右丙亞胺減少乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心電圖事件的臨床研究

孟可馨 呂振曄 袁 航

右丙亞胺減少乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心電圖事件的臨床研究

孟可馨 呂振曄 袁 航

目的探討預防性使用右丙亞胺對乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心電圖事件的影響。方法72例乳腺癌患者隨機分為2組，每組36例。對照組僅予含蒽環(huán)類藥物的方案化療，右丙亞胺組化療前30m in予右丙亞胺（與表阿霉素劑量比為10∶1）快速靜脈滴注；比較化療后兩組患者的心電圖改變。結(jié)果兩組患者共71例完成含蒽環(huán)類藥物化療方案4次，對照組1例患者第2次化療后出現(xiàn)心力衰竭退出研究。化療后右丙亞胺組心電圖不良事件的發(fā)生率小于對照組（χ2=16.17，P＜0.05）。結(jié)論預防性使用右丙亞胺能減少乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致的心電圖事件。

乳腺癌；蒽環(huán)類化療藥；心臟毒性；右丙亞胺

化療已成為乳腺癌重要的輔助治療手段，其中蒽環(huán)類已成為乳腺癌化療的“基石”藥物。蒽環(huán)類藥物在改善預后的同時，其心臟毒性一直限制其臨床應用。右丙亞胺是目前臨床唯一上市的預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物，本研究通過觀察蒽環(huán)類藥物化療期間預防性使用右丙亞胺后心電圖事件的發(fā)生，進一步證實右丙亞胺的心臟保護作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇浙江省人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科2014年6月至12月收治的女性乳腺癌患者72例，年齡28~69（47.6±4.2）歲。入組標準：（1）經(jīng)術前穿刺或手術活檢證實為浸潤性乳腺癌，無遠處轉(zhuǎn)移；（2）既往無心臟病、高血壓病史；（3）既往未接受過蒽環(huán)類藥物化療；（4）Zubrod-ECOG-WHO法評分≤2分；（5）化療前心電圖檢查無異常。采用隨機數(shù)字表法將患者分為右丙亞胺組和對照組。兩組治療方法均經(jīng)過患者知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會批準。兩組年齡、BMI等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組一般資料的比較[例（%）]

1.2 化療方案兩組患者均采用4EC-4T方案化療：表阿霉素90mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2d1，每3周為1周期，共4周期；序貫多西他賽100mg/m2d1，每3周為1周期，共4周期。右丙亞胺組在行EC方案過程中，予右丙亞胺注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司,250mg/瓶），按表阿霉素劑量的10倍,于化療前30min快速靜脈滴注。

1.3 觀察指標兩組患者完成4次EC方案化療后均接受心電圖檢測。對化療后心電圖出現(xiàn)的ST-T改變、Q-T間期延長、竇性心動過速、竇性心動過緩、房性期前收縮、室性期前收縮分別進行統(tǒng)計。若患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀，則檢測左心室射血分數(shù)（LVEF）及心肌損傷標志物，同時予以對癥治療。治療后若癥狀緩解，行減量化療（表阿霉素減少10%）；若心力衰竭不能控制，則更換化療方案或終止化療，退出本研究。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療情況72例患者中共71例完成4個周期化療。對照組1例46歲患者，在EC-T方案第2次化療后（表阿霉素累積劑量180mg），出現(xiàn)心力衰竭癥狀，NYHA心功能分級Ⅲ級，超聲心動圖顯示LVEF下降20%，對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，第3次化療改行TX（多西他濱+卡培他濱）方案，同時退出本研究。第3次化療結(jié)束后，該患者心功能繼續(xù)下降，遂放棄化療，接受強心、利尿治療，6個月后隨訪心功能維持在Ⅰ~Ⅱ級。

2.2 兩組患者化療后心電圖指標比較見表2。

表2 兩組患者化療后心電圖指標比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者在化療結(jié)束后心電圖均出現(xiàn)不同程度改變，右丙亞胺組與對照組相比,心電圖異常事件數(shù)較少，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.17，P＜0.05）。

