腎功能不全患者使用抗菌藥物合理情況調(diào)查

鄧立新，韓方璇，云雄，王敏，周思民，謝靜，吳丹娜，覃業(yè)語

(海南省人民醫(yī)院藥學部，?？?570311)

腎功能不全患者使用抗菌藥物合理情況調(diào)查

鄧立新，韓方璇，云雄，王敏，周思民，謝靜，吳丹娜，覃業(yè)語

(海南省人民醫(yī)院藥學部，?？?570311)

目的 調(diào)查腎功能不全患者使用抗菌藥物的情況，為制定該類患者使用抗菌藥物處方點評技術規(guī)范提供參考。方法 回顧性調(diào)查2013年9月1日一11月30日海南省人民醫(yī)院出院的腎功能不全并使用抗菌藥物的患者466例，點評患者使用抗菌藥物的適應證、遴選藥品、用法用量、聯(lián)合用藥、透析用藥、更換藥品等情況。結果 466例患者中，抗菌藥物使用合理106例(22.7%)，不合理360例(77.3%)。不合理用藥類型構成比排名前4位依次為：①用藥劑量、頻次不適宜281例，占60.3%；②輸注濃度不適宜130例，占27.9%；③透析后應額外追加而未追加30例，占6.4%；④應該調(diào)整至血透后給藥而未調(diào)整18例，占3.9%。466例患者中，抗菌藥物無需調(diào)整劑量的共有121例；需進行劑量調(diào)整的共有345例，其中有281例(81.4%)劑量沒有得到調(diào)整；腎病?？?腎病風濕科和血液凈化中心)和非腎病?？剖褂每咕幬锏牟缓侠砺史謩e為74.8%和78.2%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 腎功能不全患者使用抗菌藥物時存在諸多問題，應該引起高度重視。

抗菌藥物；腎功能不全；合理用藥

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一種常見的進行性疾病，正在成為全球公共衛(wèi)生問題。流行病學調(diào)查顯示，我國成人CKD患病率為9.4%～13.6%[1]，發(fā)病總例數(shù)為世界之首。腎臟是藥物代謝的重要器官，腎功能不全時，藥物及其代謝產(chǎn)物的藥理效應強度和持續(xù)時間隨之改變，即對藥物的藥動學和藥效學產(chǎn)生影響。因此，重視腎功能不全時抗菌藥物臨床合理使用，最大限度地保證療效和減少不良反應對治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 調(diào)查對象為2013年9月1日—11月30日在本院住院患者，監(jiān)測血清肌酐(serum creatinine,Scr)值且符合估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≤50 mL·min-1·(1.73 m2)-1同時使用抗菌藥物的成年患者。采用新的中國人估算eGFR公式[2]：eGFR [mL·min-1·(1.73 m2)-1]= 175×Scr-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性0.79)，算出eGFR，有多次測定Scr時，取測定值中最大值，并以此估算eGFR最小值，提取符合條件的患者病歷。剔除進行血漿置換、血液灌流、局部使用抗菌藥物的患者。共入組466例。見表1。

表1 患者年齡與性別的分布情況 例

1.2 點評內(nèi)容 回顧性點評病歷中使用抗菌藥物的適應證、遴選的藥品、用法用量、聯(lián)合用藥、透析用藥、更換藥品及其他情況的適宜性。

1.3 統(tǒng)計學方法 計算各種不合理用藥類型的構成比和各科室用藥不合理率，并使用卡方檢驗比較腎病?？?腎病風濕科、血液凈化中心)與非腎病科(其他科室)的不合理情況間的差異性。數(shù)據(jù)均使用SPSS 17.0版軟件包進行處理，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 適宜性的判斷依據(jù) 判斷依據(jù)的先后順序為：先參考國內(nèi)的法規(guī)、藥品說明書、 《中華人民共和國藥典》、國內(nèi)相關指南，國內(nèi)無權威資料時參考國外的相關指南和其他參考書。具體有：①《處方管理辦法》2010年版；②國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書；③《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(化學和生物制品卷)》；④《抗菌藥物臨床應用指導原則》2004年版；⑤《國家抗微生物治療指南》2012年版；⑥《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀?第43版)；⑦《Martindale：The Complete Drug Reference 37th Ed》；⑧《Physicians' Desk Reference 68th Ed》，2013年。

2 結果

2.1 用法用量問題 病歷中有任意一項不適宜選項的，判斷為不合理病歷；反之為合理病歷。結果顯示，合理病歷有106份(22.7%)，不合理病歷有360份(77.3%)。不合理用藥類型構成比排名前4位依次為：①用藥劑量、頻次不適宜281例，占60.3%；②輸注濃度不適宜130例，占27.9%；③透析后應額外追加用藥而未追加30例，占6.4%；④應該調(diào)整至血透后給藥而未調(diào)整18例，占3.9%。不合理情況見表2。

