5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)在健康受試者中劑量研究

張麗娟，杜晨冉，田芳，王曉芳，劉偉麗，胡錦超

(解放軍第307醫(yī)院1.中醫(yī)科；2.檢驗(yàn)科；3.臨床藥理室，北京 100071)

5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)在健康受試者中劑量研究

張麗娟1，杜晨冉2，田芳3，王曉芳3，劉偉麗3，胡錦超3

(解放軍第307醫(yī)院1.中醫(yī)科；2.檢驗(yàn)科；3.臨床藥理室，北京 100071)

目的 觀察不同劑量5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)在健康受試者中的安全性和耐受性。方法 采用劑量逐漸遞增的探索性研究方法。將32例健康受試者分為A、B、C、D組各8例，每組男女各半，分別按照500，750，1 000，1 250 mL劑量靜脈滴注給予5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液，滴速2.0 mL·min-1，早餐后30 min給藥。觀察受試者生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、心電圖及不良事件。結(jié)果 32例健康受試者均完成試驗(yàn)，發(fā)生8例輕度不良事件，表現(xiàn)為血生化、尿常規(guī)指標(biāo)異常和心率下降，未予處理，均自行恢復(fù)正常。受試者生命體征、其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及心電圖均未發(fā)生有臨床意義的改變。結(jié)論 中國(guó)健康受試者以2.0 mL·min-1單次靜脈滴注5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)500～1 250 mL安全、可耐受。

氨基酸(19)丙谷二肽注射液，新型復(fù)方，創(chuàng)傷用；安全性；耐受性

創(chuàng)傷后，由于機(jī)體代謝失調(diào)、免疫功能下降、感染機(jī)會(huì)增多，有可能加劇蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良而危及生命。另外，在綜合性醫(yī)院的住院患者中，約60%患者可出現(xiàn)不同程度營(yíng)養(yǎng)缺乏，而嬰兒患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的概率幾乎為100%[1]。因此，必要的營(yíng)養(yǎng)支持是臨床綜合治療不可缺少的重要措施之一。氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位，已成為臨床營(yíng)養(yǎng)支持療法的重要支柱。新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)為軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院在創(chuàng)傷用17種結(jié)晶氨基酸注射液基礎(chǔ)上自主開(kāi)發(fā)的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型復(fù)方氨基酸注射液，由19種氨基酸與N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)配制而成(化學(xué)藥品第1.5類、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的新復(fù)方制劑，臨床研究批件號(hào)：2009L11175)。本研究旨在評(píng)價(jià)5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)在中國(guó)健康受試者的劑量安全性和耐受性，為該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全、有效、合理的試驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試藥 5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)，由北京蘇里曼醫(yī)藥科技有限公司提供，批號(hào)：100311A1，規(guī)格：250 mL：12.6 g(氨基酸/丙谷二肽)，有效期：2年。葡萄糖氯化鈉注射液，浙江濟(jì)民制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：500 mL中含有葡萄糖25 g與氯化鈉4.5 g，批號(hào)：09042593。

1.2 受試者 入選標(biāo)準(zhǔn)：健康成年受試者，年齡20～45歲，年齡相差范圍10歲以內(nèi)；體重指數(shù)19～24 kg·(m2)-1，體質(zhì)量范圍(60±10) kg；病史、體格檢查和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)有臨床意義的異常；女性受試者尿妊娠試驗(yàn)陰性；具有與醫(yī)護(hù)人員正常交流的能力；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦功能不全、精神發(fā)育障礙、不能與醫(yī)護(hù)人員合作或交流；有藥物依賴病史(煙除外)或精神病史；有重要臟器疾病者；嗜煙酒、最近3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)過(guò)血或參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；試驗(yàn)前2周內(nèi)用過(guò)藥物；試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)已知對(duì)某臟器有損害的藥物；有食物、藥物過(guò)敏史；患有隱性傳染?。唤谟杏齼河?jì)劃；有暈針史；有不明原因感染癥或研究者認(rèn)為不適合擔(dān)當(dāng)受試者的人。剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試者要求退出試驗(yàn)，受試者違反試驗(yàn)要求，依從性差，試驗(yàn)過(guò)程中使用其他藥物或成癮性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)飲酒，受試者在研究過(guò)程中發(fā)生了不良事件或患病，研究者認(rèn)為不能再繼續(xù)進(jìn)行研究。

