植物內(nèi)生菌中生物堿成分研究進展

周 皓，楊亞濱，黎 唯，丁中濤

(云南大學 化學科學與工程學院 教育部自然資源藥物化學重點實驗室，云南 昆明 650091)

植物內(nèi)生菌中生物堿成分研究進展

周 皓，楊亞濱，黎 唯，丁中濤

(云南大學 化學科學與工程學院 教育部自然資源藥物化學重點實驗室，云南 昆明 650091)

植物內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物具有豐富的化學結構多樣性和廣泛的生物活性，是極具潛力的藥物研發(fā)資源.生物堿類化合物是植物內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物的重要活性成分之一.近幾年從植物內(nèi)生菌中發(fā)現(xiàn)了許多生物堿類成分，按照結構類型綜述了2008—2014年間已報道的植物內(nèi)生菌生物堿的來源、結構特點及生物活性的研究概況，并對植物內(nèi)生菌生物堿的作用進行了展望.

植物內(nèi)生菌；生物堿；次生代謝產(chǎn)物；生物活性

植物內(nèi)生菌(endophyte)是很重要的微生物資源，其發(fā)酵產(chǎn)物具有豐富的化學多樣性和廣泛的生物活性.幾乎所有植物的組織內(nèi)都存在內(nèi)生菌，近幾年從植物中發(fā)現(xiàn)了許多活性很好的內(nèi)生菌，并且從這些內(nèi)生菌發(fā)酵物中得到了許多不同種類具有新穎結構的活性化合物，包括生物堿、甾體、萜類、蒽醌類、環(huán)肽類、黃酮類等類型[1-2].

生物堿(Alkaloids)是微生物次生代謝產(chǎn)物中的主要化學成分之一，目前已經(jīng)從植物內(nèi)生菌中分離得到大量生物堿，如有機胺類、吡咯烷類、吡啶類、吲哚類、喹啉類、莨菪烷類、咪唑類、嘌呤類、甾體類、二萜類、大環(huán)類生物堿等[3-5].生物堿大多具有廣泛的生物活性，而植物內(nèi)生菌產(chǎn)生的生物堿因結構的新穎性以及具有抗腫瘤，抗菌，抗炎等生物活性而備受關注[6].為了更好地研究和開發(fā)植物內(nèi)生菌中的生物堿，文中按化合物結構類型分類，對2008年至今從植物內(nèi)生菌中分離得到的具有新穎結構或生物活性的生物堿研究進展進行綜述.

1 植物內(nèi)生菌生物堿成分

1.1 有機胺及酰胺類

有機胺及酰胺類生物堿是一類很常見的生物堿.作為植物內(nèi)生菌次生代謝產(chǎn)物，胺和酰胺類生物堿在支頂孢屬(Acremonium)內(nèi)生菌，香柱箘屬(Epichlo?)內(nèi)生菌的變種(如NeotyphodiumGlenn)中普遍存在[2,7].

Rukachaisirikul等[8]從一株分離自Garciniadulcis(Roxb.)Kurz樹葉中的擬莖點霉屬內(nèi)生真菌PhomopsisPSU-D15中分離得到phomoenamide(1).其在體外抑菌實驗中表現(xiàn)出一定的抑制結核分枝桿菌MycobacteriumtuberculosisH37Ra的活性，IC50值為6.25 μg/mL.Zhang等[9]從紅樹林Avicenniamarina內(nèi)生真菌Penicilliumbrocae中分離得到3個新的酰胺類生物堿brocaeloids A～C(2～4)，其中brocaeloid B(3)對鹵蟲Artemiasalina表現(xiàn)出較好的殺蟲活性.

Wang等[10]從來自紅樹林的內(nèi)生鏈霉菌HK10552中得到了4個新的對氨基苯乙酮類有機胺生物堿(5～8)，但4個化合物都沒有在體外活性實驗中表現(xiàn)出明顯的細胞毒和抗病毒活性，也沒有表現(xiàn)出對革蘭氏陽性菌顯著的抑菌活性.Rosconi等[11]從一株草螺菌屬植物內(nèi)生細菌Herbaspirillumseropedicae中得到3個鏈狀酰胺類化合物serobactins A～C(9～11)，它們均具有鐵載體的生物活性.

