6例伴MELF浸潤(rùn)方式的子宮內(nèi)膜癌患者臨床分析

葉榮華 張旭垠 陳曉軍 王 超

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,3病理科 上海 200011;2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 南平 353000)

6例伴MELF浸潤(rùn)方式的子宮內(nèi)膜癌患者臨床分析

葉榮華1,2張旭垠1陳曉軍1王 超3△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,3病理科 上海 200011;2福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 南平 353000)

目的 分析MELF (microcystic elongated and fragmented)浸潤(rùn)在子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后判斷中的臨床價(jià)值。方法 回顧性分析2011年3月至2013年6月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的6例子宮內(nèi)膜癌伴有MELF浸潤(rùn)病理類(lèi)型患者的病例資料。分析MELF浸潤(rùn)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理類(lèi)型、分期及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果 患者年齡43～67歲,中位年齡56.5歲,臨床表現(xiàn)以陰道不規(guī)則出血或陰道異常排液為主。1例為子宮內(nèi)膜樣腺癌I級(jí)合并透明細(xì)胞癌ⅠB期;1例子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí)ⅠB期;3例子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí)ⅢC期;1例子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí)ⅣB期。其中4例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,5例存在脈管內(nèi)轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪5～29個(gè)月,均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。結(jié)論 MELF浸潤(rùn)多見(jiàn)于較晚期子宮內(nèi)膜樣腺癌,多伴有淋巴結(jié)侵犯。存在MELF浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜癌應(yīng)尤其注意是否存在脈管累及及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MELF浸潤(rùn); 子宮內(nèi)膜樣癌; 淋巴轉(zhuǎn)移

MELF (microcystic elongated and fragmented)浸潤(rùn)是子宮內(nèi)膜癌的一種特有的浸潤(rùn)方式,是近年來(lái)病理學(xué)界提出的在部分子宮內(nèi)膜樣癌病灶中出現(xiàn)的獨(dú)特病理浸潤(rùn)類(lèi)型,既往也被稱(chēng)為特殊浸潤(rùn)方式。國(guó)外報(bào)道其與淋巴轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān),國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本文回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院6例合并MELF浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜癌的臨床資料,期望對(duì)有MELF浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜癌臨床處理及預(yù)后評(píng)估提供幫助。

資 料 和 方 法

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2011年5月至2013年5月收治的合并MELF浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜癌病例6例。所有病例均接受全子宮及雙側(cè)輸卵管卵巢切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),均經(jīng)病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí)伴有MELF浸潤(rùn)。所有病例術(shù)后均接受TP(泰素+卡鉑)方案化療6個(gè)療程,并輔助盆腹腔放療。對(duì)6例患者的臨床表現(xiàn)、病理期別、類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、免疫組化檢查及預(yù)后進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一般情況 患者一般情況見(jiàn)表1。 6例患者年齡為43～67歲,中位年齡56.5歲,其中4例為絕經(jīng)后。臨床均以不規(guī)則陰道流血或陰道異常排液為主要表現(xiàn)。6例術(shù)前均行診斷性刮宮術(shù),其中5例術(shù)前病理為內(nèi)膜樣腺癌,1例為內(nèi)膜復(fù)雜不典型增生過(guò)長(zhǎng)。

表1 6例合并MELF浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理情況Tab 1 Clinical and pathological information of 6 endometrial carcinoma cases with MELF invasion pattern

LVSI:Lymphvascular space involvement;EC:Endometrial adenocarcinoma; CC:Clear cell adenocarcinoma;RE:Estrogen receptor;PR:Progesterone receptor.

病理表現(xiàn)及臨床特點(diǎn) 6例病例均為內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí),其中1例合并透明細(xì)胞癌。所有病例均存在深肌層浸潤(rùn),5例伴脈管內(nèi)癌栓,4例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理分期多為晚期,包括1例ⅣB期,3例ⅢC期,2例ⅠB期。免疫組化顯示6例中5例ER陽(yáng)性、6例PR陽(yáng)性,但4例P53陽(yáng)性表達(dá),且Ki67陽(yáng)性率高,提示腫瘤細(xì)胞增生活躍,惡性程度較高。4例CD31或D240陽(yáng)性表達(dá)提示脈管內(nèi)癌栓,說(shuō)明腫瘤容易發(fā)生淋巴道或血道轉(zhuǎn)移。

預(yù)后 6例患者術(shù)后均接受輔助放、化療。隨訪5～29個(gè)月,均未發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

