迷迭香酸抗惡性腫瘤作用研究進展*

馮茹黃雯雯蒙寧趙真藝王雨昕張媛媛

(1.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院2012級基礎醫(yī)學基地班,四川成都 610041; 2.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理教研室,四川成都 610041)

迷迭香酸抗惡性腫瘤作用研究進展*

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(1.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院2012級基礎醫(yī)學基地班,四川成都 610041; 2.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理教研室,四川成都 610041)

迷迭香酸是一種在自然界廣泛分布的多酚羥基化合物,是多種中草藥的活性成分,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調節(jié)等多種藥理作用。近年來許多報道表明,迷迭香酸有顯著的抗腫瘤活性,是一種非常有前景的抗腫瘤藥物。此文通過對近年來國內外文獻的調研,分析和總結了迷迭香酸的抗腫瘤作用和機制,綜述了迷迭香酸在該領域的最新研究進展。

迷迭香酸;惡性腫瘤;藥理作用

1 抗腫瘤治療

腫瘤(Tumor)的發(fā)病率位于全球第二,僅次于心腦血管疾病,嚴重危害人類生命和健康。腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤,良性腫瘤在通過手術治療后一般能夠恢復健康,但惡性腫瘤因為其頑固性不容易被治愈。惡性腫瘤具有十大特征:自給自足的生長信號(Self-sufficiency in growth signals);抗生長信號的不敏感(Insensitivity to antigrowth signals);抵抗細胞死亡(Resisting cell death);潛力無限的復制能力(Limitless replicative potential)持續(xù)的血管生成(Sustained angiogenesis);組織浸潤和轉移(Tissue invasion and metastasis);避免免疫摧毀(Avoiding immune destruction);促進腫瘤的炎癥(Tumor promotion inflammation);細胞能量異常(Deregulating cellular energetics);基因組不穩(wěn)定和突變(Genome instability and mutation)[1]。

通過GLOBOCAN的數據統(tǒng)計,2012年全球約有1410萬新發(fā)惡性腫瘤病例,同年有820萬患者死于惡性腫瘤[2]。中國國立中央癌癥登記處(National central cancer registry,NCCR)提供數據顯示,中國2011年惡性腫瘤發(fā)病率為250.28/10萬,死亡率為156.83/10萬[3]。

目前,惡性腫瘤的治療方法為綜合治療法,主要涉及手段有手術治療、化學藥物治療、放射療法、介入治療、免疫細胞療法、生物療法等。

化療是一種全身性治療手段,對惡性腫瘤的原發(fā)灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用。但是化療藥物的選擇性差,在產生治療效果的同時,常出現(xiàn)不同程度的毒副作用,如骨髓抑制、消化道、肺、肝、腎、膀胱、神經毒性、皮膚反應、過敏反應、脫發(fā)以及一些局部反應[4]。面對現(xiàn)有化療藥物的特異性不足、療效不強、毒副作用較大的缺點,中藥給惡性腫瘤的臨床治療帶來新的希望。中藥一般毒副作用較少,有些重要還具有增強免疫功能、改善血相等有益于機體健康的輔助作用,這正是多數化療藥物的不足之處。并且中藥價格相對低廉。利用現(xiàn)代生化方法深入研究中藥的抗腫瘤作用機制,對于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療的新靶點,發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物是很有意義的[5]。實踐證明中醫(yī)藥與化療藥物聯(lián)合應用時大大提高了化療藥物療效,而且顯著改善腫瘤患者的生活質量,但是大部分中藥的作用物質基礎不清,作用機理不明,這些因素都嚴重限制了中藥在治療惡性腫瘤中的應用。

2 迷迭香酸的性質

迷迭香酸(Rosrarinic acid,RA)是一種天然水溶性的多酚羥基化合物,在植物中分布廣泛,主要存在于唇形科、紫草科、葫蘆科、傘形科等植物中[6]。除了可從植物中提取外,還可以通過生物合成和化學合成得到RA。前者是利用L-苯丙氨酸和L-酪氨酸兩種原料在8種酶的作用下完成,后者則是利用咖啡酸和3,4-二羥基苯基乳酸酯化合成[7]。

1958年意大利科學家Scarpati和Oriente首次從唇形科植物中分離出RA,一種易溶于水及乙醇水溶液,難溶于氯仿,不溶于油脂、無水乙醇的淡黃色粉末,并得知其為一分子咖啡酸和一分子3,4-二羥基苯基乳酸縮合而成的酯。其化學名為R (t)2-[[3-(3,4-二羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-3,4-二羥基苯丙酸,化學結構如圖1所示。

圖1 迷迭香酸的化學結構

近年來不少文獻報道RA為一種天然抗氧化劑[8],并且具有抗炎[9]、免疫抑制[10]等多種活性。Zenk等將RA與吲哚美辛作比較,發(fā)現(xiàn)迷迭香酸的抗炎效果與之相當。為此,德國Nattermann公司于1991年把它作為抗炎、鎮(zhèn)痛、解毒藥物投放市場[11]。