Flavensomycinoic acid(12)和alpiniamide(13)是本實驗室從植株益智Alpiniaoxyphylla的一株內(nèi)生鏈霉菌中分離得到的兩個酰胺類生物堿，其中前者在體外實驗中對人白血病細胞，人肺癌細胞和人乳腺癌細胞表現(xiàn)出溫和的細胞毒活性，而后者則是一個新穎的聚酮類酰胺生物堿[12].

1.2 吡咯烷類生物堿

吡咯烷類生物堿在植物中很常見，被認為是構成一些植物防御系統(tǒng)的化學成分.研究表明該類生物堿具有抑菌、殺蟲等活性，它們的產(chǎn)生與植物體內(nèi)微生物的影響有關[13].所以從植物內(nèi)生菌中發(fā)現(xiàn)具有生物活性的吡咯烷類生物堿受到了許多科學家的關注.

Pyrrospirones A(14)和B(15)是植物內(nèi)生真菌NeonectriaramulariaeWollenw KS-246中首次發(fā)現(xiàn)的2個具有抑制人白血病細胞株活性的活性生物堿[14].從該菌株中還得到另外2個活性生物堿pyrrocidines A(16)和B(17)，它們對人白血病細胞株也具有細胞毒活性，在體外實驗中pyrrocidine A對前列腺癌也表現(xiàn)出較強的抗癌活性.2012年Shiono等[15]再次從這株植物內(nèi)生真菌中得到4個新的生物堿(18～21).其中pyrrocidine B的衍生物(19)在體外篩選實驗中同樣表現(xiàn)出對人白血病細胞株的細胞毒活性，bispyrrocidine(18)在非競爭狀態(tài)下具有對prolyl oligopeptidase的抑制活性，IC50值為2.6 μM.

Periconiasins A～C(22～24)是植物內(nèi)生真菌Periconiasp. F-31代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的3個具有新奇的9/6/5三環(huán)體系的細胞毒素生物堿.其中periconiasins A和B對人結腸癌細胞HCT-8具有顯著的細胞毒活性，IC50值分別為0.9 μM和0.8 μM[16].通過對中國地錢Heteroscyphustener(STEPH.)SCHIFFN.內(nèi)生真菌Aspergillusniger的代謝產(chǎn)物研究，Li等[17]發(fā)現(xiàn)了一個新穎的具有苯并吡喃酮骨架的吡咯生物堿25，但在體外實驗中其未表現(xiàn)出明顯的細胞毒活性.2014年Zhou等[18]從紅樹林Bruguieragymnorrhiza的一株內(nèi)生真菌Penicilliumsp. GD6中分離得到一個新穎的吡咯里西啶類生物堿penibruguieramine A(26).

1.3 吡啶類生物堿

吡啶類生物堿主要為哌啶衍生的生物堿，其中4-羥基-2-吡啶酮作為天然產(chǎn)物具有化學結構的多樣性和較好的生物活性而備受關注.該類生物堿基本都是從植物和昆蟲的內(nèi)生真菌發(fā)酵液中得到的，它們中的大部分都具有抗菌和抗腫瘤等多種活性[19].

(-)-Oxysporidinone(27)，和2個新的2-吡啶酮衍生物(-)-deoxyoxysporidinone(28)和(-)-anhydrooxysporidinone(29)是從Ephedrafasciculata內(nèi)生真菌FusariumoxysporumEPH2RAA中分離得到的，但27～29在體外活性篩選中均未表現(xiàn)出明顯的細胞毒活性[20].Tsuchinari等在植物內(nèi)生真菌Fusariumsp. YG-45中也發(fā)現(xiàn)了6個類似的吡啶酮類生物堿(27，30～34)，在體外抑菌實驗中fusapyridon A(30)表現(xiàn)出了對綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制活性[21].2011年Wijeratne等[22]報道了由(-)-oxysporidinone(27)和(-)-anhydrooxysporidinone(29)得到32的仿生合成方法，從而確定了之前提出的29的化學立體結構，并推測化合物27、29及32具有相同的立體構型.

