他汀類藥物對腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

賀巾釗李瓊唐飛羽王靜李珊尤茹朱玲△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)2011級,四川成都 610041; 2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室,四川成都 610041)

他汀類藥物對腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

賀巾釗1李瓊2唐飛羽1王靜1李珊1尤茹1朱玲2△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)2011級,四川成都 610041; 2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室,四川成都 610041)

他汀類藥物是HMG-Co A還原酶抑制劑,能夠減少體內(nèi)膽固醇合成,主要用于降脂,對心血管作用尤為重要。近年來發(fā)現(xiàn),他汀類藥物在治療腫瘤方面可通過作用于多個(gè)位點(diǎn),干預(yù)多種途徑來抑制腫瘤的生長。因而,他汀類藥物的抗腫瘤作用也得到了廣泛關(guān)注。本篇就他汀類藥物的抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

他汀類藥物;機(jī)制;腫瘤

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A,HMG-Co A)還原酶抑制劑,他汀類藥物結(jié)合于HMG-Co A還原酶的活躍位點(diǎn)可逆的抑制該酶的活性從而抑制甲羥戊酸的合成,另外,他汀類藥物還可上調(diào)肝細(xì)胞低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)的表達(dá)來提高膽固醇的清除率。故他汀類藥物是治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者的常用藥物。除此效應(yīng),近年來,他汀類藥物的抗腫瘤效應(yīng)也得到了廣泛認(rèn)可和關(guān)注。十年隨訪數(shù)據(jù)顯示,服用他汀類藥物的患癌患者死亡率明顯低于服用安慰劑患癌人群[1]。隨著對他汀類藥物抗癌作用的關(guān)注,其相關(guān)研究也取得了一定的研究進(jìn)展但仍需進(jìn)一步探究。

1 他汀類藥物抗腫瘤作用的共同機(jī)制

1.1 對腫瘤細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用

他汀類藥物可抑制甲羥戊酸的生成導(dǎo)致中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯(Farnesyl pyrophosphate,FPP)和香葉基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphate,GGPP)的生成減少。FPP是多種蛋白的脂質(zhì)基團(tuán),包括小G蛋白超家族的亞家族成員Ras、Rho、Rab、Rac AC、Rap AP,協(xié)助將這些蛋白錨定到細(xì)胞膜上并參與翻譯后修飾(即異戊烯化)。此外,他汀類藥物還可以抑制異戊烯焦磷酸(Isopentenylpyrophosphate,IPP)的生成,從而抑制FPP轉(zhuǎn)化為GGPP轉(zhuǎn)化。FPP和GGPP減少可降低類異戊二烯的合成從而影響轉(zhuǎn)錄后蛋白的異戊二烯化,進(jìn)而影響G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。

他汀類藥物的主要底物是Ras和Rho家族的蛋白,另外還有核層纖蛋白、一些GTP結(jié)合蛋白,如:Rab,Rac,Ral等[2]。其中Rho家族蛋白的主要功能是協(xié)調(diào)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等[3]。他汀類藥物通過抑制Ras和Rho蛋白的異戊二烯化,使得其不能被活化,繼而對腫瘤細(xì)胞的增殖和分化產(chǎn)生影響[2]。研究顯示,他汀類藥物可以影響Rho A調(diào)節(jié)的抗凋亡蛋白BCL2的表達(dá)來增加細(xì)胞凋亡。在人類約30%的癌癥中,檢測到由于Ras的基因突變導(dǎo)致Ras蛋白的激活[4],提示Ras家族與腫瘤存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。然而,他汀類藥物對于正常細(xì)胞并無明顯抑制作用,因?yàn)檎＜?xì)胞存在固醇調(diào)節(jié)的負(fù)反饋循環(huán),而腫瘤細(xì)胞則抵抗這種負(fù)反饋,且腫瘤細(xì)胞內(nèi)H MG-Co A還原酶和異戊二烯化需求的升高,因此,腫瘤細(xì)胞對于異戊二烯介導(dǎo)的抑制作用更為敏感[5]。

