2012年國產(chǎn)葡萄糖酸鈣口服溶液評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)*

安寶文，何家田，李加恒，趙興紅，張志海，王俊麗，盧永杰，張建春，3

(1.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，蘭州 730050；3.解放軍第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030)

2012年國產(chǎn)葡萄糖酸鈣口服溶液評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)*

安寶文1，何家田2，李加恒2，趙興紅2，張志海2，王俊麗2，盧永杰2，張建春1，3

(1.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，蘭州 730050；3.解放軍第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030)

目的 評(píng)價(jià)國產(chǎn)葡萄糖酸鈣口服溶液質(zhì)量現(xiàn)狀及存在的問題。方法 按照2012年軍隊(duì)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)計(jì)劃總體要求，依據(jù)《中華人民共和國藥典》2010年版二部或2005年版二部對(duì)抽驗(yàn)的46批國產(chǎn)葡萄糖酸鈣口服溶液進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，并對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 46批葡萄糖酸鈣口服溶液樣品質(zhì)量均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。結(jié)論 目前國產(chǎn)葡萄糖酸鈣口服溶液的生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定，質(zhì)量總體較好，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步充實(shí)和完善。

葡萄糖酸鈣；口服溶液；評(píng)價(jià)抽驗(yàn)；質(zhì)量評(píng)價(jià)

葡萄糖酸鈣是常用的有機(jī)補(bǔ)鈣劑之一，其原料藥(無水物或一水合物)及相關(guān)制劑各國藥典均有收載。2010年版《中華人民共和國藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》)二部收載了葡萄糖酸鈣一水合物原料藥及其相關(guān)的7種制劑：葡萄糖酸鈣口服溶液、葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣含片、葡萄糖酸鈣注射液、葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液、葡萄糖酸鈣顆粒、復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶液等。葡萄糖酸鈣口服溶液是我國特有品種，國外藥典未見收載。《美國藥典》(USP32-NF27)收載了葡萄糖酸鈣注射液、葡萄糖酸鈣片2種制劑；《英國藥典》(BP2009)收載了葡萄糖酸鈣注射液、注射用葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈣片3種制劑；未能查詢到《日本藥局方》(JP15)收載的葡萄糖酸鈣相關(guān)制劑。按照總后勤部衛(wèi)生部的安排部署，葡萄糖酸鈣口服溶液被列入2012年度全軍藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)計(jì)劃。按國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)要求，評(píng)價(jià)性抽樣工作除按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)的全檢外，還需對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)分析結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題有針對(duì)性地開展探索性研究工作，本品種主要對(duì)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)合理性[包括鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)、含量限度的表述方式、性狀描述的改進(jìn)]、液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定及鑒別方法的建立、生產(chǎn)工藝的改進(jìn)建議等幾方面進(jìn)行了探索性研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 高效液相色譜(HPLC)儀：島津LC-20A Prominence(2個(gè)LC-20AT泵、SIL-20A自動(dòng)進(jìn)樣器、SPD-20A UV-VIS檢測(cè)器、CTO-10AS vp柱溫箱、FCV-11AL溶劑切換閥、DGU-20A3脫氣單元)，LC Solution化學(xué)工作站(版本號(hào)1.22)；AE200型梅特勒電子分析天平(感量：萬分之一)；XS205DU專業(yè)型電子分析天平(感量：十萬分之一)；CHJ澄清度檢查裝置(沈陽市理化儀器廠，傘棚燈照度為1 000 lx)；梅特勒-托利多Delta 320型pH計(jì)。

1.2 試藥 葡萄糖酸鈣對(duì)照品(中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100082-199701，按C12H22CaO14·H2O計(jì)，含量為100.0%)；46批葡萄糖酸鈣口服溶液均由蘭州軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所提供。

