小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療用于老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

王金爍 謝澤新

小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療用于老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

王金爍 謝澤新

目的:觀察小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效。方法將60例老年晚期非小細(xì)胞肺癌，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組30例。對照組采用DP方案:多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天，順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;治療組在DP方案化療基礎(chǔ)上加用小牛脾提取物注射液每天10 ml，連用15 d，21 d 1個(gè)周期。2周期結(jié)束后對近期療效、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量、免疫功能進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果治療組與對照組比較，骨髓抑制差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與對照組比較，治療組化療不良反應(yīng)發(fā)生率、化療耐受性、生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后較治療前CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/CD8+比值上升，CD44下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療能提高療效，減輕化療后骨髓抑制及消化道反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，提高機(jī)體免疫力，增加化療耐受性，值得臨床推廣。

小牛脾提取物注射液;多西他賽;順鉑;老年晚期;非小細(xì)胞肺癌;化療

肺癌的發(fā)病率位于各種惡性腫瘤的首位，近年來其發(fā)病率有不斷上升趨勢。肺癌中約80%～85%為非小細(xì)胞肺癌，確診時(shí)約30%～40%已為晚期［1］。隨著人口結(jié)構(gòu)的老齡化，惡性腫瘤在60歲以后發(fā)病率顯著增加，老年腫瘤患者越來越多，化療在提高老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)生存質(zhì)量、延長生存期方面起著重要作用。但老年人體質(zhì)虛弱，抵抗力下降，內(nèi)科合并癥較多，對化療耐受性較差，毒副反應(yīng)明顯，導(dǎo)致許多患者因化療不良反應(yīng)而影響生活質(zhì)量或中斷化療。小牛脾提取物注射液是從健康動物脾臟中提取的活性肽類，具有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，是新一代抗腫瘤治療的生物調(diào)節(jié)劑。本科室收集2012年1月至2013年1月老年晚期非小細(xì)胞肺癌共60例，進(jìn)行臨床療效觀察，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料60例老年晚期非小細(xì)胞肺癌中Ⅲ期26例，Ⅳ期34例，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組30例。對照組男23例，女7例;平均年齡73.4歲;鱗癌12例，腺癌16例，其他2例;治療組男22例，女8例;平均年齡71.0歲;鱗癌9例，腺癌18例，其他3例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)年齡≥60歲，≤80歲，所有病例均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，并按新的肺癌國際分期法TNM分期:Ⅲ～Ⅳ期，根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量病灶，化療前Karnofsky評分60～90分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，化療前肝腎功能，血常規(guī)，心電圖無明顯異常，均簽署化療知情同意書。

1.3 方法對照組:采用DP方案:多西他賽75/m2靜脈滴注，第1天，順鉑20/m2靜脈滴注，第1～5天，多西他賽靜脈滴注前均給予預(yù)處理，化療前1天開始口服地塞米松16 mg，至少連用3 d，防止過敏反應(yīng)及鈉水潴留，同時(shí)給予止吐、水化、利尿治療，21 d為一周期，連用2周期。治療組:在DP方案化療基礎(chǔ)上加用小牛脾提取物注射液，小牛脾提取物注射液每天10 ml，加入500 ml 0.9%氯化鈉溶液，15 d為1個(gè)療程，與化療同步。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腫瘤客觀療效評價(jià):根據(jù)CT或MRI測量治療前后腫瘤的大小評價(jià)療效，根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(NC)及疾病進(jìn)展(PD)，有效率RR為(CR+PR)/總例數(shù)×100%，CR或PR于2周期后進(jìn)行確定。

1.4.2 毒副反應(yīng):按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià):分為0～Ⅳ度。比較化療前后血常規(guī)變化及全身一般狀況。

1.4.3 生活質(zhì)量評定:按照Karnofsky體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn):治療后較治療前增加＞10分為提高，治療后較治療前減少＞10分為降低，治療后較治療前增加或減少≤10分為穩(wěn)定，有效率為(提高加穩(wěn)定)/總例數(shù)× 100%。

1.4.4 T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞測定:所有患者均在第1次周期前及第2周期治療后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血4 ml，經(jīng)肝素抗凝處理后，應(yīng)用有Beckman coulter公司生產(chǎn)的EpicsXI流式細(xì)胞儀，采用單克隆抗體測定法對T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞進(jìn)行測定，試劑盒購自武漢生物制品研究所。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效60例老年非小細(xì)胞肺癌患者均可評價(jià)療效，對照組有效率46.70%;治療組有效率53.30%。2組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較n=30，例(%)

2.2 毒副反應(yīng)

2.2.1 骨髓抑制情況比較:治療組治療前后血常規(guī)各指標(biāo)均無明顯變化，對照組治療后WBC、RBC、HGB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PLT治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組間治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后WBC、RBC、HGB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 骨髓抑制情況比較n=30，±s

