重組人生長激素治療3類青春期前矮小患兒的療效分析

梁曉紅

(珠海市婦幼保健院兒童保健科，廣東 珠海519000)

【臨床研究】

重組人生長激素治療3類青春期前矮小患兒的療效分析

梁曉紅

(珠海市婦幼保健院兒童保健科，廣東 珠海519000)

目的 觀察青春期前生長激素缺乏癥(GHD)、小于胎齡兒(SGA)、特發(fā)性矮小(ISS)3類矮小患兒用重組人生長激素(rhGH)規(guī)范化治療6個月的療效及不良事件發(fā)生率。方法 選取在珠海市婦幼保健院診斷，用rhGH規(guī)范化治療達6個月的41例矮小患兒，分GHD、SGA、ISS 3組，比較患兒治療前、后身高(Ht)、身高標準差積分(HtSDS)、生長速率(HV)，體質量指數(shù)(BMI)、血清胰島素樣生長因子1(IGF1)的變化，并記錄不良事件。結果 GHD、SGA、ISS組治療6個月的Ht分別較治療前增加了5.6±0.8cm、4.9±0.8cm、5.0±0.6cm，治療前后差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為-29.38、-17.79、-29.93，均P<0.01)；HtSDS分別較治療前增加了0.58±0.17s、0.52±0.16s、0.42±0.09s，治療前后差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為-14.62、-9.13、-1.764，均P<0.01)；HV分別較治療前提高了6.9±2.2cm/年、4.8±1.6cm/年、4.4±1.5cm/年，治療前后差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為-13.81、-8.34、-10.94，均P<0.01)。3組患兒用rhGH治療6個月均有較滿意療效。治療后身高差值(△Ht)、身高標準差積分差值(△HtSDS)、生長速率差值(△HV)比較，均是GHD組改變最大，而GHD組rhGH治療劑量為3組最低(F值分別為4.425、4.797、7.994，均P<0.05)，說明GHD兒rhGH治療投入效益比最好。3組患兒治療前后BMI差值(△BMI)、血IGF1差值(△IGF1)無顯著性改變(均P>0.05)?？偛涣际录l(fā)生率為7.3%(3/41)，均為實驗室檢查指標輕微異常。結論 rhGH規(guī)范化治療青春期前GHD、SGA、ISS兒均安全有效，尤以GHD治療效果最好。因此，應加強健康教育，增進患兒及家長的治療信心，加強矮小兒童早治療、足劑量、長療程管理。

矮小；重組人生長激素；療效分析；安全性

基因重組人生長激素(rhGH)的問世，為廣大矮小患兒的治療帶來了希望，有效增高不再是夢想。隨著國產重組人生長激素的成功研發(fā)與上市，生長激素治療的成本大大降低，rhGH在國內用于矮小兒童的治療人數(shù)逐年明顯遞增。目前，各地處方醫(yī)師的專業(yè)水平參差不齊，在疾病診斷、適應證掌握、治療方案制訂及安全性監(jiān)測方面存在諸多問題，給rhGH的治療帶來了臨床效果的不確定及嚴重的安全隱患。為此，中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組于2013年參考國外相關rhGH診療共識，制訂了我國《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議》[1](以下簡稱2013版《建議》)?，F(xiàn)對在本院診治、符合2013版《建議》診斷標準、規(guī)范用rhGH治療達6個月的19例生長激素缺乏癥(GHD)、8例小于胎齡兒(SGA)、14例特發(fā)性矮小(idiopathic short stature,ISS)患兒臨床資料進行回顧性分析，分析3組青春期前矮小患兒用rhGH治療后的臨床療效及不良事件發(fā)生情況，為臨床診療及健康教育提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2014年6月在珠海市婦幼保健院兒童保健科確診GHD、SGA、ISS疾病，規(guī)范用rhGH治療達6個月療程，治療初和治療結束均處于Tanner 1期的矮小患兒41例。其中GHD組19例(男童12例，女童7例)，平均年齡7.0±1.9歲(3.5～10.0歲)；SGA組8例(男童6例，女童2例)，平均年齡7.2±2.5歲(4.1～11.1歲)；ISS組14例(男童7例，女童7例)，平均年齡6.8±1.9歲(5.0～10.7歲)。

1.2 診斷標準

1.2.1 疾病診斷標準

GHD、SGA、ISS診斷標準參照2013版《建議》[1]。生長激素藥物激發(fā)試驗采用左旋多巴+溴吡啶斯的明聯(lián)合激發(fā)，生長激素(GH)送廣州金域醫(yī)學檢驗中心用化學發(fā)光法檢測，GH峰值<10μg/L為生長激素缺乏。