研究表明,骨形成蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)通路與腫瘤的發(fā)生也有一定的關(guān)系,BMP2是細(xì)胞發(fā)生凋亡的啟動(dòng)子,他汀類藥物可以激活BMP及BMP基因來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),微囊蛋白1在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá),它存在于細(xì)胞膜上,是許多信號分子的結(jié)合位點(diǎn),它可以促進(jìn)細(xì)胞增殖,侵襲,轉(zhuǎn)移和血管形成,而研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠作用于該基因從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡以及發(fā)揮一定的化學(xué)抵抗作用。Cho等人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[6],他汀類藥物能夠通過NF-kB途徑抑制了血管內(nèi)皮生成因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá),導(dǎo)致血管的形成受到抑制,使腫瘤細(xì)胞得不到足夠的血液供應(yīng),最后發(fā)生死亡。他汀類藥物能有效的抑制AKt蛋白的磷酸化,使得PAKt生成減少,PI3K/Akt通路不能被激活,細(xì)胞的生長被阻斷,從而發(fā)生凋亡[7]。另外,他們還發(fā)現(xiàn),他汀類藥物和吉西他濱或5-FU聯(lián)合應(yīng)用時(shí),明顯抑制了PAKt的生成,阻斷了癌細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡,提示他汀類類藥物可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對化學(xué)藥物和細(xì)胞抑制劑的敏感性。另外,他汀類藥物還能通過RAF-有絲分裂激活蛋白激酶1 (Mitogen activated protein kinase,MAPK)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinase,ERK)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。他汀類藥物還能通過激活FAS(CD95)來誘導(dǎo)凋亡[]。

在急性髓系白血病、單核細(xì)胞白血病、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、惡性間皮瘤、胰腺腫瘤以及其他腫瘤的研究中均觀察到他汀類藥物可以下調(diào)CDK-2的活性并伴隨有CDK抑制因子p21Cip1和p27Kip1水平的上調(diào)來調(diào)控細(xì)胞周期,從而使得癌細(xì)胞產(chǎn)生G1期阻滯來抑制細(xì)胞增殖[10]。他汀類藥物對腫瘤細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用的基本機(jī)制如圖1所示。

1.2 抑制腫瘤的侵襲作用

他汀類藥物不僅可以阻斷G蛋白的異戊二烯化抑制細(xì)胞增殖和誘發(fā)細(xì)胞凋亡[11],還能夠介導(dǎo)的腫瘤的侵襲。如:胰腺腫瘤,結(jié)腸腫瘤和胃癌[12],乳腺癌和黑色素瘤[13]等。

有研究證實(shí),他汀類藥物通過ROCK通路,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,侵襲,粘附和轉(zhuǎn)移[14]。研究也顯示,在直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌中,均有Rho A和RhoC的過表達(dá),且腫瘤細(xì)胞中的Rho A和RhoC異構(gòu)體有高度相似性。通過干擾RNA的研究發(fā)現(xiàn),RhoC異構(gòu)體對腫瘤的入侵發(fā)揮著重要的作用;Rho A參與上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)換過程[2,15];RhoB也參與腫瘤的發(fā)展。此外,Bcl XL蛋白能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,他汀類藥物能夠有效抑制Bcl XL表達(dá),降低癌細(xì)胞的侵襲力并且他汀類藥物可以促進(jìn)PTEN表達(dá),降低細(xì)胞癌變率[16]。因而,他汀類藥物可通過Rho靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲,轉(zhuǎn)移。

1.3 抗血管生成

腫瘤的生長離不開血管的生成,甚至對于血液系腫瘤來說,血管生成對腫瘤的發(fā)展也起到重要作用。腫瘤在生長過程中視缺氧為一強(qiáng)烈刺激因素來促進(jìn)血管異生。包括血管發(fā)生、血管生成和動(dòng)脈形成[17]。在腫瘤生長過程中,早期腫瘤組織低氧和缺血會通過缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子-1α(Hypoxia inducible transcription factor-1,HIF-1α)刺激自身血管開始形成,HIF-1α通過促進(jìn)VEGF等因子的表達(dá)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生,引起內(nèi)皮細(xì)胞基因的活化,促使尿纖溶酶原激活物(Urine plasminogen activator,u-PA)和組織型纖溶酶原激活物(Tissue-type plasminogen activator,t-PA)表達(dá)上調(diào),使得內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶和組織因子活化,從而誘導(dǎo)了血管形成[18,19]。此外,血管的生成還受一些非經(jīng)典的分子如促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)、內(nèi)皮素、尿緊張素、脂聯(lián)素、腎上腺髓質(zhì)素、瘦素、抑制素等的影響,它們是通過激活血管周圍的細(xì)胞而產(chǎn)生,這些因子能夠促進(jìn)血管形成或受體調(diào)節(jié)的,直接或間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血管增殖、分化及成熟[20]。他汀類藥物對血管生成具有雙重作用,對腫瘤組織具有抑制作用。對心血管受損的個(gè)體則具有促進(jìn)作用。另有臨床數(shù)據(jù)顯示,低劑量的他汀類藥物通過激活A(yù)KT和KLF2,增加一氧化氮(Nitric oxide,NO)合成和血管異生[21]。而高劑量藥物通過抑制上述兩種因子起到相反作用。他汀類藥物還可使血流得到重新分配,降低腫瘤組織毛細(xì)血管密度,極大的降低腫瘤細(xì)胞生長速度。