表2 骨髓抑制情況比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與治療組比較，#P＜0.05

指標(biāo)治療組治療前治療后對照組治療前治療后WBC(×109/L)6.4±1.5 5.5±1.1*6.1±1.6 4.6±1.0# RBC(×1012/L)4.1±0.8 4.6±0.8*4.4±0.6 4.2±0.8# HB(g/L)115±22 128±23*120±21 112±16# PLT(×109/L)249±41 239±50 254±36 246±45

2.2.2 2 組化療反應(yīng)及耐受性比較:與對照組比較，治療組化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組化療耐受性明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組化療反應(yīng)及耐受性比較n=30，例(%)

2.3 生活質(zhì)量改善治療組有效率為86.67%，對照組有效率為50.00%，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 生活質(zhì)量評定n=30，例

2.4 T淋巴細(xì)胞亞群的變化2組比較，治療前各項(xiàng)指標(biāo)無明顯異常(P＞0.05);治療組治療后較治療前CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/CD8+比值上升，CD44下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2組治療前后對T細(xì)胞亞群表達(dá)的影響n=30，±s

表5 2組治療前后對T細(xì)胞亞群表達(dá)的影響n=30，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05

項(xiàng)目治療組治療前治療后對照組治療前治療后CD3+47±11 57±11*46±11 44±10 CD4+25±7 33±10*26±7 23±7 CD8+21±7 25±7*22±7 24±7 CD4+/CD8+1.17±0.25 1.53±0.48*1.21±0.26 1.19±0.18 CD56 13±3 16±4*14±4 13±4 CD44 60±11 51±10*60±10 58±11

3 討論

肺癌是世界上常見惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，肺癌又屬于老年性疾病，50%以上晚期肺癌患者的發(fā)病年齡在65歲以上［2，3］，隨著人口的老齡化，老年肺癌的死亡率最高［4］。由于大部分老年非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會，故而化療成為重要的治療手段。然而老年人隨著年齡增長器官儲備功能會逐漸減退，維持生理平衡的能力也會下降，肝腎功能的下降使得腫瘤藥物的代謝和清除率降低，骨髓造血功能的降低增加了化療后骨髓抑制的發(fā)生，且老年人體質(zhì)虛弱，抵抗力降低，反應(yīng)遲鈍，情緒低落等，這些情況都會導(dǎo)致治療的毒副反應(yīng)增加，影響腫瘤患者生存期及預(yù)后。因此，在腫瘤治療過程中，保護(hù)機(jī)體的骨髓造血功能，降低化療不良反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫功能十分重要。

多西他賽屬于紫杉類新型抗癌藥，具有特異性細(xì)胞周期作用，抗微管聚合，阻止微管解聚，使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂，其穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍，能將細(xì)胞阻斷于M期，且具有不完全交叉耐藥，對多數(shù)腫瘤具有抗癌活性［5］。本研究中60例患者癥狀均有不同程度的改善，治療組有效率有效率為53.3%，對照組有效率46.7%，說明多西他賽聯(lián)合順鉑方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌較有效的方案之一。但其主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和消化道癥狀，經(jīng)對癥支持治療后，所有患者均能順利完成治療。其遠(yuǎn)期生存情況還尚需進(jìn)一步觀察總結(jié)。

小牛脾提取物注射液是從健康胎牛(出生24 h)脾臟為原料提取而成的無菌水溶液，其主要成分為高活性多肽及核糖，能抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。并通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力。本研究中治療組在治療前后血常規(guī)各指標(biāo)均無明顯變化，對照組治療后WBC、RBC、HGB明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PLT在治療前后無明顯變化，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。從組間比較看，2組間在治療前差異不明顯(P＞0.05);治療后WBC、RBC、HGB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明小牛脾提取物注射液能刺激骨髓干細(xì)胞的增殖，具有升高白細(xì)胞及血小板的作用［6］，減輕化療毒副反應(yīng)，保護(hù)患者骨髓功能，增加患者耐受性及依從性，對腫瘤治療有一定積極作用。

小牛脾提取物注射液具有非毒性地抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解，導(dǎo)致以高度糖酵解為特征的腫瘤細(xì)胞能量代謝障礙，進(jìn)而使DNA合成指數(shù)降低，提高化療療效。本研究中治療組與對照組在近期療效方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組有效率為53.30%明顯高于對照組。此外，老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療后易出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、嗜睡、體質(zhì)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、心肺功能下降，且老年肺癌患者，由于肺功能、心功能、肝臟儲備功能和腎臟清除功能減低，化療后生活質(zhì)量減低，化療耐受性減低，影響治療療效。本研究中治療組生活質(zhì)量改善有效率為86.67%，對照組有效率為50.00%，與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P＜0.05);在化療不良反應(yīng)及耐受性方面，治療組化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與對照組相比，治療組化療耐受性明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明小牛脾提取物注射液能減輕化療不良反應(yīng)，增加化療耐受性，明顯改善患者生活質(zhì)量，提高化療療效。