3 討論

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌治療中高度有效且被臨床廣泛應用的細胞毒性藥物，但是劑量相關性心臟毒性往往會限制其臨床應用,部分患者因此中斷化療，影響治療效果；嚴重者出現(xiàn)擴張型心肌病甚至心力衰竭，威脅生命。目前對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性較為公認的機制是其在細胞內(nèi)形成蒽環(huán)類藥物-鐵螯合物，催化產(chǎn)生具有極度活性的羥自由基，這些自由基與細胞膜脂質(zhì)反應，從而引起細胞的氧化損傷。由于心肌不具備有效的自由基清除系統(tǒng)，因此難以阻擋自由基的攻擊[3]。蒽環(huán)類藥物相關的心臟毒性已經(jīng)被確認，但因其在乳腺腫瘤治療中的顯著療效，仍被認為是乳腺癌化療的“基石藥物”。因此進行蒽環(huán)類藥物化療過程中，對心臟毒性的監(jiān)測及預防顯得尤為重要。為了降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，降低總累積劑量是目前臨床實踐中最廣泛采用的方法，即在累積給藥量達到預先設定的累積劑量后（阿霉素450~550mg/m2，表阿霉素900~100mg/m2）不再給藥。但是該方法無法避免亞臨床心肌損害，即低劑量用藥即出現(xiàn)心力衰竭[4]。

右丙亞胺于1970年由Creighton合成，是目前臨床唯一上市的預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物[5]。右丙亞胺于化療前半小時靜脈滴注，可在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合劑，置換ADR-Fe3+復合體中的鐵，并與鐵絡合，干擾鐵離子中介的自由基產(chǎn)生，減弱心臟毒性免疫效應細胞的作用,阻斷鐵-蒽環(huán)類復合物對呼吸酶的滅活，從而減輕了蒽環(huán)類藥物對心臟的毒性作用[6]。動物實驗表明右丙亞胺可減少氧自由基的產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量并且減輕心肌細胞凋亡[7]。臨床研究證實右丙亞胺對于首次接受蒽環(huán)類藥物治療的患者以及既往使用過蒽環(huán)類藥物的患者均能降低心臟毒性[8]，而不影響患者無進展生存期及總生存期。

在本研究中，1例患者接受低劑量蒽環(huán)類藥物（表阿霉素累積劑量180mg/m2）化療中出現(xiàn)心力衰竭，與Swain[9]認為的亞臨床心肌損害可以從初次給藥開始，低劑量也會出現(xiàn)心力衰竭相符。同時本研究觀察到使用右丙亞胺對表阿霉素化療后總心電圖異常事件及各亞組事件均明顯減少，具有統(tǒng)計學意義。對于使用表阿霉素化療的乳腺癌患者，首次化療即給予右丙亞胺能減少化療后心電圖異常事件，降低表阿霉素心臟毒性，是一種可靠的心臟保護劑。

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Impact of dexrazoxane on reducing antharcyc line induced electrocardiographic events MENG Kexin,LV Zhenye,YUAN

Hang.Department of Thyroid Breast Surgery,Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou 310014,China

LV Zhenye,E-mail:lvzhenye@163.com

Objective To investigate the effect of dexrazoxane p re-treatment on reducing electrocardiographic events induced by antharcyc line treatment of breast cancer.Methods Seventy-two patients with breast cancer were treated with or without dexrazoxane randomly before chemotherapy with an thracycline.The dexrazoxane was infused intravenously 30minutes before epirubicin,at a dosage of10-fold of epirubicin.Elec trocard iog ram w as recorded at the end of chemotherapy and compared between two groups.Results One patient in group without dexrazoxane withdrew from the study for heart failure.The incidence of electro card iographic events was significantly lower in patients p re-treated with than in patients not p re-treated with dexrazoxane(χ2=16.17,P＜0.05).Conclusion Dexrazoxane pre-treatment may reduce electrocardiographic events caused by chemotherapy with antharcycline in patients with breast cancer.

Breast cancer;Anthra cycline chemotherapeutics;Cardiotoxicity;Dexrazoxane

2015-04-15）

（本文編輯：馬雯娜）

浙江省中醫(yī)藥科學研究基金項目（2015ZA007）

310014浙江省人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科（孟可馨），心電功能科