療效果好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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Therapeutic efficacy of small doses of colchicine combined with glucocorticoid for acute gouty arthritis

LIU Ying, LI Zhi-chen, CHEN Jian-bin, YU Ting-ting, CUI Cui, ZHANG Hua-bei
Department of Endocrinology, Airport Road District, 117 Hospital of PLA, Hangzhou 310004, China
This work was supported by the Key Medical Subject of Nanjing Military Command (11Z038)

ObjectiveTo observe the clinical effect of small dose of colchicine combined with glucocorticoid for acute gouty arthritis.MethodsNinety-two patients with acute gouty arthritis were equally and randomly divided into small doses of colchicine combined with dexamethasone treatment group (treatment group) and conventional large dose colchicine treatment group (control group) between January 2009 and December 2013. The articular lesion scoring and clinical efficacy evaluation were performed at 3, 6, 12, 24, 48, and 72h after treatment. Erythrocyte sedimentation rate (ESR), white blood cells, hepatorenal function and glomerular filtration rate (GFR) were determined before and 72h after treatment respectively. The gastrointestinal adverse events and recurrence rate were observed within one month after treatment.ResultsThe articular lesion scores were significantly decreased at 6, 12, 48, and 72h after treatment in treatment group compared with control group (P<0.05 orP<0.01). Compared with that of pre-treatment, ESR and white blood cell count were decreased significantly 72h after treatment (P<0.05), but there was no statistical difference between the two groups (P>0.05). Serum uric acid, glutamic-pyruvic transaminase in serum (SGPT), and GFR did not show any change before and 72h after the treatment, and there was also no significant difference between groups (P>0.05). The incidence of gastrointestinal adverse events were obviously higher in control group (76.1%) compared with that of the treatment group (P<0.05), and the differences was statistically significant. There was no statistical difference in recurrence rate between the control group and treatment group after a follow-up of one month.ConclusionsCompared with conventional large dose colchicine, small dose of colchicine combined with dexamethasone can more rapidly and effectively control acute gouty arthritis, with good tolerability and safety, thus being worthy of popularization clinically.

arthritis, gouty; colchicines; dexamethasone

R589.7

A

0577-7402(2015)08-0652-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.10

2014-12-22；

2015-02-02)

(責(zé)任編輯：李恩江)

南京軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生重點(diǎn)項(xiàng)目(11Z038)

劉穎，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌代謝疾病方面的研究

310004 杭州 解放軍117醫(yī)院機(jī)場路院區(qū)內(nèi)分泌科(劉穎、李志琛、陳建斌、俞婷婷、崔翠、張華北)