討 論

Murray等[1]2003年首先提出子宮內(nèi)膜樣腺癌的肌層MELF浸潤(rùn)方式,當(dāng)時(shí)認(rèn)為這種形態(tài)學(xué)上的改變可能是變性過(guò)程,其通常伴隨有纖維黏液樣間質(zhì)改變,而這兩者同時(shí)出現(xiàn)可能與不良預(yù)后有關(guān),因?yàn)榘l(fā)生血管侵犯的概率大大提高。至2009年Stewart等[2]提出:MELF浸潤(rùn)方式僅出現(xiàn)在低級(jí)別、肌層有浸潤(rùn)的內(nèi)膜樣腺癌,常伴有局部黏液樣分化,而在病灶局限于內(nèi)膜層的、或病灶巨大的ⅠA期病例中均未見(jiàn)MELF浸潤(rùn)方式,且該浸潤(rùn)方式不存在于其他病理類(lèi)型。他們報(bào)道在子宮內(nèi)膜樣腺癌中MELF浸潤(rùn)方式的發(fā)生率為20.3%(27/133)[2],低于Murray等[1]的報(bào)道(44%),但和其他報(bào)道類(lèi)似(17% 和 21%)[3-4]。這些學(xué)者認(rèn)為MELF浸潤(rùn)為腫瘤發(fā)展過(guò)程中子宮肌層中一種特殊的腫瘤-間質(zhì)相互作用,類(lèi)似上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,而不是之前所認(rèn)為的普通退變過(guò)程。

目前國(guó)外報(bào)道認(rèn)為MELF浸潤(rùn)方式是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。Pavlakis等[5]報(bào)道在20/185 (10.81%)例未行淋巴結(jié)清掃術(shù)以及13/99(13.13%)例行淋巴結(jié)清掃術(shù)的內(nèi)膜樣腺癌病例中出現(xiàn)了MELF浸潤(rùn)方式,且內(nèi)膜癌病灶均為高分化或中分化,分期范圍為ⅠA～Ⅱ期。13例行淋巴結(jié)清掃術(shù)且有MELF浸潤(rùn)的患者中7例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性 (53.84%),86例行淋巴結(jié)清掃術(shù)且未見(jiàn)MELF浸潤(rùn)患者中6例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性(6.97%),前者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于后者。在7例伴有MELF浸潤(rùn)且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者中,3例脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓,4例有纖維黏液樣間質(zhì)反應(yīng)。因此建議,有MELF浸潤(rùn)方式的病例需仔細(xì)檢查淋巴管血管(lymphovascular space invasion,LVSI)有無(wú)侵犯。

我們回顧性分析2011年5月至2013年5月在我院診治的子宮內(nèi)膜癌300例患者中,僅6例病理報(bào)告提示MELF浸潤(rùn),其發(fā)生率較國(guó)外報(bào)道10%～20%的發(fā)生率差距較大[2-4],可能與對(duì)MELF浸潤(rùn)這種特殊類(lèi)型浸潤(rùn)方式認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。與國(guó)外報(bào)道相同[5],我們報(bào)道的6例病例中5例存在脈管內(nèi)癌栓,其中4例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示MELF確為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。MELF伴有脈管侵犯時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)為單個(gè)或小簇狀腫瘤細(xì)胞位于脈管內(nèi),十分隱匿,大多需要借助CK、CD31、D2-40等上皮及內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記來(lái)證實(shí)。國(guó)外報(bào)道MELF多見(jiàn)于低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌[2],我們報(bào)道的6例病例均為子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級(jí),其中1例合并透明細(xì)胞癌,且病理分期多為較晚期。雖然6例隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)跡象,但由于隨訪時(shí)間不長(zhǎng),遠(yuǎn)期預(yù)后并不確定。

近年來(lái),在MELF浸潤(rùn)方式的基礎(chǔ)研究方面取得了一定的進(jìn)展。肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白Fascin在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的遷徙方面有促進(jìn)作用,有研究表明在內(nèi)膜樣癌上皮細(xì)胞中Fascin低表達(dá),而在癌周組織和MELF型上皮中Fascin高表達(dá),證明其為腫瘤發(fā)展及浸潤(rùn)活躍度高的標(biāo)志[6]。Stewart等[7]證實(shí)KRAS、BRAF基因突變以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與內(nèi)膜樣癌的MELF浸潤(rùn)方式無(wú)關(guān),但RAS相關(guān)信號(hào)通路在MELF浸潤(rùn)方式中可能通過(guò)表觀遺傳等方法被活化,從而可能成為治療靶點(diǎn)。另有研究表明[8],半乳糖凝集素-3 (galectin-3)在MELF浸潤(rùn)病灶中表達(dá)下降,但在內(nèi)膜癌癌周病灶和反應(yīng)性的間質(zhì)中表達(dá)陽(yáng)性,脈管內(nèi)的病灶胞質(zhì)、胞核中g(shù)alectin-3表達(dá)均陽(yáng)性,從而認(rèn)為galectin-3可能起到抑制腫瘤發(fā)展的作用。細(xì)胞角蛋白(cytokeratin)過(guò)表達(dá)與腫瘤惡性程度正相關(guān),其陽(yáng)性表達(dá)也與MELF浸潤(rùn)正相關(guān)[2]。