水為超純水；成套緩沖劑pH4.7.9[標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：Q/SOIE04·2003，批號(hào)：501110，愛建德固賽(上海)引發(fā)劑有限公司，25 ℃時(shí)pH4.003，pH6.864，pH9.182]、乙二胺四乙酸二鈉、氫氧化鈉、三氯化鐵、鹽酸、氨水、草酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸、鈣紫紅素、甲基紅均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 法定檢驗(yàn)方法 參照各廠家執(zhí)行的《中國藥典》2010年版二部[1]或2005年版二部[2]進(jìn)行法定檢驗(yàn)。

2.2 探索性研究方法 參照《中國藥典》2010年版、《美國藥典》USP32-NF27、《英國藥典》BP2009、《日本藥局方》JP15葡萄糖酸鈣原料與制劑的標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)[3-5]開展探索性研究。

2.3 HPLC條件 色譜柱：ZORBAX SB-Aq C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相：0.025 mol·L-1磷酸二氫鈉(NaH2PO4)溶液；流速：1.0 mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：10 uL。

2.4 基本情況

2.4.1 藥品劑型、規(guī)格與包裝材料 葡萄糖酸鈣口服溶液規(guī)格為10%。其包裝材料有藥用口服液玻璃瓶、管制玻璃瓶、棕色玻璃瓶、聚氯乙烯/低密度聚乙烯口服液體藥用復(fù)合硬片等。

2.4.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)與批準(zhǔn)文號(hào)數(shù) 在CFDA網(wǎng)站上查到葡萄糖酸鈣口服溶液生產(chǎn)企業(yè)有28家，批準(zhǔn)文號(hào)28個(gè)。此次抽取有效樣品46批，涉及生產(chǎn)企業(yè)7家。

2.4.3 抽樣情況 葡萄糖酸鈣口服溶液的抽樣工作由總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所和各軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所組織實(shí)施，被抽樣單位涉及全軍42家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、3家藥材倉庫(或供應(yīng)站)。

本次抽樣葡萄糖酸鈣口服溶液涉及7家生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)46批樣品，占生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的25%；涉及的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)7個(gè)，占總生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)的25%；涉及葡萄糖酸鈣口服溶液生產(chǎn)企業(yè)省份5個(gè)，占藥品生產(chǎn)省份總數(shù)的31.25%。北京、上海、廣東、廣西、海南、新疆、江西、江蘇、遼寧、山西和陜西等11個(gè)省、自治區(qū)和直轄市的生產(chǎn)企業(yè)樣品沒有涉及抽樣。本次抽樣基本涵蓋了全軍葡萄糖酸鈣口服溶液的主要流通和使用單位，因此對(duì)所抽樣葡萄糖酸鈣口服溶液進(jìn)行的全項(xiàng)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果也能較好地反映目前軍隊(duì)使用葡萄糖酸鈣口服溶液的質(zhì)量現(xiàn)狀。

2.4.4 抽樣品種現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 葡萄糖酸鈣口服溶液現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2010年版二部。

2.4.5 處方與生產(chǎn)工藝 葡萄糖酸鈣口服溶液(有糖型)的處方收載于《中國藥典》2000年版二部：葡萄糖酸鈣100 g、乳酸5 g、氫氧化鈣0.5 g、蔗糖200 g、香精適量、水等，在《中國藥典》2005年版、2010年版均未見收載。比較各廠家葡萄糖酸鈣口服溶液的說明書發(fā)現(xiàn)，有糖型與無糖型的區(qū)別主要在于蔗糖被甜味劑代替，無糖型之間的區(qū)別主要在于所用甜味劑種類不同。生產(chǎn)工藝的研究主要見于文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]，內(nèi)容重點(diǎn)涉及的是如何提高葡萄糖酸鈣口服溶液的穩(wěn)定性，因?yàn)槠咸烟撬徕}口服溶液屬葡萄糖酸鈣過飽和溶液，很容易在制備及儲(chǔ)藏過程中析出葡萄糖酸鈣。

2.5 法定檢驗(yàn)結(jié)果與分析 對(duì)7家企業(yè)生產(chǎn)的44批葡萄糖酸鈣口服溶液按現(xiàn)行《中國藥典》2010年版二部進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)，結(jié)果全部符合規(guī)定。哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司生產(chǎn)的2批葡萄糖酸鈣口服溶液，生產(chǎn)日期分別為2010年6月4日，2009年6月30日，對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)批號(hào)分別為10060443，09063023，按《中國藥典》2005年版二部全項(xiàng)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。整體檢驗(yàn)合格率100%。