除了4-羥基-2-吡啶酮類，也有許多其它來自植物內(nèi)生菌的吡啶類生物堿的報道.Penicidones A～C(35～37)是從Quercusvariabilis(Fagaceae)的內(nèi)生菌Penicilliumsp. IFB-E022代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的3個具有細胞毒活性的吡啶酮類生物堿[23]，它們在體外細胞毒活性篩選中均對人結腸癌細胞、白血病細胞、人鼻咽表皮瘤細胞及人宮頸癌細胞都表現(xiàn)出溫和的細胞毒活性.Chrysogedones A和B(38～39)是從紅樹林Rhizophorastylosa根部一株耐鹽內(nèi)生真菌PenicilliumchrysogenumPXP-55代謝產(chǎn)物中得到的兩個新吡啶酮類生物堿[24].本課題組從黃花蒿Artemisiaannua中得到一株具有細胞毒和抗真菌活性的內(nèi)生鏈霉菌，對其代謝產(chǎn)物研究也發(fā)現(xiàn)了一個新的吡啶衍生類生物堿(40)[25].

近幾年，從一些植物內(nèi)生菌中發(fā)現(xiàn)了其宿主植物中的活性吡啶類生物堿成分，這為植物活性生物堿成分的來源和生源途徑研究提供了一個新的思路.2013年Cook小組[26-27]從各自的植物內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)了其宿主植物Swainsonacanescens和Ipomoeacarnea中存在的生物堿swainsonine(41).Swainsonine(41)對α-mannosidase和mannosidase II具有很強的抑制活性.Rohitukine(42)作為一個臨床實驗中用于治療慢性淋巴細胞性白血病的藥物flavopiridol(43)的前體化合物，其只在Amoorarohituka，Dysoxylumbinectariferum，Schumanniophytonmagnificum和Schumanniophytonproblematicum4種植物中被發(fā)現(xiàn).最近Kumara等[28-29]從紅果樫木DysoxylumbinectariferumHook.f的四株內(nèi)生真菌，以及Amoorarohituka(Roxb).Wight & Arn的一株內(nèi)生真菌中也發(fā)現(xiàn)了rohitukine(42).

1.4 吲哚類生物堿

Cytochalasans是一類具有廣譜生物活性的真菌生物堿，它們具有包括植物性毒素，細胞毒和抗菌活性在內(nèi)的生物活性.2010年Cui等[30]從綠藻Ulvapertusa內(nèi)生真菌ChaetomiumglobosumQEN-14中得到7個新的cytochalasan衍生物cytoglobosins A～G(44～50)，以及兩個已知的類似化合物isochaetoglobosin D(51)和chaetoglobosin Fex(52)，其中cytoglobosins C和D(46, 47)在細胞毒活性實驗中表現(xiàn)出抑制人肺癌細胞的細胞毒活性.

Ding等[31]從紅樹林Bruguieragymnorrhiza的內(nèi)生鏈霉菌Streptomycessp. GT2002/1503的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了2個具有新穎骨架的吲哚倍半萜類生物堿(53, 54)，其中xiamycin(53)在抗HIV-1病毒篩選中選擇性的對R5-tropic存在抗病毒活性.此外在細胞毒活性實驗中54表現(xiàn)出明顯強于53的抗癌活性.

從紅樹林Kandeliacandel的內(nèi)生鏈霉菌Streptomycessp. HKI0595代謝產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)3個新穎的倍半萜類生物堿xiamycin B(55)，indosespene(56)，sespenine(57)及化合物xiamycin(53)[32].在抑制綠膿桿菌，金黃色葡萄球菌，枯草芽孢桿菌，母牛分枝桿菌，耐甲氧西林-金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素-腸球菌的活性篩選中，53具有較強的抑菌活性，而56和57卻沒有明顯的抗菌活性.Mycoleptodiscins A和B(58, 59)是Desmotesincomparabilis內(nèi)生真菌Mycoleptodiscussp. F0194代謝產(chǎn)物中得到的2個具有新穎骨架的吲哚萜類生物堿，其中mycoleptodiscin B(59)在體外活性實驗中對人胚肺成纖維細胞具有較強的細胞毒活性，而且對4株人癌癥細胞具有溫和的抑制活性[33].