1.2.2 評價標準

骨齡采用TW3計分法，由兒童保健科同一名醫(yī)生評估。體格生長評價標準采用2005年中國0～18歲九省/市兒童青少年體格發(fā)育調查數(shù)據(jù)，身高低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個標準差(-2S)為矮小。SGA判斷標準采用1986年中國15城市新生兒體格發(fā)育協(xié)作組的調查數(shù)據(jù)，出生體重和(或)身長低于同胎齡正常參考值第10百分位的新生兒為小于胎齡兒。男童遺傳靶身高=(父身高+母身高+13cm)/2+6.5cm，女童遺傳靶身高=(父身高+母身高+13cm)/2-6.5cm。

1.3 方法

①藥物治療方法：予國產重組人生長激素水劑(金磊賽增)注射。GHD治療劑量：GH峰值<7μg/L用0.1IU·kg-1·d-1，GH峰值在7～9.9μg/L用0.12IU·kg-1·d-1；SGA和ISS治療劑量均為0.15IU·kg-1·d-1。每周6～7天，于睡前30min皮下注射；②監(jiān)測方法：每3個月測體重、身高，記錄性發(fā)育情況，每3個月抽血查甲功3項(FT3、FT4、TSH)、血清胰島素樣生長因子1(IGF1)、血清胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP-3)，空腹血糖、血脂、胰島素。血IGF1、IGFBP-3送廣州金域醫(yī)學檢驗中心用化學發(fā)光法檢測。其它檢驗項目在本院檢驗科完成；③每次就診均詢問用藥依從性、飲食睡眠運動量情況，記錄rhGH治療中的不良事件如良性顱高壓、糖代謝異常，血脂異常、甲狀腺功能低下，高IGF1血癥，股骨頭滑脫，脊柱側彎，注射局部紅腫皮疹等。

1.4 分析指標

比較患兒治療前、治療后6個月的身高(Ht)、身高標準積分(HtSDS)、生長速率(HV)、身體質量指數(shù)(BMI)、血清IGF1變化。統(tǒng)計不良事件例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內比較用配對樣本t檢驗，組間比較用單因素方差分析，以P<0.05示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般病例資料比較

3組患兒一般臨床資料在起始治療年齡、骨齡、身高、遺傳靶身高標準差方面比較，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

Table 1 Comparison of general clinical data among GHD group, SGA group and ISS group before treatment

2.2 同組患兒治療前后療效比較

3組患兒治療6個月Ht、HtSDS、HV與治療前比較均有明顯增加，經配對樣本t檢驗，均P<0.01，差異有顯著性。3組患兒治療6個月BMI與治療前比較變化不大，經配對樣本t檢驗，均P>0.05，差異無顯著性。3組患兒治療6個月血IGF1平均水平與治療前比較都有上升，但經配對樣本t檢驗，均P>0.05，差異無顯著性，見表2。

表2 同組患兒治療前后療效比較

2.3 各組患兒治療6個月療效比較

用單因素方差分析，比較治療6個月3組患兒△Ht、△HtSDS、△HV均值，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，3項指標均為GHD組變化最大。治療6個月3組患兒△BMI、△IGF1均值比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 各組患兒治療6個月療效比較

2.4 患兒治療前后血清胰島素樣生長因子1變化及不良反應

有90.2%(37/41)患兒治療后6個月血IGF1增高，其中1例患兒IGF1高于2SD，但小于2.5SD；9.8%(4/41)患兒治療后6個月血IGF1不增高。

治療中注射局部紅腫皮疹0例，高IGF1血癥(IGF1值大于年齡參考均值+2.5SD水平)0例，空腹血糖超標0例、空腹血胰島素超標0例，空腹血脂輕度異常2例(1例甘油三酯超標，1例膽固醇和低密度脂蛋白2項超標，均為GHD患兒)。輕度甲狀腺功能低下1例(為GHD患兒)。良性顱高壓0例，股骨頭滑脫0例，脊柱側彎0例?？偟牟涣际录l(fā)生率為7.3%(3/41)。