2.5.1 鑒別 主要是針對(duì)葡萄糖酸根離子和鈣離子鑒別?！吨袊幍洹?010年版和《中國藥典》2005年版二部的鑒別項(xiàng)目略有不同，2005年版二部多一項(xiàng)葡萄糖酸根離子的鑒別反應(yīng)，系葡萄糖酸根離子與過量苯肼反應(yīng)生成黃色的糖脎結(jié)晶，屬于α-羥基醛(酮)的特有反應(yīng)?！吨袊幍洹?010年版二部取消了此項(xiàng)鑒別反應(yīng)，只保留了葡萄糖酸根離子與Fe3+的反應(yīng)，對(duì)于該鑒別反應(yīng)的結(jié)果，將結(jié)合探索性研究進(jìn)行討論。鈣鹽鑒別反應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定。

2.5.2 pH 經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，本次抽樣的46批樣品pH測(cè)定結(jié)果分布在4.0～4.3之間，平均4.3(n=46)，見圖1。且相同企業(yè)不同批次樣品間pH差異<0.2。表明各廠家整體上對(duì)pH控制較好。

圖1 46批葡萄糖酸鈣口服溶液的pH測(cè)定結(jié)果分布圖

2.5.3 裝量 經(jīng)過檢驗(yàn)，46批樣品裝量10.1～10.9 mL(圖2)，平均10.52 mL(n=46)，基本呈正態(tài)分布。以46批樣品裝量數(shù)據(jù)RSD為指標(biāo)進(jìn)一步分析各企業(yè)生產(chǎn)工藝。據(jù)此計(jì)算出可信限為95%時(shí)，裝量差異RSD為2.5%。46批測(cè)定數(shù)據(jù)中，RSD<2%占87.0%；RSD≥3%占0.0%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，同一企業(yè)不同批次樣品裝量差異RSD較均一；不同企業(yè)樣品裝量RSD集中分布在2%～3%。說明大部分企業(yè)生產(chǎn)工藝較好，水平較穩(wěn)定。

2.5.4 相對(duì)密度 按照《中華人民共和國藥典》規(guī)定，無糖型不需檢驗(yàn)相對(duì)密度。46批樣品中有4批為有糖型，分別來自4家不同生產(chǎn)企業(yè)，其相對(duì)密度檢驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定。4家企業(yè)樣品相對(duì)密度RSD為0.8%，說明這4家企業(yè)生產(chǎn)工藝控制較穩(wěn)定。

上述46批葡萄糖酸鈣口服溶液的關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)(pH、裝量、鑒別)的分析結(jié)果表明，絕大多數(shù)樣品差異屬于生產(chǎn)、檢驗(yàn)方法以及隨機(jī)測(cè)定的正常波動(dòng)，即本次抽樣的企業(yè)均較嚴(yán)格地按照各自執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行了較好的控制。