1.5 喹啉和異喹啉類生物堿

Camptothecine(喜樹堿，CPT)(60)作為喹啉類生物堿，是一個強效的eukaryotic topoisomerase抑制劑.一些半合成的喜樹堿派生物在臨床上被用于治療卵巢癌和肺癌.目前，喜樹堿主要從喜樹屬的CamptothecaacuminataDecne.和假柴龍樹屬的Nothapodytesnimmoniana(Graham)Mabb.中得到.2013年Shweta等[34]從MiqueliadentataBedd.的果實和種子中分離得到了3株內(nèi)生真菌，對它們的發(fā)酵產(chǎn)物研究得到了CPT(60)，9-MeO-CPT(61)和10-OH-CPT(62).之前也有類似的報道[35-36].

An等[37]從紅樹林植株Rhizophorastylosa中分離得到一株內(nèi)生真菌AspergillusnidulansMA-143，對其代謝產(chǎn)物研究獲得了6個具有新結構的4-phenyl-3,4-dihydroquinolone類衍生物，aniduquinolones A-C(63-65)，6-deoxyaflaquinolone E(66)，isoaflaquinolone E(67)和14-hydroxyaflaquinolone F(68)，同時報道的還有化合物aflaquinolone A(69).化合物64，65和69對鹵蟲A.salina表現(xiàn)出了較強的殺蟲活性.

Chaetoglobins A和B(70, 71)是2個不常見的具有異喹啉結構的生物堿，它們是從植株Imperatacylindrical的內(nèi)生菌ChaetomiumglobosumIFB-E019代謝產(chǎn)物中獲得的[38].Chaetoglobin A(70)通過抑制腫瘤細胞相關基因bcl-2，c-myc和β-catenin的表達對人乳腺癌細胞MCF-7和人結腸癌細胞SW1116具有顯著的抑制作用.Chaetoconvosins A和B(72, 73)是從植物內(nèi)生菌Chaetomiumconvolutum中得到的具有新穎骨架的生物堿[39]，其中后者對5株癌細胞表現(xiàn)出溫和的細胞毒活性，并且具有顯著抑制牙根過長的活性.2013年El-Neketi等[40]從植株長角豆Ceratoniasiliqua的內(nèi)生真菌Penicilliumcitrinum代謝產(chǎn)物中得到了5個新化合物，其中有一個具有新穎骨架的喹啉類生物堿citriquinochroman(74)，其在活性篩選中表現(xiàn)出對小鼠淋巴瘤細胞的體外細胞毒活性，IC50值為6.1 μM.

1.6 喹唑啉類生物堿

從結構上看，喹唑啉就是鄰氨基苯甲酸和一個α-氨基酸縮合得到的產(chǎn)物，它是一類典型的來自植物內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物中的生物堿.2012年Zheng等[41]從藏紅花Crocussativus中發(fā)現(xiàn)了一株內(nèi)生真菌PenicilliumvinaceumX17，對其代謝產(chǎn)物研究獲得了一個結構新穎的喹唑啉類生物堿75.通過活性篩選發(fā)現(xiàn)其對人肺腺癌細胞A549，結腸癌細胞LOVO及人乳腺癌細胞MCF-7表現(xiàn)出了一定的體外細胞毒活性，IC50值分別為76.83，68.08和40.55 μg/mL.此外75在對4株病原菌的抗菌活性實驗中表現(xiàn)出較好的抑菌活性，其中對Cryptococcusneoformans具有明顯的抑菌活性.3-Hydroxyfumiquinazoline A(76)是從楝樹MeliaazedarachL.的內(nèi)生菌AspergillusfumigatusLN-4中發(fā)現(xiàn)的新的喹唑啉類生物堿[42]，其在活性篩選實驗中對8株植物病原菌都表現(xiàn)出一定的抗菌活性，同時對鹵蟲A.salina具有一定的殺蟲活性.

Grond小組[43]對來自中國傳統(tǒng)中草藥中的內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物進行了深入的研究，他們對來自蚊子草Filipendulapalmata樹葉中的內(nèi)生鏈霉菌Streptomycessp. GS DV232的代謝產(chǎn)物分離得到了一個喹唑啉類生物堿77，其對人肺腺癌細胞A549表現(xiàn)出明顯的抑制惡性增殖活性.

2013年An[44]等從一株來自于紅樹林Rhizophorastylosa的內(nèi)生菌AspergillusnidulansMA-143的發(fā)酵液中得到4個新的喹唑啉類生物堿aniquinazolines A～D(78～81).這4個化合物都對鹵蟲A.salina具有顯著的殺蟲活性，但它們對4個癌細胞株及2個病原菌都沒有表現(xiàn)出明顯的細胞毒活性及抑菌活性.