惡性腫瘤患者機(jī)體免疫功能低下已經(jīng)成為共識，當(dāng)宿主免疫功能低下或者受抑制時(shí)，腫瘤的發(fā)病率增高。當(dāng)腫瘤進(jìn)行性生長時(shí)，患者免疫功能進(jìn)一步受到抑制［7］。腫瘤疾病的發(fā)生與機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答和免疫監(jiān)視密切相關(guān)，其中細(xì)胞免疫中T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫主要參與者，是免疫應(yīng)答的核心細(xì)胞，其中CD3+T細(xì)胞代表總T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞代表T細(xì)胞輔助誘導(dǎo)亞群，CD8+T細(xì)胞代表T抑制細(xì)胞毒亞群，NK細(xì)胞是自然殺傷細(xì)胞［7］，CD4+/CD8+為免疫調(diào)節(jié)的一項(xiàng)指標(biāo)，其比值的降低是疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后不良反應(yīng)的重要標(biāo)志。CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞低于正常時(shí)則被認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，易發(fā)生惡性腫瘤，只有在CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞正常時(shí)，才能發(fā)揮正?？鼓[瘤作用。CD44蛋白是廣泛存在于細(xì)胞膜的跨膜蛋白，在大多數(shù)上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均可測得該糖蛋白的表達(dá)。主要功能包括:使淋巴細(xì)胞歸巢;參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo);參與細(xì)胞的遷移與增殖;調(diào)節(jié)藥物的吸收和細(xì)胞對藥物的敏感性;與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)［9，10］。陳清勇等［11］應(yīng)用流式細(xì)胞儀來檢驗(yàn)非小細(xì)胞肺癌患者與健康人外周血淋巴細(xì)胞中CD44的表達(dá)，其結(jié)果顯示肺癌組外周血淋巴細(xì)胞中CD44的表達(dá)水平明顯高于肺部良性病變組和正常對照組(P＜0.05)。而一般認(rèn)為，CD44在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中表達(dá)，在小細(xì)胞肺癌(SCLC)中不表達(dá)。小牛脾提取物注射液作為一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能使T淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，數(shù)量增加，從而提高機(jī)體免疫力，起到抗腫瘤作用。本研究結(jié)果表明，化療同時(shí)加用小牛脾提取物注射液的患者，其CD3+、CD4+、CD56升高，CD4+/ CD8+比值上升，CD44下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，生物治療已成為腫瘤繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療模式。研究表明，小牛脾提取物注射液作為一種獨(dú)特的腫瘤生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及免疫調(diào)節(jié)劑具有一定療效，能夠減輕化療后骨髓抑制，保護(hù)患者骨髓，增加化療耐受性，明顯改善患者生活質(zhì)量，提高化療療效。可用于老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

1 沈靜俠，王立東，崔慶貴，等.ApoA-1和α1-AT預(yù)測Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療敏感性的價(jià)值.疑難病雜志，2014，13:275-277.

2 Gridelli C，Perrone F，Monfardini S.Lung cancer in the elderly.Eur J Cancer，1997，33:2313-2314.

3 Gridelli C，Langer C，Maione P，et al.Lung cancer in the elderly.Clin Oncol，2007，25:1898-1907.

4 朱文婷，許燦龍，朱世杰.老年非小細(xì)胞肺癌的化學(xué)治療進(jìn)展.癌癥進(jìn)展，2010，2:170-174.

5 孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001.640-673.

6 孫宇萍，王季穎，呂梅君，等.小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效.中國癌癥雜志，2008，18:442-445.

7 Chadwick D，Pido-Lopez J，Piers A，et al.A pilot study of the safety and efficacy of thymosin alpal augmenting immune reconstitution in HIV2 infected patients with low CD4+T count staking highly active entirety revival therapy.Clin Exp Immunol，2003，134:477.

8 Wolf AM，Wolf D，Steurer M，et al.Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients.Clin Cancer Res，2003，9:606.

9 Cichy J，Kulig P，Pure E，et al.Regulation of the release and function of tumor cell-derived soluble CD44.Biochim Acta，2005，1745:59-64.

10 Lopez JI，Camenish TD.CD44 attenuates metastatic invasion during breast cancer progression.Cancer Res，2005，65:6755-6763.

11 陳清勇，王彥刈，吳玉泉等.非小細(xì)胞肺癌患者外周血淋巴細(xì)胞中CD44表達(dá)的臨床研究.實(shí)用癌癥雜志，2001，16:521-523.

R 734.2

A

1002－7386(2015)03－0401－03

2014－05－26)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.030

050011河北省石家莊市第三醫(yī)院