圖2 46批葡萄糖酸鈣口服溶液裝量測(cè)定結(jié)果分布圖

2.6 探索性研究結(jié)果與分析 在本次評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作中，針對(duì)葡萄糖酸鈣口服溶液及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀，開展了一系列探索性研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.6.1 采用HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定 目前，葡萄糖酸鈣含量測(cè)定的方法有乙二胺四乙酸(EDTA)絡(luò)合滴定法[1]、原子吸收分光光度法[9-10]、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法[11]、HPLC法[3-4]。其中，前3種方法是以鈣離子為測(cè)定對(duì)象，HPLC法是以葡萄糖酸根離子為測(cè)定對(duì)象?！吨袊幍洹?010年版二部中，葡萄糖酸鈣口服溶液含量測(cè)定采用EDTA絡(luò)合滴定法。根據(jù)各廠家藥品說明書中的成分說明，葡萄糖酸鈣口服溶液中加入了其他鈣鹽作為助溶劑或穩(wěn)定劑，用EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)得的結(jié)果是總鈣量，由總鈣量推算得到的葡萄糖酸鈣的量高于葡萄糖酸鈣口服溶液中葡萄糖酸鈣的真實(shí)含量。以《中國藥典》2000年版二部所列處方量為例計(jì)算，0.50 g氫氧化鈣中鈣的質(zhì)量為0.50 g×40.08÷74.09=0.27 g，相當(dāng)于0.27 g÷40.08×448.40=3.02 g葡萄糖酸鈣一水合物；處方中葡萄糖酸鈣一水合物的實(shí)際量是100 g，采用EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)得的量是103.02 g，理論上存在約3%的誤差。為了更準(zhǔn)確地反映葡萄糖酸鈣口服溶液含量的真實(shí)情況，此次評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中，在法定檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，還參照文獻(xiàn)[3-4]采用HPLC法分析了產(chǎn)品的含量。通過統(tǒng)計(jì)分析對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量與其處方及生產(chǎn)工藝的相關(guān)性進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)價(jià)。

對(duì)照品溶液的制備：取葡萄糖酸鈣對(duì)照品312.6 mg，精密稱定，加流動(dòng)相溶解，制成0.01 mmol·mL-1葡萄糖酸鈣(C12H22CaO14·H2O)溶液，即得。

供試品溶液的制備：精密量取葡萄糖酸鈣口服溶液5 mL，置100 mL量瓶，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。

按“2.3”項(xiàng)下液相色譜條件測(cè)定46批樣品的含量， 2批樣品的HPLC含量測(cè)定結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)下限9.00%(g·mL-1)。提示若采用HPLC測(cè)定含量，則有2批樣品不符合規(guī)定，不合格率4.35%。進(jìn)一步對(duì)46批樣品HPLC含量測(cè)定結(jié)果與EDTA絡(luò)合滴定法結(jié)果測(cè)定及二者差值比較分析，發(fā)現(xiàn)EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)定結(jié)果均較HPLC法測(cè)定結(jié)果偏高，表明雖然EDTA絡(luò)合滴定法含量測(cè)定結(jié)果總體較好，全部合格，若采用HPLC法測(cè)定含量，整體結(jié)果低于EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)定值，且出現(xiàn)不合格樣品?？梢娫贓DTA絡(luò)合滴定法測(cè)定中，因?yàn)閷⑵渌}鹽中所含鈣離子也換算為葡萄糖酸鈣計(jì)入整體含量而使結(jié)果虛高，HPLC法較EDTA絡(luò)合滴定法專屬性更高，更準(zhǔn)確。典型HPLC色譜圖見圖3。

2.6.2 葡萄糖酸鈣鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的改進(jìn) 《中國藥典》2010年版二部中，葡萄糖酸鈣鑒別中(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為：取本品約0.1 g，加水5 mL溶解后，加三氯化鐵試液1滴，顯深黃色。葡萄糖酸鈣口服溶液鑒別項(xiàng)下規(guī)定按照葡萄糖酸鈣項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，應(yīng)顯相同的反應(yīng)。但在實(shí)際檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都顯淡黃色；增加三氯化鐵試液加入量，溶液黃色不斷加深，待加至8或9滴時(shí)，溶液方顯深黃色。

葡萄糖酸鈣與三氯化鐵作用，生成黃色的堿式葡萄糖酸鐵[12]：

3C12H22CaO14·H2O+2FeCl3·6H2O?(C12H22CaO14)3Fe2+3CaCl2+15H2O

葡萄糖酸鈣(一水合物)C12H22CaO14·H2O的相對(duì)分子質(zhì)量為448.40，三氯化鐵(六水合物)FeCl3·6H2O的相對(duì)分子質(zhì)量為270.30，根據(jù)上述化學(xué)反應(yīng)式計(jì)算，對(duì)應(yīng)于葡萄糖酸鈣C12H22CaO14·H2O0.1g，需三氯化鐵(六水合物)FeCl3·6H2O0.04g才能反應(yīng)完全。三氯化鐵試液的濃度為9%(g·mL-1)，三氯化鐵0.04g相當(dāng)于三氯化鐵試液0.45mL，以1.0mL水為20滴進(jìn)行換算[13]，即需三氯化鐵試液9滴才能與葡萄糖酸鈣0.1g反應(yīng)完全。