2.1.1 劑量未得到調(diào)整 466例患者中，抗菌藥物無需調(diào)整劑量的有121例，需進行劑量調(diào)整的有345例，其中有281例(占需調(diào)整例數(shù)81.4%)沒有得到劑量調(diào)整。說明部分醫(yī)生對腎功能不全時應該調(diào)整劑量和頻次未引起足夠的重視。例如：某患者eGFR為43 mL·min-1·(1.73 m2)-1，給予了左氧氟沙星0.5 g，靜脈滴注，qd。此用量不合理，因為左氧氟沙星主要以原型從腎臟排泄，腎臟功能下降時排泄減少，正確的用量應該是首日0.5 g，靜脈滴注，qd，次日起改為0.3 g，靜脈滴注，qd；或0.5 g，靜脈滴注，q48h。

2.1.2 輸注濃度不適宜 輸注濃度不適宜指注射劑使用的溶媒過多或過少。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，不適宜情況主要由頭孢哌酮鈉/他唑巴坦的溶媒不適宜引起。根據(jù)藥品說明書，頭孢哌酮鈉/他唑巴坦(1.125，2.25，1.0，2.5 g)溶媒要求皆為5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液150～250 mL，而醫(yī)囑中有130例患者使用了100 mL溶媒，不合理病例占27.9%。

2.1.3 透析患者透析后未追加或未調(diào)整至透析后給藥 本次調(diào)查研究63例血液透析患者中，有30例患者透析后需追加給藥，另有18例需調(diào)整至血液透析后給藥，但病歷調(diào)查中無一例備注調(diào)整至透析后或追加給藥。例如：某患者CKD5期，規(guī)律血液透析每周3次，給予抗感染藥為頭孢唑肟1 g ，靜脈滴注，q12h，無備注。此用法不合理，因頭孢唑肟可以被血液透析部分清除，應備注為透析日透析后給藥，或者透析后追加1 g。

表2 抗菌藥物不合理使用情況

2.1.4 首次用藥無負荷劑量 腎功能不全時給藥方案的調(diào)整可以減少劑量或延長給藥間期，前者為給藥間期不變，每次給藥量減少；后者為每次給藥劑量不變，而給藥間期延長。無論應用上述方法中的任何一種，首次負荷量仍應按正常治療量給予[3]。從藥動/藥效學理論看，首次正常量使血藥濃度快速達到有效濃度，減少達穩(wěn)態(tài)濃度時間，減少藥物低濃度時誘導耐藥菌的產(chǎn)生。但本次調(diào)查研究345例需調(diào)整劑量的患者中，無一例給予首劑負荷正常量，而是全程給予維持劑量。

2.2 各科室的分布 466例患者分布于33個有住院床位的臨床科室，各科室合理情況見表3。排名前10名的臨床科室的患者共339例，占全部患者的72.7%，其不合理率64.1%～89.2%。

腎病?？?腎病風濕科和血液凈化中心)和非腎病?？剖褂每咕幬锏牟缓侠砺史謩e為74.8%和78.2%，卡方χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

2.3 其他 選用了腎毒性的抗菌藥物未動態(tài)監(jiān)測血藥濃度和(或)腎功能腎功能不全時不宜選擇有腎毒性抗菌藥物，確有指征應調(diào)整給藥方案，有條件的應進行血藥濃度監(jiān)測和(或)腎功能動態(tài)監(jiān)測。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有4例老年患者因為病情需要使用了阿米卡星注射液，僅入院和出院時共2次監(jiān)測了腎功能，而不是全程動態(tài)監(jiān)測，入院時eGFR均>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1，而出院時均已經(jīng)<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，導致患者急性腎功能損傷。

3 討論

3.1 腎功能評估公式的選擇 腎臟的主要功能是將血漿中的水與一些代謝產(chǎn)物、小分子蛋白、電解質(zhì)等經(jīng)腎小球濾過。內(nèi)生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate，Ccr)是目前最常用的腎小球濾過功能測定指標。然而目前國內(nèi)外多項研究均發(fā)現(xiàn)Ccr測定值在腎病患者中與腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)差異較大，難以準確反映腎臟功能受損的情況[4-5]。腎小球濾過功能最能直接的評估參數(shù)是GFR?！睹绹I病基金會改善腎病預后及生活質(zhì)量倡議》(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDOQI)提倡成人使用的公式有傳統(tǒng)的Cockcroft-Gault公式和MDRD公式兩種[6]。Cockcrof-t Gault公式由Cockcroft和Gault兩位學者在1976年提出，認為肌酐清除率與年齡、性別、體質(zhì)量相關[8]。1999年Levey等發(fā)表了MDRD方程，其是美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)于20世紀90年代通過“腎臟病改變飲食”循證醫(yī)學試驗時得出的eGFR估算公式，2000年作者簡化了該公式。為了彌補MDRD公式的不足，2009年慢性腎臟病合作組織(CKD-EPI)開發(fā)了一個新的評估GFR的公式(CKD-EPI公式)，但依然有其不足[8]。