1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 按照隨機(jī)、開(kāi)放、單盲、陽(yáng)性對(duì)照、單一劑量遞增的原則，經(jīng)解放軍第307醫(yī)院(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)入選受試者進(jìn)行隨機(jī)分組(分層隨機(jī)分組法)，每組男女各半，分為A、B、C、D組各8例，每組各有2例受試者(男女各半)靜脈滴注5%葡萄糖氯化鈉注射液，作為空白對(duì)照組。從500 mL劑量組開(kāi)始，在確定前一劑量組的安全性和耐受性結(jié)果得到評(píng)價(jià)后再進(jìn)行下一劑量組試驗(yàn)。每例受試者只接受一個(gè)相應(yīng)的劑量。

試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)：半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，1/3受試者出現(xiàn)中度不良反應(yīng)，1例受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者要求全面終止試驗(yàn)，行政主管部門要求全面終止試驗(yàn)。達(dá)到最大劑量未出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。

根據(jù)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及上市同類產(chǎn)品的臨床常用劑量、使用說(shuō)明書及其使用的安全性、耐受性和藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果，設(shè)計(jì)本研究單次給藥的起始量由500 mL劑量組起始。在滴速考察試驗(yàn)中已確定藥物靜脈滴注速度在1.0～3.0 mL·min-1為可耐受速度[2]，選擇2.0 mL·min-1為本試驗(yàn)滴注速度。各組受試者均在早餐后30 min經(jīng)外周靜脈滴注給藥。試驗(yàn)中沒(méi)有飲水限制。

1.4 安全性觀察 體格檢查：于篩選前、給藥前、給藥后24 h、給藥后48 h及受試者有任何主觀癥狀或研究人員發(fā)現(xiàn)任何異常時(shí)進(jìn)行。輸液局部血管觀察：每次靜脈滴注前、滴注過(guò)程中及滴注后密切觀察。生命體征：給藥前及開(kāi)始給藥后1，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h。心電圖：給藥前及開(kāi)始給藥后12，24，48 h。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化檢查，分別于給藥前及給藥后48 h；尿常規(guī)檢查于給藥前及給藥后4，8，12，48 h。血液中氨基酸濃度測(cè)定：給藥前、開(kāi)始給藥后3 h、給藥結(jié)束后0 h、給藥結(jié)束后3 h。

1.5 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)中密切觀察和處理各種不良事件，包括臨床癥狀、異常體征、實(shí)驗(yàn)室及其他檢查結(jié)果，記錄其發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度、處理經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)判斷其與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。若不良事件在試驗(yàn)結(jié)束后持續(xù)存在，須隨訪至其消失或恢復(fù)至治療前水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)各組發(fā)生的不良事件進(jìn)行簡(jiǎn)要描述，判定不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，統(tǒng)計(jì)各組及整體各類不良反應(yīng)發(fā)生的比例。臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查值：對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，計(jì)算各觀測(cè)值及檢查值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差；采用SPSS 17.0版軟件對(duì)試驗(yàn)前后不同時(shí)間受試者的各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)受試藥物和空白對(duì)照的影響進(jìn)行方差分析，分析差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者臨床資料 共入選健康成年受試者(男女各半)32例，年齡 20～30歲，平均(24.2±3.0)歲，身高1.54～1.76 m ，平均(1.63±0.06) m，體質(zhì)量50～68 kg，平均(57.6±5.0)kg，體重指數(shù)19.29～23.92 kg·(m2)-1，平均(21.57±1.51)kg·(m2)-1，其中漢族30例，回族和滿族各1例。32例受試者均根據(jù)方案完成了全部研究，試驗(yàn)期間均未合并使用其他藥物，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.2 安全性評(píng)價(jià) 不良事件概述、例數(shù)、程度和分析見(jiàn)表1。

除上述變化，試驗(yàn)過(guò)程中生命體征、心電圖、血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、滲透壓等指標(biāo)在給藥前后均未出現(xiàn)有臨床意義的異常。

2.3 給藥劑量與血漿氨基酸總濃度的關(guān)系 受試者以2.0 mL·min-1滴速單次輸注5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽(創(chuàng)傷用)500，750，1 000，1 250 mL后，血漿氨基酸濃度變化情況見(jiàn)表2。由表2可知，開(kāi)始給藥后3 h和給藥結(jié)束0 h時(shí)血漿總氨基酸含量均顯著高于給藥前水平(P<0.01)，而給藥結(jié)束3 h血漿總氨基酸含量與給藥前比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在本試驗(yàn)條件下，血漿總氨基酸含量變化趨勢(shì)與劑量大小無(wú)關(guān)。