總而言之,MELF浸潤(rùn)是僅發(fā)生于子宮內(nèi)膜樣腺癌的特殊病理現(xiàn)象,其發(fā)生率較低。對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌的肌層MELF浸潤(rùn)方式尚缺乏大規(guī)模的臨床研究和深入的基礎(chǔ)研究。發(fā)現(xiàn)有MELF浸潤(rùn)的病例需仔細(xì)探查淋巴結(jié)有無(wú)累及。

[1] Murray SK,Young RH,Scully RE.Unusual epithelial and stromal changes in myoinvasive endometrioid adenocarcinomas:a study of their frequency,associated diagnostic problems,and prognostic significance [J].IntJGynecolPathol,2003,22(4):324-333.

[2] Stewart CJR,Brennan BA,Leung YC,etal.MELF pattern invasion in endometrial carcinoma:association with low grade,myoinvasive endometrioid tumours,focal mucinous differentiation and vascular invasion [J].Pathology,2009,41(5):454-459.

[3] Ali A,Black D,Soslow RA.Difficulties in assessing the depth of myometrial invasion in endometrial carcinoma [J].IntJGynecolPathol,2007,26(2):115-123.

[4] Shia J,Black D,Hummer AJ,etal.Routinely assessed morphological features correlate with microsatellite instability status in endometrial cancer [J].HumPathol,2008,39(1):116-125.

[5] Pavlakis K,Messini I,Vrekoussis T,etal.MELF invasion in endometrial cancer as a risk factor for lymph node metastasis [J].Histopathology,2011,58(6):966-973.

[6] Stewart CJ,Crook ML,Manso L.Fascin expression in low-grade uterine endometrioid adenocarcinoma:correlation with microcystic,elongated and fragmented (MELF)-type alteration at the deep invasive margin [J].Histopathology,2011,59(1):73-80.

[7] Stewart CJ,Amanuel B,Grieu F,etal.KRAS mutation and microsatellite instability in endometrial adenocarcinomas showing MELF-type myometrial invasion [J].JClinPathol,2010,63(7):604-608.

[8] Colin JR.Crook ML.Galectin-3 expression in uterine endometrioid adenocarcinoma:Comparison of staining in conventional tumor glands and in areas of MELF pattern myometrial invasion [J].IntJGynecolPathol,2010,29(6):555-561.

Clinical feature of six endometrial carcinoma cases with microcysticelongated and fragmented (MELF) invasion pattern

YE Rong-hua1,2, ZHANG Xu-yin1, CHEN Xiao-jun1, WANG Chao3△

(1DepartmentofGynecolgy,3DepartmentofPathology,Obsetrics&GynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai,200011,China;2DepartmentofObstetrics&Gynecology,NanpingFirstHospital,FujianMedicalUniversity,Nanping,353000,FujianProvince,China)

Objective To assess the clinical value for the diagnosis and prognosis of microcystic elongated and fragmented (MELF) invasion in endometrial carcinoma. Methods Six patients with endometrial carcinoma showing MELF invasion pattern during Mar.2011 to Jun.2013 in Obstetrics & Gynecology Hospital,Fudan University were collected.We analyzed retrospectively the association of MELF pattern invasion with clinical stage,pathological type and prognosis of the patients. ResultsThe age of 6 patients were 44-68 years old,with a medium age of 56.5 years.The clinical manifestations were mainly abnormal vaginal bleeding or discharge.The 6 cases included 1 case of endometrioid adenocarcinoma (grade Ⅰ) with clear cell adenocarcinoma (stage ⅠB);1 case of endometrioid adenocarcinoma (grade Ⅰ,stage ⅠB);3 cases of endometrioid adenocarcinoma (grade Ⅰ,stage ⅢC), and 1 case of endometrioid adenocarcinoma stage (grade Ⅰ,ⅣB).Among them,4 cases showed lymph node metastasis,5 cases showed vascular metastasis.No recurrence was observed in the 6 patients during 5-29 months of follow-up. Conclusions MELF invasion pattern appears mostly in late stage endometrial denocarcinomas and is often accompanied with lymph nodes involvement.Lymph-vascular involvement and lymph nodes metastasis should be highly alerted when MELF invasion is present in endometrial adenocarcinoma lesions.

microcystic elongated and fragmented (MELF) invasion; endometrial carcinoma;lymph node metastasis

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.02.014

2014-02-09;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:dolantin74@126.com