1.7 其他類型生物堿

Trichodermamide C(82)是從Glochidionferdinandi內(nèi)生真菌Eupenicilliumsp.代謝產(chǎn)物中得到的一個新生物堿，它由一個香豆素基團和一個噁嗪基團結合而成[45].Trichodermamide C(82)對人結腸癌細胞HCT116和人肺癌細胞A549表現(xiàn)出明顯的細胞毒活性，其IC50值分別為0.68和4.28 μg/mL.Alchivemycin A(83)是來自一株植物內(nèi)生鏈霉菌中具有新奇骨架的生物堿，其結構中也存在一個噁嗪基團[46]，它在對4株病原菌的抑菌實驗中選擇性地對Micrococcusluteus表現(xiàn)出顯著的抗菌活性.此外83還存在抑制小鼠結腸癌細胞26-L5入侵人工基底膜的生物活性，但沒有表現(xiàn)出細胞毒活性.

Chrysogenamide A(84)是一個新的macfortine類型的生物堿.2008年Lin等[47]從肉蓯蓉Cistanchedeserticola內(nèi)生真菌PenicilliumchrysogenumNo. 005中得到了chrysogenamide A(84)，并發(fā)現(xiàn)其通過對抗人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y引起的氧化應激細胞死亡而具有神經(jīng)細胞保護作用.Li等[48]對來自于紅樹林Bruguieragymnorrhiza的一株內(nèi)生真菌Penicilliumsclerotiorum進行研究得到一個具有7元環(huán)的2,5-哌嗪二酮類新生物堿(+)-cyclopenol(85)，但其在體外細胞毒活性篩選中未表現(xiàn)出明顯的活性.

2 結語

從近幾年的研究進展可看出植物內(nèi)生菌能夠產(chǎn)生許多具有不同結構類型和生物活性的生物堿.其中得到了一些已知活性很好甚至用于臨床研究的生物堿，如喜樹堿等，它們在植物中的含量很低，對其研究開發(fā)很大程度上造成了植物資源的破壞.因此從植物內(nèi)生菌中發(fā)現(xiàn)該類活性生物堿，就可以通過微生物發(fā)酵得到目標產(chǎn)物，保護有限的植物資源.此外植物內(nèi)生菌中也發(fā)現(xiàn)了許多具有活性的新生物堿，它們中的一部分因為具有高效、高選擇性的活性可作為藥物先導化合物進行深入研究，并有望開發(fā)出新的抗腫瘤、抗生素及抗病毒藥物.另外一些對植物病原菌具有抑制活性的化合物也為研發(fā)新型生物農(nóng)藥提供了新的可能.

雖然植物內(nèi)生菌次生代謝產(chǎn)物的研究已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)新穎結構生物堿的一個重要來源，但就豐富植物內(nèi)生菌資源而言，還有很多植物內(nèi)生菌資源需要我們?nèi)ミM一步開發(fā)，相信隨著對植物內(nèi)生菌研究的繼續(xù)深入，我們將從中發(fā)現(xiàn)更多具有新穎結構的活性生物堿.同時，植物內(nèi)生菌與其宿主植物間的關系也是一個很有意思的課題，有關這方面的研究目前還很少.

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(責任編輯 王 琳)

Progress in the studies on alkaloids from endophytes

ZHOU Hao,YANG Ya-bin,LI Wei,DING Zhong-tao

(School of Chemical Science and Technology, Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resources of Ministry of Education of China, Yunnan University,Kunming 650091,China)

Endophytes are rich in structurally diverse secondary metabolites with biological activities, and are also a promising medicinal resource. The alkaloid is an important element in bioactive metabolites from endophytes, and many new alkaloids have been isolated from them. This review summarizes the research progress on alkaloids from endophytes in connection with the chemical structures and biological activities since 2008 and predicts possible research prospects.

endophyte;alkaloid;secondary metabolite;biological activity

2014-06-30.

國家自然科學基金(81360480,81460536).

周皓(1986-)，男，博士研究生. 主要研究方向：天然產(chǎn)物分離分析.

丁中濤(1968-)，男，博士，教授，博士生導師.主要研究方向：天然產(chǎn)物分離分析.

O629.3

A

1672-8513(2015)01-0001-09