A.陰性溶液；B.對(duì)照品溶液；C.供試品溶液；1.葡萄糖酸鈣

從以上可以看出，葡萄糖酸鈣鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中三氯化鐵試液的加入量明顯不夠，影響了該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判斷。故該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)應(yīng)改為：取本品約0.1 g，加水5 mL溶解后，加三氯化鐵試液5～9滴，顯深黃色(深于同體積三氯化鐵試液的顏色)。具體到葡萄糖酸鈣口服溶液，則改為：取本品1 mL，加三氯化鐵試液8或9滴，顯深黃色(深于同體積三氯化鐵試液的顏色)。如果少于8滴或多于9滴變色，在保證三氯化鐵試液配制濃度準(zhǔn)確的前提下，有可能是葡萄糖酸鈣口服溶液的濃度處于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度之外，在含量測(cè)定時(shí)需引起注意。

用改進(jìn)后的方法進(jìn)行鑒別，溶液都顯深黃色，結(jié)果全部符合規(guī)定。用改進(jìn)前的方法進(jìn)行鑒別，雖嚴(yán)格按《中國藥典》操作，但溶液都只顯淺黃色，結(jié)果不易判定。

2.6.3 含量限度的表述方式 《中國藥典》2010年版二部中葡萄糖酸鈣口服溶液含量限度的表述為“本品含葡萄糖酸鈣(C12H22CaO14·H2O)應(yīng)為9.00%～10.50%(g·mL-1)”。這種表述方式值得商榷，這種表述方式并不能準(zhǔn)確、真實(shí)的反映葡萄糖酸鈣口服溶液中葡萄糖酸鈣的真實(shí)含量。葡萄糖酸鈣口服溶液系葡萄糖酸鈣的過飽和溶液，為了提高溶液在制備及儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性，防止葡萄糖酸鈣結(jié)晶析出，一般在制備過程中添加其它鈣鹽作為穩(wěn)定劑或助溶劑。由“2.6.1”項(xiàng)可知，此推算出來的葡萄糖酸鈣的量要高于其真實(shí)含量。所以，提出以下建議：①既然采用EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)得的是總鈣量，那么采用總鈣量表達(dá)含量的表述方式能更準(zhǔn)確、真實(shí)的反映藥品的含鈣量；②或采用其他含量測(cè)定方法，如HPLC法，通過測(cè)定有機(jī)酸根離子來準(zhǔn)確測(cè)定葡萄糖酸鈣的含量；③或者參考《中國藥典》2010年版二部中葡萄糖酸鈣注射液項(xiàng)下的說明方式“本品中需添加鈣鹽或其他適宜的穩(wěn)定劑，但加入的鈣鹽按鈣(Ca)計(jì)算，不得超過葡萄糖酸鈣中含有鈣量的5.0%”，對(duì)葡萄糖酸鈣口服溶液中添加的鈣鹽的量加以限定，使得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身更加嚴(yán)謹(jǐn)。

2.6.4 HPLC法鑒別及其他鑒別反應(yīng)的討論 歷版《中國藥典》中對(duì)葡萄糖酸根離子的鑒別涉及到的方法有：①與三氯化鐵試液的反應(yīng)；②與苯肼的反應(yīng)?！吨袊幍洹?010年版中，不管是葡萄糖酸鈣原料藥還是制劑，都取消了與苯肼反應(yīng)的鑒別項(xiàng)目，只保留了與三氯化鐵試液反應(yīng)的鑒別項(xiàng)目，另外，葡萄糖酸鈣原料藥還采用了薄層色譜鑒別法。但是其他含有葡萄糖酸根離子的品種如葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鋅等仍保留了與苯肼反應(yīng)的鑒別項(xiàng)。葡萄糖酸根離子與過量苯肼反應(yīng)生成黃色的糖脎結(jié)晶，屬于α-羥基醛(酮)的特有反應(yīng)。