近來,也有實(shí)驗(yàn)證明,他汀類藥物產(chǎn)生抗血管生成效應(yīng)是通過阻斷G蛋白的異戊二烯化,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖受到抑制和內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)生凋亡。除此之外,他汀類藥物還能使血管內(nèi)皮生長因子合成受到抑制,導(dǎo)致血管生成減退[12]。

有研究顯示,低濃度的他汀類藥物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,辛伐他汀可提高氧化型LDL(Oxidized LDL,ox LDL)來對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性[22]。他汀類藥物可通過影響肌球蛋白磷酸化而影響腫瘤微環(huán)境的形成。其對血管細(xì)胞的影響取決于血管的類型,他汀類藥物在大血管中可引起內(nèi)皮細(xì)胞Akt激酶的激活,小血管則引起Akt激酶活性抑制,從而促進(jìn)大血管的官腔形成,抑制小血管內(nèi)皮細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原(Lymphocyte function associated antigen,LFA)可介導(dǎo)白細(xì)胞的遷徙和T細(xì)胞的激活。多種他汀類藥物可以直接結(jié)合至整合素LFA1的I區(qū)域的L位點(diǎn),從而影響其功能,同時(shí)還可以抑制其余細(xì)胞粘附分子ICAM1的相互作用來影響細(xì)胞的侵襲,通過對小鼠EBV-淋巴瘤的研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物結(jié)合于該位點(diǎn)還能抑制細(xì)胞的凋亡。他汀類藥物抑制腫瘤微環(huán)境形成的基本機(jī)制如圖2示。

圖1 他汀類藥物對腫瘤細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用的基本機(jī)制

他汀類藥物抑制HMG-Co A還原酶從而抑制甲羥戊酸的合成,導(dǎo)致中間產(chǎn)物FPP和GGPP的生成減少,影響參與PI3K/AKt、RAF-MAPK或ERK等信號通路的G蛋白/Rho、Ras的活化,從而影響下游分子BCL、細(xì)胞周期相關(guān)因子、腫瘤細(xì)胞中微囊蛋白1,從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

他汀類藥物影響參與PI3K/AKt通路G蛋白/Rho、Ras的活化,影響內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成。同時(shí)他汀類藥物肌蛋白磷酸化等信號通路,從而影響血管收縮、細(xì)胞遷移,抑制腫瘤組織微環(huán)境的形成。

1.4 抗炎作用

除了阻斷LFA1的表達(dá)和降低ICAM1的表達(dá),他汀類藥物還能抑制通過Rho蛋白所控制的NF-κB進(jìn)而影響其下游的細(xì)胞因子,化學(xué)因子和粘附分子,以及重要的炎性分子C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)的產(chǎn)生,從而影響炎癥反應(yīng)。

2 他汀類藥物與各類腫瘤

2.1 他汀類藥物與胃腸癌

結(jié)直腸癌以其極高的發(fā)病率和致死率成為威脅人類健康的一大殺手。結(jié)直腸癌細(xì)胞多源于基因缺陷的結(jié)腸隱窩細(xì)胞的異常增殖,許多研究都已證實(shí),結(jié)直腸癌變的形成就是由于細(xì)胞凋亡程序被抑制而細(xì)胞增殖被激活[23]。

Kodach等人發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可以通過BMP蛋白增加腫瘤細(xì)胞對他汀類藥物的敏感性,誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡以及降低結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。另外,Kaneko等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀誘導(dǎo)人類結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的凋亡是通過阻斷膽固醇的合成來實(shí)現(xiàn)的[24]。

有研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物作用于脂肪細(xì)胞,通過增加脂聯(lián)素的水平,降低腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、促炎性細(xì)胞因子,瘦蛋白等的水平,抑制結(jié)直腸癌前病變的形成,從而阻止由炎癥引起的肥胖型結(jié)直腸癌的發(fā)生。