3 討論

迄今為止，氨基酸注射液已經(jīng)經(jīng)歷了4代產(chǎn)品更迭，雖有百余種，但其處方并非完全相同。在我國(guó)，為挽救戰(zhàn)傷及燒傷傷員，最早研制成功的是以必需氨基酸為主要成分的11種結(jié)晶氨基酸注射液；繼而增加了配方中的非必需氨基酸含量，又研制成功創(chuàng)傷用17種結(jié)晶氨基酸注射液。隨著支鏈氨基酸研究的進(jìn)展， 又開(kāi)發(fā)出用于嚴(yán)重創(chuàng)傷和燒傷患者的高支鏈氨基酸注射液[3]。

表1 5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)劑量耐受性試驗(yàn)不良事件

表2 輸注不同劑量5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)后血漿氨基酸濃度變化

組別給藥前開(kāi)始給藥后3h給藥結(jié)束0h給藥結(jié)束3hA組2916．62±278．094481．51±728．85?14530．22±572．49?13134．89±401．13?2?3(?1t=9．079)(?1t=13．006)(?2t=7．397，?3t=10．464)B組2915．03±422．834327．72±353．07?14440．04±366．60?13218．10±294．41?2?3(?1t=10．608)(?1t=8．761)(?2t=12．918，?3t=11．031)C組3028．33±298．454380．68±900．17?14410．64±375．05?13289．89±167．14?2?3(?1t=2．900)(?1t=12．322)(?2t=2．744，?3t=9．927)D組2845．62±432．644889．76±1021．23?14452．03±696．56?13207．20±288．84?2?3(?1t=4．238)(?1t=4．000)(?2t=4．741，?3t=4．881)

與本組給藥前比較，*1P<0.01；與本組開(kāi)始給藥后3 h比較，*2P<0.01；與本組給藥結(jié)束0 h比較，*3P<0.01

氨基酸作為靜脈滴注用藥，可能引起多種不良反應(yīng)。其中以靜脈炎最普遍，其次為過(guò)敏性休克，還可能導(dǎo)致藥疹、局部水腫等[4]。氨基酸及其制劑中所含的非蛋白能源木糖醇，如不加稀釋或輸入速度過(guò)快可能會(huì)引起惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、心悸等不良反應(yīng)[5]。

本試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。研究中各組數(shù)據(jù)分析如下： A組發(fā)生輕度不良事件2例，均為尿常規(guī)異常，結(jié)合志愿者性別及其給藥前后尿常規(guī)結(jié)果分析，判斷與試驗(yàn)藥物可能無(wú)關(guān)。B組發(fā)生輕度不良事件2例，1例為給藥前三酰甘油偏高，其異常為給藥前出現(xiàn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物肯定無(wú)關(guān)。另一例不良事件為心率下降，此志愿者給藥前心率較緩慢，給藥后12 h志愿者休息狀態(tài)下檢查心電圖，無(wú)不適主訴，判斷與研究藥物可能無(wú)關(guān)；另一例不良事件為給藥后尿白細(xì)胞(++)，結(jié)合此例志愿者給藥后8，12，48 h尿白細(xì)胞定性均為陰性，考慮可能為志愿者留取尿標(biāo)本時(shí)未留取中段尿或者標(biāo)本被污染，與試驗(yàn)藥物可能無(wú)關(guān)。C組發(fā)生輕度不良事件2例，其中1例為給藥前尿膽紅素定性(+)，給藥前即已出現(xiàn)異常，與試驗(yàn)藥物肯定無(wú)關(guān)。另1例為給藥前尿酮體(+++)、給藥48 h后(+++)，分析原因可能為給藥前0 h及開(kāi)始給藥48 h后志愿者處于空腹?fàn)顟B(tài)，其尿酮體可能為饑餓性酮體，進(jìn)餐后即恢復(fù)正常，判斷與試驗(yàn)藥物肯定無(wú)關(guān)。D組發(fā)生輕度不良事件1例，給藥后48 h尿白細(xì)胞定性(+)，考慮志愿者為女性，結(jié)合其生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物肯定無(wú)關(guān)。

以上不良事件均未進(jìn)行任何處理，自行恢復(fù)正常。試驗(yàn)中受試者其余生命體征、心電圖、血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的異常。

綜上所述，對(duì)中國(guó)健康受試者以2.0 mL·min-1的速度單次靜脈滴注5%新型復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創(chuàng)傷用)，在500～1 250 mL劑量范圍內(nèi)安全性與耐受性良好。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.010

2014-02-03

2014-03-08

張麗娟(1980-)，女，北京人，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：臨床藥理學(xué)。E-mail：beijing_lijuan@163.com。

杜晨冉(1985-)，女，河北衡水人，技師，學(xué)士，研究方向：檢驗(yàn)學(xué)。E-mail：dushengquan2008@163.com。

R977.4；R965

A

1004-0781(2015)03-0322-03