國外藥典如《美國藥典》USP32-NF27、《英國藥典》BP2009、《日本藥局方》JP15，對(duì)于葡萄糖酸鈣不管是原料藥還是制劑，主要采用的是薄層色譜鑒別法?！队幍洹稡P2009在葡萄糖酸鈣片的鑒別中未采用薄層色譜法，而是采用了與苯肼反應(yīng)和三氯化鐵試液反應(yīng)來鑒別葡萄糖酸根離子。

按“2.3”項(xiàng)下液相色譜條件測(cè)定46批樣品含量的同時(shí)，用液相色譜對(duì)葡萄糖酸根離子進(jìn)行鑒別，專屬性更強(qiáng)，其典型HPLC色譜圖見圖3。

2.6.5 性狀描述的改進(jìn)建議 《中國藥典》2010年版、《中國藥典》2005年版二部葡萄糖酸鈣口服溶液[性狀]規(guī)定為“本品為無色至淡黃色液體或粘稠液體，氣芳香，味甜”。實(shí)際生產(chǎn)中，葡萄糖酸鈣口服溶液有兩種類型：“無糖型”和“有糖型”，依照《中華人民共務(wù)藥典》規(guī)定，經(jīng)檢驗(yàn)，有糖型符合“味甜”的規(guī)定，無糖型雖含有甜味劑，但口感并非“味甜”，而是“味酸”，建議國家藥典委員會(huì)對(duì)此進(jìn)行修訂，按“無糖型”和“有糖型”分別規(guī)定其性狀。使性狀描述能更準(zhǔn)確反映其真實(shí)情況。

2.6.6 葡萄糖酸鈣口服溶液生產(chǎn)工藝的改進(jìn)建議 在檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含糖型葡萄糖酸鈣口服溶液的玻璃瓶壁上普遍附著有葡萄糖酸鈣的結(jié)晶，溶液中也有少量細(xì)小顆粒狀漂浮物，因微生物限度檢查均符合規(guī)定，所以排除微生物污染的可能。極有可能是在儲(chǔ)藏運(yùn)輸過程中發(fā)生了葡萄糖酸鈣析出，提示相關(guān)生產(chǎn)廠家目前還未能完全解決好葡萄糖酸鈣過飽和溶液的穩(wěn)定性問題，還需改進(jìn)含糖型葡萄糖酸鈣口服溶液的生產(chǎn)工藝，以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。無糖型葡萄糖酸鈣口服溶液未發(fā)現(xiàn)有葡萄糖酸鈣析出現(xiàn)象。

3 討論

葡萄糖酸鈣口服溶液系我國特有品種，是臨床應(yīng)用過程中安全性較高的品種，是生產(chǎn)工藝較成熟的制劑品種。綜合法定檢驗(yàn)和探索性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從葡萄糖酸鈣口服溶液檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)到質(zhì)量現(xiàn)狀，存在一些問題，如鑒別(1)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，性狀描述不充分，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果不易判定；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用含量測(cè)定方法并不能準(zhǔn)確反映藥品成分真實(shí)含量；生產(chǎn)工藝并沒有完全解決好葡萄糖酸鈣過飽和溶液穩(wěn)定性等問題。建議盡快提高、改進(jìn)現(xiàn)行檢驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)制劑生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；監(jiān)管部門進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)葡萄糖酸鈣制劑的監(jiān)管。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.030

2014-03-05

2014-04-10

*國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目資助(2011ZXJ09104-08A)

安寶文(1989-)，男，山東日照人，在讀碩士，主要從事藥物分析及中藥制劑的研究。E-mail：whutabw@163.com。

張建春(1968-)，女，四川成都人，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)樗幬镄聞┬图爸兴幹苿┭芯?。電話?931-8993383，E-mail：zjc1508@126.com。

R977；R927.1

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1004-0781(2015)03-0395-05