2.2 他汀類藥物與前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌

有研究表明,阿托伐他汀通過調(diào)控ROCK和FAK通路來抑制前列腺癌肝細(xì)胞的粘附和分化。特定劑量的阿托伐他汀可通過減少前列腺癌細(xì)胞表面的整合素的表達(dá),進(jìn)而抑制下游信號分子ROCK和FAK的表達(dá),從而使前列腺癌干細(xì)胞的分化被抑制。此外,還有研究表明阿托伐他汀可特異性的誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞PC3產(chǎn)生自噬效應(yīng)而不會對正常前列腺組織產(chǎn)生相似效應(yīng)[25]。

有研究表明,他汀類藥物促進(jìn)MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中PTEN表達(dá),降低細(xì)胞癌變率[16]。他汀類藥物同樣可以通過抑制卵巢癌細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)其凋亡來達(dá)到抗卵巢癌的效果。

2.3 他汀類藥物與肝癌、胰腺癌

P2X7是存在于胰腺細(xì)胞膜上的一種重要受體,慢性胰腺炎和胰腺癌細(xì)胞中,P2X7是呈高表達(dá)的[26]。研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可通過P2X7介導(dǎo)而抑制AKt的磷酸化,從而抑制了癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,但關(guān)于他汀類藥物通過P2X7發(fā)揮作用的具體作用機(jī)制,目前還不是很清楚。

轉(zhuǎn)錄因子STAT3首先被IL-6激活,隨后在受體相關(guān)激酶的催化下磷酸化,構(gòu)成同源或異源二聚體,進(jìn)入細(xì)胞核并對DNA進(jìn)行直接調(diào)控,影響細(xì)胞增殖、分化或血管再生[27],而他汀類藥物可通過抑制IL-6介導(dǎo)的CRP的?；磻?yīng)阻斷這一過程[28],從而發(fā)揮其抗癌作用。

圖2 他汀類藥物抑制腫瘤微環(huán)境形成的基本機(jī)制

2.4 他汀類藥物與其他腫瘤

黑色素瘤中,他汀類藥物通過誘導(dǎo)黑色素瘤自分泌的正反饋放大效應(yīng),抑制黑色素瘤細(xì)胞AKT通路,減少G2/M期細(xì)胞數(shù)的比值來發(fā)揮作用[29]。在鱗狀細(xì)胞癌中,他汀類藥物可以損害細(xì)胞內(nèi)能量工廠線粒體,使ATP生成減少,能量缺乏,細(xì)胞處于代謝應(yīng)激狀態(tài),此時(shí)一系列代償性信號通路被激活一旦失代償則導(dǎo)致鱗癌細(xì)胞的凋亡,其中常見信號通路有LKB1/ AMPK通路、表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制通路和集成應(yīng)激反應(yīng)(Integrated stress response,ISR)通路。在骨髓瘤中,他汀類藥物可通過其所存在的Chk1–Cdc25A-cyclin A/CDk2途徑來抑制細(xì)胞周期停滯,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,降低多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生存力[30]。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)瘤細(xì)胞系生成NO,伴有一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOs)的合成增加,因而他汀類藥物對于治療神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤也具有重要意義[31,32]。除此之外,他汀類藥物對橫紋肌肉瘤、甲狀腺未分化癌、淋巴瘤、膀胱癌等多種腫瘤,均有抑制作用。

3 展望

由于他汀類藥物的有效性和安全性,使得其在抗癌領(lǐng)域一直備受關(guān)注。雖然有關(guān)的具體準(zhǔn)確的抗癌機(jī)制仍不甚清楚,但對其進(jìn)行深入研究,他汀類藥物無論是作為化療藥物,還是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用增加抗腫瘤效應(yīng),其抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用都值得期待。

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Study progress about the effects of statin on tumor

He Jin-zhao1,Li Qiong2,Tang Fei-yu1,Wang Jing1,Li Shan1,You Ru1,Zhu Ling2△(
1.Basic Medical Base Class 2011,West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan university,Sichuan Chengdu 610041; 2.Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan university,Sichuan Chengdu 610041)

2015-7-6)

賀巾釗,女,四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè),Email:18200288030 @163.com。

△通訊作者:朱玲,女,教授,主要從事藥理學(xué)研究工作,Email:Zhuling529@163.com。