3 迷迭香酸抗惡性腫瘤藥理學研究進展

3.1 結腸癌

對環(huán)氧酶-2(Cyclo-oxygen-ase-2,COX-2)的選擇性抑制能明顯減少由于環(huán)氧酶-1(Cyclo-oxygen-ase-1,COX-1)阻斷引起的胃腸道不適,目前Kristen等人對RA藥理作用研究顯示, RA可以通過對抗轉錄激活因子AP-1依賴的COX-2啟動子激活,而降低COX-2的表達水平,從而減少結腸癌的發(fā)生[12]。Venkatachalam等人[13]報道,RA處理組的結腸癌模型小鼠硫代巴比妥酸反應產物(Thiobarbituric acid reactive substances, TBARS)顯著增高,提示氧化應激反應顯著增強了,而抗氧化酶SOD和CAT在接受RA處理的癌癥小鼠模型中更接近正常水平。Xu等人[14]發(fā)現(xiàn)RA可抗人結腸癌細胞Ls174-T細胞的轉移。RA抑制了上皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的活性,通過p-Akt和p-ERK的去磷酸化減少了核轉錄因子NF-k B的表達。與此同時,谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的上調減少了活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)。這兩種效果使基質金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的表達和活性均降低,同時伴隨血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的下調,這些事件的結果就是腫瘤細胞的轉移性顯著降低。Kaithikkumar等人[15]發(fā)現(xiàn)RA在1,2-二甲肼誘導的鼠結腸癌癌前病變過程中具有重要作用,RA可有效抑制異常隱窩病灶(Aberrant crypt foci,ACF)的形成,并且服用了RA的結腸癌小鼠的TBARS、酶類及非酶類抗氧化物質活性顯著降低。此外該實驗組小鼠糞便及結腸粘膜的細菌性酶類數量也顯著性的降低。Xavier等人[16]則發(fā)現(xiàn)RA在人結直腸癌細胞株HCT15及CO115中能顯著的誘導細胞凋亡,且具有明顯劑量依賴性。

3.2 乳腺癌

COX-2在乳腺組織中高度表達,Kristen等人發(fā)現(xiàn)RA可以有效的抑制COX-2表達,從而抑制腫瘤血管增生及誘導細胞凋亡[12]。另外Elansary等人[17]對埃及的草藥湯茶研究中發(fā)現(xiàn),RA是其中主要有效的成分,其可以阻滯乳腺癌MCF-7細胞的細胞周期,并誘導凋亡,并且發(fā)現(xiàn)凋亡相關基因p21的表達顯著上調。Berdowska等人[18]的實驗發(fā)現(xiàn),RA因含有較多的羥基和羧基,因此表現(xiàn)出對人乳腺癌細胞株MCF-7/Adr有強細胞毒性。

3.3 白血病

核糖核苷酸還原酶是一種細胞內產生d NTP的關鍵酶,該酶的活性隨腫瘤細胞的增殖而增加。Saiko等人[19]的研究結果顯示,從RA處理的人類HL-60白血病細胞中提取出的核糖核苷酸還原酶活性顯著降低,因此認為RA可通過抑制核苷酸還原酶活性而減少d NTP的產生,顯著抑制腫瘤增殖,并且還發(fā)現(xiàn)其抗氧化作用可誘導細胞周期阻滯及細胞凋亡,被認為有很好的預防腫瘤的作用。

3.4 宮頸癌

Elansary等人[17]對埃及的草藥湯茶研究中發(fā)現(xiàn),其中主要成分RA可明顯的抑制宮頸癌HeLa細胞的細胞周期,并誘導凋亡,且凋亡相關基因p21的表達顯著上調。Tomohieo等人[20]以宮頸癌KB-C2細胞為研究對象發(fā)現(xiàn),迷迭香植物素可以顯著抑制KB-C2細胞的主動外排系統(tǒng),顯著升高細胞內化療藥物濃度,降低KB-C2細胞對化療藥物的耐藥性。而迷迭香植物素中含有多個成分,該研究分離提純其成分分別實驗,發(fā)現(xiàn)其中鼠尾草酸的抑制外排系統(tǒng)作用最強,RA也是其主要成分,但作用效果不明顯,但這也很可能提示了RA還具有其他的抗腫瘤機制。Miyako等人[21]的研究也證實RA對HeLa細胞增殖有明顯抑制效果。

3.5 黑色素瘤

Miyako等人[21]以胃腺癌MK-1細胞,肝癌HeLa細胞,黑色素癌B16F10細胞為材料研究RA的抗腫瘤效果,僅發(fā)現(xiàn)RA對HeLa和B16F10細胞增殖有明顯抑制效果。

表1 迷迭香酸抗腫瘤機制

4 結語

當今惡性腫瘤的治療成為我們急需攻克的一個重大難關,迷迭香酸植物來源豐富,可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用(如表1),作為抗腫瘤藥物具有良好的應用前景。繼續(xù)對其抗惡性腫瘤分子機制進行深入研究,將有利于發(fā)現(xiàn)抗惡性腫瘤的新的治療靶點,為開發(fā)抗惡性腫瘤創(chuàng)新藥物打下堅實的基礎。

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Advances in anti-cancer effects and mechanisms of rosmarinic acid*

Feng Ru1,Huang Wen-wen1,Meng Ning1,Zhao Zhen-yi1,Wang Yu-xin1,Zhang Yuan-yuan2△
(1.Basic Medical Base Class 2012,West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan Chengdu 610041;2.Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041)

2015-6-30)

國家基礎科學人才培養(yǎng)基金能力提高項目(編號: J1103604)

馮茹,女,四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院2012級本科生, Email:452520769@qq.com。

△通訊作者:張媛媛,女,副教授,主要從事抗腫瘤藥理研究方向,Email: sarahyyzhang@hotmail.com。