3 討論

3.1 按照2013版《建議》規(guī)范化診斷和使用重組人生長激素治療是幫助矮小患兒獲得較好療效的保證

rhGH雖有促生長的功效，但并非所有矮小患兒均適合用rhGH治療。目前rhGH價格昂貴，長期應用家庭經濟負擔較重。如疾病診斷、治療方案不規(guī)范將影響患兒使用rhGH治療的獲益，濫用還有可能造成嚴重安全隱患。正確病因診斷是規(guī)范化治療的第一步。應結合患兒的病史、家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查和相關實驗室及影像學結果等進行綜合分析評估，明確疾病診斷，判斷有無rhGH治療的適應證[2]。GHD、SGA、ISS是美國食品藥品管理局(FDA)分別于1985年、2001年、2003年批準的rhGH治療適應證[3]。目前對GHD準確判斷仍是一個技術難點。GH激發(fā)試驗是診斷GHD的重要依據(jù)，但任何方式的藥物激發(fā)試驗結果均不能完全反映生理狀態(tài)下的GH分泌情況，可能出現(xiàn)假陰性或假陽性結果，單純根據(jù)GH激發(fā)試驗結果診斷GHD易造成誤診或漏診。GH激發(fā)試驗診斷閾值目前不同國家和地區(qū)未完全統(tǒng)一，我國采用的標準是GH峰值<10μg/L為生長激素缺乏，部分國家采用更嚴格的標準GH峰值<7μg/L。GH激發(fā)峰值在7～9.9IU/L之間的兒童可能存在GH分泌正常的患兒與真性部分生長激素缺乏癥(pGHD)患兒的重疊[1]。目前對4歲以下GHD早期診斷還較困難，主要與小年齡患兒不耐受GH藥物激發(fā)試驗操作有關，有待GH檢測技術的改良。

明確病因診斷后，選擇合適的rhGH治療劑量是規(guī)范化治療的第二步。在一定范圍內，rhGH治療存在劑量依賴效應，但治療劑量并非越大越好。有研究顯示，低劑量長療程的治療可獲得更好的終身高。治療劑量與病種、青春期狀態(tài)等有關[4]。GHD兒治療劑量較低，SGA兒、ISS兒的治療劑量稍大。青春期前治療劑量稍小，而青春發(fā)育期治療劑量稍大。rhGh治療應采用個體化治療，宜從小劑量開始，最大量不宜超過0.2IU·kg-1·d-1。有研究顯示，未出現(xiàn)生長追趕現(xiàn)象的SGA兒的GH-IGF1軸功能長期紊亂，常表現(xiàn)為GH缺乏或機體對GH產生抵抗[1]，SGA兒即使GH激發(fā)試驗峰值<10μg/L，在使用rhGH時的治療劑量也宜選用SGA兒的較大治療劑量。SGA兒青春期前越早接受GH治療，則效果越顯著。

GHD組rhGH治療劑量雖較SGA組、ISS組低，但治療6個月的△Ht、△HtSDS、△HV均值卻是3組中最高的，提示GHD兒用rhGH治療療效最明顯，投入與效益比最好，最有治療價值。2008年歐洲兒科內分泌學會(ESPA)、生長激素研究學會(GHRS)和美國Lawson-Wilkins兒科內分泌學會會議共同提出ISS的診斷。ISS實質為一組目前病因未明的導致身材矮小疾病的總稱，需用排他性診斷方法診斷。目前診斷的ISS患者可能存在GH-IGF1軸相關基因異常。由于病因機理未明[5]，臨床用rhGH治療的療效存在不均一性。本研究的ISS組患兒用0.15IU·kg-1·d-1治療，治療6個月的HV較治療前增加了4.4±1.5cm/年，HtSDS較治療前提高了0.42±0.09s，短期治療效果較滿意，長期治療效果有待進一步研究。

3.2 生長激素使用安全性評估

本次研究rhGH治療6個月內總不良事件發(fā)生率為7.3%，治療后出現(xiàn)輕度血脂異常2例，輕度甲狀腺功能低下1例，均為實驗室指標的輕微異常，未出現(xiàn)明顯臨床癥狀的不良事件。3組患兒治療前后BMI變化無顯著性差異，提示rhGH治療不增加患肥胖的風險。Kemp等于2005年報道說，血清IGF1水平高于正常，特別是持續(xù)高于+2.5SDS，應考慮減量或停藥。本次研究僅1例患兒治療中監(jiān)測血IGF1高于+2SDS,但小于+2.5SDS水平，不需因高IGF1血癥而停藥。提示青春期前GHD、SGA、ISS兒規(guī)范用rhGH治療總體來講是很安全的。

3.3 血胰島素樣生長因子1變化與療效的關系

GH促進生長的作用是直接或間接通過IGF1介導，作用于軟骨細胞、促進其有絲分裂，從而使長骨不斷生長[6]。研究顯示，IGF1水平與短期身高增加有相關，但血清IGF1是否可作為判定GH治療反應的指標還未在長期研究中得到證實[7]。本次研究發(fā)現(xiàn)短期治療效果與IGF1增加不是100%匹配，有4例患兒在依從性好，生長速率(GV)明顯改善的情況下，血IGF1水平不增反降。IGF1除受GH影響外，還受營養(yǎng)的調節(jié)，4例IGF1不增患兒均有明顯厭食，熱量攝入偏低情況。因此在治療中不能盲目因為IGF1水平不增而加大rhGH劑量。