表3 各科室用藥不合理情況

表4 腎病?？坪头悄I病?？频暮侠砺时容^ 例

上述3個公式均來自國外，其研究對象均是不包括中國人在內(nèi)的黃種人，不宜直接用于我國臨床。針對此問題，以北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科為首的全國eGFR課題協(xié)作組，通過對國內(nèi)不同區(qū)域9家大型醫(yī)院就診的684例CKD患者研究分析，創(chuàng)建出2個中國人的GFR計算公式[8]：①改良的簡化MDRD公式：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]=186×Scr-1.154×年齡(歲)-0.203×(女性0.742)×(中國人系數(shù)1.233)；②新的中國人eGFR計算公式：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1=175×Scr-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性0.79)。本研究采用了新的中國人eGFR公式，較為合理。

3.2 腎功能范圍的選擇 根據(jù)美國國家腎臟基金會(National Kidney Foundation，NKF)在2002年推薦的GFR的分期標準：GFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1為CKD1期，GFR60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1為CKD2期，GFR30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1為CKD3期，GFR15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1為CKD4期，GFR<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1(或透析)為CKD5期，本研究沒有全部選用CKD3期以上病例而是選取eGFR≤50 mL·min-1·(1.73 m2)-1病例進行調(diào)查，因為eGFR>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1時大部分的藥物無需根據(jù)腎功能進行劑量調(diào)整。

3.4 相關的研究 近年來，對腎功能不全的用藥調(diào)查逐步開展，2010年1月—2012年1月期間，某院219例住院老年人有腎功能損害的患者中，有41.5%有腎功能損害的老年患者，未行抗菌藥物劑量調(diào)整[10]。還有研究表明我國腎功能不全患者用藥劑量過高的發(fā)生率達40%，平均劑量為所需最大劑量的2.5倍[11]。這不僅造成經(jīng)濟上的負擔，而且藥物不良反應明顯增多。多數(shù)非腎臟病科醫(yī)生對慢性腎衰竭知曉率極低，尤其是外科系統(tǒng)，對慢性腎衰竭知曉率幾乎為0%[12]。針對腎功能不全患者用藥不合理現(xiàn)狀不容樂觀。

用藥劑量醫(yī)囑干預方面，國外有報道通過計算機醫(yī)囑錄入系統(tǒng)中嵌入臨床干預程序，實時對劑量差錯進行警示和反饋，或者藥師同時和醫(yī)生進行溝通干預，可以將藥物劑量不當?shù)谋壤抵?7.5%[13]～48.0%[14]。徐婷等[15]報道腎內(nèi)科應用智能化用藥安全警示互動系統(tǒng)后，可預防藥物不良事件(drug adverse events，ADEs)，發(fā)生率從8.2%下降至0.8%；安全警示互動系統(tǒng)不僅有利于臨床用藥安全，還可降低可預防ADEs。綜上所述，通過計算機系統(tǒng)的警示以及藥師審核醫(yī)囑后及時干預，可減少不合理用藥的發(fā)生率。

3.5 腎功能不全患者未合理使用抗菌藥物的原因 2013年9—11月我院腎功能不全患者抗菌藥物使用存在較多不合理現(xiàn)象，原因可能是由于部分醫(yī)生對腎功能不全用藥調(diào)整劑量認識不足、對個別藥物的溶媒劑量要求不了解，或者醫(yī)師和藥師之間溝通不足，或者臨床藥師數(shù)量有限，醫(yī)囑的審核工作未能覆蓋全院所致。

腎病風濕科和血液凈化中心病房是腎病?？?，主要收治腎功能不全患者。研究表明，腎內(nèi)?？漆t(yī)師對CKD認知程度明顯高于非腎內(nèi)科醫(yī)師[16]。但本研究結果表明，腎病?？坪头悄I病?？频目咕幬锸褂玫牟缓侠砺什町悷o統(tǒng)計學意義，可能是不同研究采用的點評標準和要點不同。本研究點評了在血液透析后需追加給予或需調(diào)整給藥時機的抗菌藥物，計算其使用的合理率，結果顯示合理率為0%。進一步與臨床醫(yī)生溝通，原因為實際調(diào)整起來步驟過于繁瑣，操作執(zhí)行難度大所致。說明即使是腎病專科，抗菌藥物不合理使用情況依然嚴重，不容忽視。

目前，我國腎功能不全患者使用抗菌藥物情況不合理率普遍較高，因此，應該加強醫(yī)療機構臨床用藥管理和合理用藥教育，加強宣傳和溝通，加強臨床藥師的審核干預工作。但目前我國臨床藥師數(shù)量非常有限，審核干預工作難以達到滿意效果，所以加強計算機對腎功能不全患者不合理用藥自動提示和警示系統(tǒng)的開發(fā)，也有助于提高我國的合理用藥水平。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.030

2014-04-09

2014-05-30

鄧立新(1972-)，女，海南?？谌?，副主任藥師，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：0898-68642533，E-mail：siliaa@163.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)05-0676-05