3.4 矮小患兒早診斷早治療長療效管理的重要性

研究表明，開始治療年齡越小，治療時間越長，身高SDS的改善越顯著[8]。目前，在矮小兒童群體中，有相當多的患兒診斷晚、治療晚、用藥療程短(<半年)，大大影響了終身高的改善。這與家長對小兒生長發(fā)育知識不了解、對激素治療盲目恐慌、對早期治療效果不滿意(部分處方醫(yī)生診斷治療不規(guī)范)、成本-效益等多因素有關。為此，需要兒科、兒童保健醫(yī)生聯(lián)手，加強健康教育，做好小兒生長監(jiān)測管理，加強矮小患兒的早診斷、早治療、長療效管理。

[1]中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議[J].中華兒科雜志,2013,51(6):426-432.

[2]Ayyar V S. History of growth hormone therapy[J].Indian J Endocrinol Metab,2011,15(Suppl 3):S162-S165.

[3]梁雁, 羅小平. 高度重視重組人生長激素在兒科臨床的規(guī)范化應用及安全性監(jiān)測[J]. 中華兒科雜志,2013,51(6):401-405.

[4]陳麗娜, 向承發(fā). 重組人生長激素對身材矮小的小于胎齡兒身高的促增長作用[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版),2012,8(5): 585-587.

[5]崔繼華,楊慧明. 小于胎齡兒與生長激素治療[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版),2010, 6(2): 146-149.

[6]劉湘云, 陳榮華, 趙正言. 兒童保健學[M]. 4版.南京: 江蘇科學技術出版社,2011:12.

[7]Cohen P, Rogol A D, Deal C L,etal.Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature:A summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2008,93(11):4210-4217.

[8]Lee P A, S?vendahl L,Oliver I,etal.Comparison of response to 2-years’ growth hormone treatment in children with isolated growth hormone deficiency, born small for gestational age, idiopathic short stature, or multiple pituitary hormone deficiency:Combined results from two large observational studies[J]. International Journal of Pediatric Endocrinology,2012,2012(1):22.

[專業(yè)責任編輯：史曉薇]

Clinical effect of recombinant human growth hormone on treatment of three kinds of short stature before puberty in children

LIANG Xiao-hong

(ChildCareDepartment,ZhuhaiMaternalandChildHealthHospital,GuangdongZhuhai519000,China)

Objective To observe the efficacy of 6-month standardized treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) on children who have a short stature suffering from growth hormone deficiency (GHD), small for gestational age (SGA) or idiopathic short statues (ISS) and analyze the incidence of adverse events after treatment. Methods Forty-one children with short stature accepting 6-month treatment of rhGH in Zhuhai Maternal and Child Health Hospital were involved in this study and were assigned into 3 groups, GHD group, SGA group and ISS group. The changes in height (Ht), height standard deviation score (HtSDS), height velocity (HV), body mass index (BMI), insulin-like growth factors-1 (IGF1) were compared before and after treatment, and all the corresponding adverse events were recorded.Results Compared with those before treatment, Ht increased by 5.6±0.8cm, 4.9±0.8cm and 5.0 0.6cm, respectively after treatment with significant differences (tvalue was -29.38, -17.79 and -29.93, respectively, allP<0.01), HtSDS increased by 0.58±0.17s, 0.52±0.16s and 0.42±0.09s, respectively after treatment with significant differences (tvalue was -14.62, -9.13 and -1.764, respectively, allP<0.01), and HV increased by 6.9 2.2cm/year, 4.8 1.6cm/year and 4.4 1.5cm/year, respectively with significant differences (tvalue was -13.81, -8.34 and -10.94, respectively, allP<0.01) after treatment in GHD group, SGA group and ISS group. Children in three groups got satisfactory effects after 6-month treatment of rhGH. GHD group got the most significant change in △Ht, △HtSDS and △HV, but its therapeutic dose was lowest in three groups (Fvalue was 4.425, 4.797 and 7.994, respectively, allP<0.05), which indicated that children with GHD obtained best effect in rhGH treatment. Comparison between pre-and post-treatment showed that △BMI and △IGF1 were not significant in three groups (allP>0.05). The total incidence of adverse events was 7.3% (3/41), and the indices of laboratory examination showed slight abnormality.Conclusion Standardized treatment with rhGH is safe and effective to the children with GHD, SGA or ISS, especially for children with GHD. Therefore, health education should be strengthened, the confidence of children and parents on treatment should be enhanced and early treatment, adequate dose and long course management should also be strengthened.

short stature; recombinant human growth hormone (rhGH); curative effect analysis; safety

2014-10-30

梁曉紅(1967-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事兒童生長發(fā)育研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.030

R179

A

1673-5293(2015)02-0258-04